抗慢性心功能不全药 (2)讲稿.ppt

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1、关于抗慢性心功能不全药(2)第一页，讲稿共七十七页哦 慢性心功能不全慢性心功能不全是一种临床综合征，是众多病因所致是一种临床综合征，是众多病因所致心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态，本质上是心脏疾病的终末阶段的一种病理生理状态，本质上是一种超负荷的心肌病一种超负荷的心肌病(cardiomyopathy of overload)。慢性心功能不全（慢性心功能不全（CHF）症状复杂，预后不良，新确诊的心）症状复杂，预后不良，新确诊的心衰病人平均存活期达衰病人平均存活期达5年的只有年的只有35%。所以。所以CHF仍然是心血管仍然是心血管疾病中一大难题。疾病中一大难题。慢性心功能不全（充血性心力衰竭）

2、慢性心功能不全（充血性心力衰竭）(chronic or congestive heart failure,CHF)第二页，讲稿共七十七页哦 CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变 17851785年，年，W.WitheringW.Withering用洋地黄治疗水肿用洋地黄治疗水肿，洋地黄类强心苷就成为治疗，洋地黄类强心苷就成为治疗CHFCHF的主要药的主要药物，可谓是单纯应用强心苷的时代。物，可谓是单纯应用强心苷的时代。第三页，讲稿共七十七页哦 20 20世纪世纪7070年代初，合用血管扩张药治疗年代初，合用血管扩张药治疗CHFCHF，7070年代年代后期后期受体激动药受体激动药(多巴酚丁胺

3、）及多巴酚丁胺）及PDE-IIIPDE-III抑制药（抑制药（米力农米力农)用于治疗用于治疗CHFCHF（未成气候）。（未成气候）。2020世纪世纪8080年代以来，血管紧张素年代以来，血管紧张素I I转化酶抑制药成转化酶抑制药成功地用于治疗功地用于治疗CHFCHF，为近，为近3030多年来多年来CHFCHF治疗史上的治疗史上的又一重要进展。又一重要进展。在认识到神经、内分泌系统在在认识到神经、内分泌系统在CHFCHF的发生、发展中的发生、发展中所起的重要作用后，原视为禁忌的所起的重要作用后，原视为禁忌的受体阻断药受体阻断药转变为治疗转变为治疗CHFCHF的标准用药。的标准用药。第四页，讲稿共

4、七十七页哦 缓解症状缓解症状(提高运动耐量提高运动耐量)防止心脏进一步受损防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率改善预后，降低死亡率 CHFCHF药物治疗目标药物治疗目标6 6第五页，讲稿共七十七页哦充血性心力衰竭充血性心力衰竭心排量降低心排量降低交感神经系统激活交感神经系统激活血管收缩血管收缩心脏重构心脏重构心脏灌注心脏灌注压升高压升高水钠潴留水钠潴留Ang I肾素肾素Ang II醛固酮醛固酮靶点多多靶点多多第六页，讲稿共七十七页哦治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类1.1.强心苷类药：地高辛等强心苷类药：地高辛等2.2.肾素肾素血管紧

5、张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药 ACE ACE 抑制药：卡托普利、依那普利等抑制药：卡托普利、依那普利等 Ang II Ang II 受体受体(AT1)(AT1)拮抗药：氯沙坦等拮抗药：氯沙坦等3.3.利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等4.4.受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等5.5.血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯血管扩张药：硝普钠、硝酸异山梨酯6.6.其他其他:非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、非苷类正性肌力药：多巴酚丁胺、米力农、维司力农维司力农钙拮抗药：氨氯地平等钙拮抗药：氨氯地平等第七页，讲稿共七十

6、七页哦第第1 1节节 正性肌力药正性肌力药一、强心苷类一、强心苷类 强心苷强心苷(cardiac glycosides)用于治疗心衰已用于治疗心衰已历史悠久，历史悠久，在临床上应用的强心苷有在临床上应用的强心苷有:毒毛花苷毒毛花苷-K,-K,毛花苷毛花苷-丙丙,地高辛地高辛，洋地黄毒苷等，洋地黄毒苷等，最最常用的是常用的是地高辛地高辛。近近20 20 年来对其作用机制及其在年来对其作用机制及其在CHFCHF中的治疗地中的治疗地位有了新的认识。位有了新的认识。9 9第八页，讲稿共七十七页哦指顶花指顶花digitalisdigitalis第九页，讲稿共七十七页哦【药理作用药理作用】1.正性肌力作用

7、正性肌力作用 强心苷能直接明显增强心肌收强心苷能直接明显增强心肌收缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗缩力，增加衰竭心脏的排血量，这是强心苷治疗CHF的最基本的药理作用。的最基本的药理作用。特点：特点：加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。加快心肌收缩和心室内压力上升的速度。（见图（见图-3-3）增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血量并增加衰竭心脏排血量，但对正常心脏排血量并不增加。不增加。（见图（见图-4-4）降低衰竭心肌耗氧量。降低衰竭心肌耗氧量。（见图（见图-5-5）第十页，讲稿共七十七页哦图图-3-3第十一页，讲稿共七十七页哦充血性心力衰竭充血性心力衰竭心排量降低心排量降低交感神经

8、系统激活交感神经系统激活血管收缩血管收缩心脏重构心脏重构心脏灌注心脏灌注压升高压升高水钠潴留水钠潴留Ang I肾素肾素Ang II醛固酮醛固酮强心苷类强心苷类图图-4-4第十二页，讲稿共七十七页哦室壁张力增大室壁张力增大反射性交感反射性交感神经系统激活神经系统激活血管收缩血管收缩RAASRAAS激活激活心心力力衰衰竭竭心肌耗氧量增多心肌耗氧量增多左心室压力左心室压力和容积增大和容积增大强强心心苷苷图图-5 -5 强心苷降低心肌耗氧量强心苷降低心肌耗氧量第十三页，讲稿共七十七页哦2.2.负性频率作用负性频率作用（1 1）矫正）矫正CHFCHF时异常的自主神经活性和内分泌功能时异常的自主神经活性和

9、内分泌功能神经内分泌系统神经内分泌系统交感神经活性交感神经活性血中血中NA NA 浓度浓度迷走神经功能迷走神经功能窦弓压力感受器敏感性窦弓压力感受器敏感性RAASRAASCHF CHF 增高增高增加增加抑制抑制降低降低激活激活地高辛地高辛降低降低减少减少增强增强增高增高抑制抑制1515第十四页，讲稿共七十七页哦（2）增强迷走神经的活性）增强迷走神经的活性 作用于多个部位，如：作用于多个部位，如：敏化窦弓压力感受器敏化窦弓压力感受器兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动兴奋迷走中枢而增强迷走神经传出冲动增敏心肌对增敏心肌对AchAch的敏感性等。的敏感性等。强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上

10、强心苷的迷走效应是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。性心律失常的主要依据。第十五页，讲稿共七十七页哦（3）对窦弓和压力感受器的作用）对窦弓和压力感受器的作用 在在CHFCHF时窦弓压力感受器中时窦弓压力感受器中NaNa+-K-K+ATPATP酶活性明酶活性明显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞显增高，结果使感受器细胞内钾增多，细胞呈超极化，压力感受器敏感性下降。呈超极化，压力感受器敏感性下降。强心苷通过抑制强心苷通过抑制NaNa+-K-K+ATPATP酶活性，使酶活性，使感受器细感受器细胞胞内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受内钾不再增多，从而改善和恢复压力感受器的正常敏感性。器

11、的正常敏感性。长时间应用强心苷，能否对长时间应用强心苷，能否对CHFCHF患者的神经内患者的神经内分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进分泌失调发挥持续而有效的调节，还有待于进一步的临床研究来证实。一步的临床研究来证实。第十六页，讲稿共七十七页哦 3.3.对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性的影响（1 1）对自律性的影响：）对自律性的影响：降低窦房结自律性。降低窦房结自律性。提高浦肯野纤维自律性。提高浦肯野纤维自律性。治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾外流治疗量强心苷加强迷走神经活性，加速钾外流，增大最大舒张电位（，增大最大舒张电位（MDPMDP，更负），自律性，更负），自律性降低，而使

12、窦性频率减慢。降低，而使窦性频率减慢。1818强心苷通过直接抑制强心苷通过直接抑制Na+-K+ATPNa+-K+ATP 酶，酶，使细使细胞内失胞内失K+，最大舒张电位上移而提高浦肯，最大舒张电位上移而提高浦肯野纤维的自律性野纤维的自律性第十七页，讲稿共七十七页哦 3.3.对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性的影响（2 2）对传导的影响）对传导的影响通过增强迷走神经张力而阻滞房室结通过增强迷走神经张力而阻滞房室结0 0期期CaCa2+2+内流，使房室传导减慢，房室结内流，使房室传导减慢，房室结的传导性降低。的传导性降低。第十八页，讲稿共七十七页哦 3.3.对心肌电生理特性的影响对心肌电生理特性

13、的影响（3 3）对有效不应期的影响）对有效不应期的影响缩短心房肌有效不应期缩短心房肌有效不应期通过增强迷走神经张力而促进心房肌通过增强迷走神经张力而促进心房肌K K+外流，使复极加快，缩短心房肌有效不应外流，使复极加快，缩短心房肌有效不应期。期。缩短浦肯野纤维的有效不应期缩短浦肯野纤维的有效不应期通过直接抑制通过直接抑制Na+-K+ATPNa+-K+ATP 酶，使细胞酶，使细胞内失内失K+K+，最大舒张电位上移而缩短浦，最大舒张电位上移而缩短浦肯野纤维有效不应期。肯野纤维有效不应期。第十九页，讲稿共七十七页哦3.3.强心苷对心肌电生理的作用强心苷对心肌电生理的作用 电生理特性电生理特性 窦房结

14、窦房结 心房心房 房室结房室结 浦肯野纤维浦肯野纤维 自律性自律性 降低降低 增高增高传导性传导性 减慢减慢 有效不应期有效不应期 缩短缩短 缩短缩短 第二十页，讲稿共七十七页哦4.4.强心苷对神经内分泌功能的影响强心苷对神经内分泌功能的影响 （1 1）抑制交感神经活性，降低血浆肾素和）抑制交感神经活性，降低血浆肾素和去甲肾上腺素浓度：去甲肾上腺素浓度：（2 2）增强迷走神经活性：）增强迷走神经活性：（3 3）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因子）增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因子（EDRFEDRF）的分泌：）的分泌：结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，结果：降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心

15、肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌收缩降低心肌耗氧量；减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量。力，降低心肌耗氧量。结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息同，增加结果：延长舒张期，有利于衰竭心脏充分休息同，增加静脉血回流及冠脉供血；减慢心率，降低心肌耗氧量。静脉血回流及冠脉供血；减慢心率，降低心肌耗氧量。结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心结果：扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏负荷，降低心肌耗氧量。脏负荷，降低心肌耗氧量。第二十一页，讲稿共七十七页哦5.对肾脏的影响强心苷对CHF病人有明显的利尿作用，原因是：强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和强心苷正性肌力作用导致肾血流量增加和直接抑制肾

16、小管细胞膜直接抑制肾小管细胞膜NaNa+-K-K+ATPATP 酶，减酶，减少肾小管对的少肾小管对的NaNa+重吸收，促进重吸收，促进Na+Na+和水的和水的排出而产生利尿作用。排出而产生利尿作用。第二十二页，讲稿共七十七页哦【正性肌力作用机制正性肌力作用机制】强心苷强心苷NaNa+-K-K+ATPATP 酶（降酶（降20%-40%20%-40%）NaNa+-K-K+交换受阻，交换受阻，细胞内细胞内NaNa+增多、增多、K K+减少减少NaNa+-Ca-Ca2+2+交换增强交换增强轻度轻度抑制抑制细胞内细胞内CaCa2+2+交浓度升高交浓度升高兴奋兴奋-收缩偶联过程收缩偶联过程增强增强产生正性

17、肌力作用产生正性肌力作用第二十三页，讲稿共七十七页哦【强心苷中毒机制强心苷中毒机制】强心苷强心苷NaNa+-K-K+ATPATP 酶（降酶（降60%-80%60%-80%）NaNa+-K-K+交换显著受阻，交换显著受阻，细胞内细胞内NaNa+大大增、增、K K+锐锐减减NaNa+-Ca-Ca2+2+交换显著增强交换显著增强明显明显抑制抑制细胞内细胞内CaCa2+2+浓度浓度显著升高显著升高心肌细胞内心肌细胞内Ca2+超负荷超负荷诱发强心苷中毒诱发强心苷中毒最大舒张电位最大舒张电位或静电位上移息或静电位上移息自律性增高自律性增高传导减慢传导减慢不应期缩短不应期缩短易致各种心律失常易致各种心律失常

18、第二十四页，讲稿共七十七页哦第二十五页，讲稿共七十七页哦1.CHF1.CHF 凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：凡有收缩功能障碍，都可用强心苷：【临床应用临床应用】强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，强心苷能发生良好对症疗效，增加心输出量，降低降低LVEDPLVEDP与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。与体积，减轻水肿，缓解呼吸困难。对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄对心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所致的、肥厚性心肌病伴左室流出道狭窄等所致的CHFCHF疗疗效很差甚至无效。理由是：效很差甚至无效。理由是：其中伴房颤而室率过快的其中伴房颤而室率过快的C

19、HFCHF者疗效最好。者疗效最好。对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的致的CHFCHF也有较好疗效。也有较好疗效。理由是：理由是：机械性阻塞而引起机械性阻塞而引起CHF,CHF,强心苷不能消除此因素。强心苷不能消除此因素。甲亢、严重贫血、肺心病所致甲亢、严重贫血、肺心病所致CHFCHF，强心苷治，强心苷治疗疗效较差，临床应以根除病因为主。理由是疗疗效较差，临床应以根除病因为主。理由是：心肌存在能量障碍，为高心排血量型心肌存在能量障碍，为高心排血量型CHFCHF，故强心苷难改善心功能。故强心苷难改善心功能。急性心肌梗死所致急性心肌梗死所致CHF

20、CHF，强心苷应与降低前负荷，强心苷应与降低前负荷的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。理由是：的血管扩张药（如硝酸酯类）合用。理由是：强心苷单独用可能增加心肌氧耗，强心苷单独用可能增加心肌氧耗，导致心肌梗死范围扩大。导致心肌梗死范围扩大。第二十六页，讲稿共七十七页哦D DACEIACEID DACEIACEI-心衰病例心衰病例68006800第二十七页，讲稿共七十七页哦2.2.心房颤动心房颤动 房颤的主要危害：房颤的主要危害：引起心室频率过快，妨碍心引起心室频率过快，妨碍心室排血而致循环障碍。室排血而致循环障碍。用地高辛，用地高辛，抑制房室结的传导，使发自心房的抑制房室结的传导，使发自心房的过多冲

21、动不能通过房室结下传至心室而减慢过多冲动不能通过房室结下传至心室而减慢心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影心室频率，从而保护心室免受过多冲动的影响。响。故其治疗目的故其治疗目的不在于不在于停止房颤而停止房颤而在于在于防止室率过防止室率过快，保护心室，避免循环障碍。快，保护心室，避免循环障碍。第二十八页，讲稿共七十七页哦3.3.心房扑动心房扑动 地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。地高辛兴奋迷走神经活性，因而有效。但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过但强心苷中毒时也会出现阵发性室上性心动过速，已少用。速，已少用。4.4.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 地高辛不均一地缩短心房不应期，

22、引起折返激动地高辛不均一地缩短心房不应期，引起折返激动，将房扑，将房扑房颤，其对房颤的治疗作用使心室率房颤，其对房颤的治疗作用使心室率得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转得以维持。某些患者，可因停用地高辛而成功转复窦性心律。复窦性心律。第二十九页，讲稿共七十七页哦【分类和药物的体内过程特点分类和药物的体内过程特点】1.1.地高辛地高辛 为最常用的中效类药物。口服吸为最常用的中效类药物。口服吸收率收率70%-80%70%-80%，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率20%-30%20%-30%，口，口服后服后1-21-2小时开始发挥作用，小时开始发挥作用，3-63-6小时作用达高小时作用达高峰，

23、峰，4-74-7天作用消失，半衰期天作用消失，半衰期3636小时。主要经小时。主要经肾排泄，故肾功能不全时应慎用。由于吸收率肾排泄，故肾功能不全时应慎用。由于吸收率个体差异大，临床应用时要掌握用量。个体差异大，临床应用时要掌握用量。2.2.洋地黄毒苷洋地黄毒苷 为长效类药物。口服吸收率为长效类药物。口服吸收率90%-100%90%-100%，口服后，口服后2-42-4小时发挥作用，小时发挥作用，8-128-12小时作用达高峰小时作用达高峰，2-32-3周作用消失，半衰期周作用消失，半衰期5-75-7天。主要在肝脏代谢，天。主要在肝脏代谢，故肝功能不全时应慎用。故肝功能不全时应慎用。3.3.毛花

24、苷毛花苷C C（西地兰）（西地兰）为最常用的短效类药物。静脉为最常用的短效类药物。静脉注射后，注射后，5-105-10分钟发挥作用，分钟发挥作用，1-21-2小时作用达高峰，小时作用达高峰，3-43-4天作用消失，半衰期天作用消失，半衰期33-3633-36小时。几乎全部以原形小时。几乎全部以原形经肾排泄。经肾排泄。4.4.毒毛花苷毒毛花苷K K 为短效类药物。静注后，为短效类药物。静注后，5-155-15分钟分钟开始发挥作用，开始发挥作用，1-21-2小时作用达高峰，小时作用达高峰，1-41-4天作天作用消失，半衰期用消失，半衰期1919小时，几乎全部以原形经肾排小时，几乎全部以原形经肾排泄

25、。泄。第三十页，讲稿共七十七页哦（1）胃肠道反应：）胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。【不良反应和注意事项不良反应和注意事项】（2）神经症状：）神经症状：需要注意强心苷引起的胃肠道反应需要注意强心苷引起的胃肠道反应和强心苷用量不足而未能控制和强心苷用量不足而未能控制CHFCHF者者的胃肠道於血表现出的胃肠道症状相鉴别。的胃肠道於血表现出的胃肠道症状相鉴别。还应注意强心苷治疗还应注意强心苷治疗CHFCHF时，如果病人时，如果病人剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或剧烈呕吐可导致失钾，而诱发或加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。加重强心苷中毒，应注意补钾或停药。如头

26、痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，如头痛、疲乏、眩晕、恶梦、谵妄、幻觉，偶见惊厥，还有还有黄、绿视症黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。及视力模糊等视觉障碍。视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。视觉障碍是强心苷心脏中毒的先兆，是停药指征之一。1.1.毒性反应毒性反应第三十一页，讲稿共七十七页哦（3 3）心脏毒性反应）心脏毒性反应 各种心律失常，其中各自约占比例为：各种心律失常，其中各自约占比例为：室性早搏室性早搏 33%33%房室传导阻滞房室传导阻滞 18%18%房室结性心动过速房室结性心动过速 17%17%房室结代节律房室结代节律 12%12%房性过速兼房室阻滞房性过速兼房

27、室阻滞 10%10%室性过速（最严重）室性过速（最严重）8%8%窦性停搏窦性停搏 2%2%第三十二页，讲稿共七十七页哦2.中毒的防治中毒的防治（1 1）预防：）预防：注意剂量个体化，随时调整剂量注意剂量个体化，随时调整剂量避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、高血钙避免中毒诱因：如低血钾（最常见），低血镁、高血钙警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即停药警惕中毒先兆：如视觉障碍，一旦出现，立即停药进行强心苷血药浓度监测（进行强心苷血药浓度监测（TDMTDM）：地高辛）：地高辛3ngml3ngml，洋地黄毒苷，洋地黄毒苷45ngml45ngml时，即可诊断为中毒时，即可诊断为中毒第三十三页

28、，讲稿共七十七页哦（2 2）治疗）治疗停药停药给抗心律失常药给抗心律失常药补钾补钾轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。补钾不可过量轻度中毒者口服，中重度中毒者须静注。补钾不可过量，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。对并发传，并要注意病人的肾功能，以防高血钾发生。对并发传导阻滞的，不能补钾，因可致心脏停搏。导阻滞的，不能补钾，因可致心脏停搏。地高辛抗体地高辛抗体FabFab片段片段苯妥英钠：阻止强心苷和苯妥英钠：阻止强心苷和NaNa+-K-K+ATPATP酶结合而解毒，酶结合而解毒，并能控制室性心律失常，故首选。并能控制室性心律失常，故首选。利多卡因：解救室性心动过速和室颤。利多卡因：解救室

29、性心动过速和室颤。阿托品：解救窦性心动过缓，房室传导阻滞等缓慢型心律阿托品：解救窦性心动过缓，房室传导阻滞等缓慢型心律失常。失常。静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强心苷静脉注射，能迅速结合并中和体内的强心苷，使强心苷从从Na+-K+Na+-K+ATPATP酶结合中脱离而解除毒性，效果迅速可靠酶结合中脱离而解除毒性，效果迅速可靠，可用于危及生命的致死性中毒，可用于危及生命的致死性中毒。第三十四页，讲稿共七十七页哦【给药方法给药方法】1.1.传统给药方法：传统给药方法：先达全效量，后改维持量。先达全效量，后改维持量。即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，此为全效量，即先在短期内给予能充分

30、发挥疗效的剂量，此为全效量，或称为或称为“洋地黄化洋地黄化”，然后逐日给予小剂量以补充每天从，然后逐日给予小剂量以补充每天从体内的消除量，以维持疗效，此为维持量。体内的消除量，以维持疗效，此为维持量。（1 1）缓给法）缓给法（2 2）速给法）速给法适于轻症慢性病例，可于适于轻症慢性病例，可于3-43-4天内给予全效量，通常用地高辛天内给予全效量，通常用地高辛口服。口服。适于急重病例，且近两周内未适于急重病例，且近两周内未用过强心苷者，可在用过强心苷者，可在2424小时给足小时给足全效量，可用毛花苷全效量，可用毛花苷C C或毒毛花苷或毒毛花苷K K2.2.每日维持量疗法每日维持量疗法目前对病情轻

31、缓者，目前对病情轻缓者，多采用小剂量地高辛多采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率可减少中毒的发生率。如地高辛每日给予如地高辛每日给予0.25mg0.25mg，需经，需经4-54-5个半个半衰期（即衰期（即6-76-7天），可天），可发挥稳定可靠的疗效发挥稳定可靠的疗效。第三十五页，讲稿共七十七页哦二、非苷类正性肌力作用药这类药物短期内应用可获得一定疗效，但长期应用这类药物短期内应用可获得一定疗效，但长期应用不良反应多，并可增加不良反应多，并可增加CHFCHF病人的病死率，病人的病死率，故不宜作常规治疗药物。故不宜作常规治疗药

32、物。（一）（一）受体激动药：受体激动药：多巴酚丁胺多巴酚丁胺1.药理作用及机制药理作用及机制2.2.临床应用临床应用3.3.不良反应不良反应（1 1）产生明显的正性肌力作）产生明显的正性肌力作用，增加衰竭心脏的排血量。用，增加衰竭心脏的排血量。机制为激动心脏机制为激动心脏11受体。受体。（2 2）扩张血管，降低外周血）扩张血管，降低外周血管阻力，减轻心脏后负荷。机管阻力，减轻心脏后负荷。机制为对血管的制为对血管的22受体也有一受体也有一定的激动作用。定的激动作用。主要用于强心苷主要用于强心苷治疗效果不好的治疗效果不好的严重严重CHFCHF者。者。剂量过大可引起血压升高、心率加剂量过大可引起血压

33、升高、心率加快，并可因心肌耗氧量增加而诱发快，并可因心肌耗氧量增加而诱发心律失常、心绞痛，故应注意控制心律失常、心绞痛，故应注意控制剂量剂量。（二）磷酸二酯酶抑制药：（二）磷酸二酯酶抑制药：米力农，依诺米力农，依诺昔酮，匹莫苯等昔酮，匹莫苯等1.1.药理作用及机制药理作用及机制增加心肌收缩力，扩张血管。机增加心肌收缩力，扩张血管。机制为选择性抑制制为选择性抑制PDE-PDE-而明显提高而明显提高细胞内细胞内cAMPcAMP，增加心肌收缩成分对，增加心肌收缩成分对Ca2+Ca2+的敏感性。的敏感性。2.2.临床应用临床应用主要用于短期静脉主要用于短期静脉给药治疗急性给药治疗急性CHFCHF者者第

34、三十六页，讲稿共七十七页哦 RAAS抑制药治疗抑制药治疗CHF是近年来最重要的是近年来最重要的进展之一。进展之一。转换酶抑制药转换酶抑制药Ang II受体拮抗药受体拮抗药醛固酮受体拮抗药醛固酮受体拮抗药第第2 2节节 RAAS抑制药抑制药 缓解心衰症状缓解心衰症状提高生活质量提高生活质量降低病死率降低病死率第三十七页，讲稿共七十七页哦一、血管紧张素一、血管紧张素I I转化酶抑制药（转化酶抑制药（ACEIACEI）本类药物的研制是近代心血管药物研究进展的里本类药物的研制是近代心血管药物研究进展的里程碑之一。其研究思路颇具启发性。程碑之一。其研究思路颇具启发性。1965 1965年年，Ferrei

35、raFerreira从巴西洞蛇从巴西洞蛇(Bothrops(Bothrops jararaca)jararaca)蛇毒中分离出能增加缓激肽作用的肽，蛇毒中分离出能增加缓激肽作用的肽，称其为缓激肽增强因子。称其为缓激肽增强因子。稍后发现此肽能抑制稍后发现此肽能抑制ACE(Ang IACE(Ang I转化成转化成Ang II),Ang II),并并证明证明ACEACE与激肽酶与激肽酶IIII是同一物质是同一物质。第三十八页，讲稿共七十七页哦19711971年，年，OndettiOndetti合成了壬肽抗压素（合成了壬肽抗压素（tiprotide)tiprotide)，是第一，是第一个用于临床的个用

36、于临床的ACEIACEI。19811981年，年，第三十九页，讲稿共七十七页哦（一）（一）ACEIACEI的分类和构效关系的分类和构效关系18第四十页，讲稿共七十七页哦（二）（二）ACEIACEI的药理作用的药理作用 1.1.血流动力学作用血流动力学作用（1 1）扩血管而降血压）扩血管而降血压 舒张动脉，降低全身外舒张动脉，降低全身外周阻力；醛固酮分泌减少，血容量降低；扩张周阻力；醛固酮分泌减少，血容量降低；扩张静脉，回心血量减少。对正常人心输出量较少静脉，回心血量减少。对正常人心输出量较少影响，可增加衰竭心脏的心输出量。影响，可增加衰竭心脏的心输出量。（2 2）增加心脑肾血流量）增加心脑肾血

37、流量 舒张心脑血管，增加血管舒张心脑血管，增加血管顺应性，降低血管阻力，增加心脑血流量。舒张出球小顺应性，降低血管阻力，增加心脑血流量。舒张出球小动脉，减低滤过压，肾血流量增加。动脉，减低滤过压，肾血流量增加。20第四十一页，讲稿共七十七页哦2.2.抗心血管病理性重构作用抗心血管病理性重构作用 Ang II Ang II 具有生长因子作用，具有生长因子作用，ACEIACEI减少减少Ang IIAng II的生成，从而阻止或逆转心脏、血管、肾脏的的生成，从而阻止或逆转心脏、血管、肾脏的重构。重构。第四十二页，讲稿共七十七页哦4.4.抗心肌缺血和心肌保护作用抗心肌缺血和心肌保护作用5.5.抗动脉粥

38、样硬化作用抗动脉粥样硬化作用3.3.保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞第四十三页，讲稿共七十七页哦 3.3.抗氧化作用抗氧化作用 动物试验见动物试验见ACEIACEI降低血浆脂质降低血浆脂质过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损过氧化物浓度，对抗自由基对心脏和血管的损伤作用。伤作用。（三）作用机制（三）作用机制 1.1.减少减少Ang IIAng II的生成的生成 因因Ang IIAng II量减少，削弱量减少，削弱Ang Ang IIII对心血管的对心血管的直接直接和和间接间接作用。作用。2.2.减少缓激肽（减少缓激肽（BKBK）的代谢）的代谢 BKBK量增加，通过激活量增加，通过激活PLC

39、PLC和和PLAPLA2 2，使，使NONO和和PGIPGI2 2增加增加舒张血管、抗血小板舒张血管、抗血小板聚集、抗心血管细胞肥大增生。聚集、抗心血管细胞肥大增生。24第四十四页，讲稿共七十七页哦n 血管紧张素原血管紧张素原 激肽原激肽原 肾素肾素 激肽释放酶激肽释放酶 血管紧张素血管紧张素 缓激肽缓激肽 ACE 血管紧张素血管紧张素 无活性物无活性物 PGE2 NO EDHF 血管平滑肌血管平滑肌 肾上腺皮质肾上腺皮质 血管舒张血管舒张 （分泌醛固酮）（分泌醛固酮）增殖增殖 收缩收缩 水钠潴留水钠潴留 外周阻力外周阻力 外周阻力外周阻力 血压血压 血压血压34ACEI第四十五页，讲稿共七十

40、七页哦(四四)临床应用临床应用1.1.治疗充血性心力衰竭治疗充血性心力衰竭 为近代心衰治疗的一大进展。改善病人生活质量，降低住院为近代心衰治疗的一大进展。改善病人生活质量，降低住院率，延长病人寿命，明显降低病死率。对高血压合并心衰，率，延长病人寿命，明显降低病死率。对高血压合并心衰，ACEIACEI是首选药。是首选药。2.2.治疗高血压治疗高血压 属一线抗高血压药，对轻中度高血压，单用有效控制血压者约属一线抗高血压药，对轻中度高血压，单用有效控制血压者约70%70%，加用利尿药，可达加用利尿药，可达95%95%。减少终末器官损伤，使心脑肾等器官得。减少终末器官损伤，使心脑肾等器官得到保护。改善

41、对胰岛素的敏感性。到保护。改善对胰岛素的敏感性。第四十六页，讲稿共七十七页哦试验名称试验名称 病例数病例数 心功能心功能 随随 访访 降低死亡率降低死亡率依那普利治疗依那普利治疗CHFCHF的临床试验结果的临床试验结果 CONSENSUSCONSENSUS 253 6-12253 6-12月月 30%30%V-HeFT-V-HeFT-804 ,2-5804 ,2-5年年 14%14%SOLVD-TSOLVD-T 2569 ,42569 ,4年年 18%18%SOLVD-PSOLVD-P 4228 ,34228 ,3年年 8%8%分别于分别于1987、1991、1991、1992年完成。年完成。

42、第四十七页，讲稿共七十七页哦3.3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病治疗糖尿病性肾病和其他肾病 4.4.心肌梗死后的治疗心肌梗死后的治疗 5.5.防治心血管病理性重构防治心血管病理性重构 第四十八页，讲稿共七十七页哦最近研究还表明：对所有最近研究还表明：对所有CHFCHF病人，除非有禁忌证或病人，除非有禁忌证或不能耐受，均需终生应用不能耐受，均需终生应用ACEIACEI，治疗从小剂量开始，治疗从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量。逐步递增至最大耐受量。（五）禁忌证（五）禁忌证肾功能衰竭，双侧肾动脉狭窄和低血压。对于咳嗽或光敏感而不能耐受对于咳嗽或光敏感而不能耐受ACEIACEI治疗的病人，可改用什么药

43、物来治疗产，治疗的病人，可改用什么药物来治疗产，并能获得较好疗效呢？并能获得较好疗效呢？第四十九页，讲稿共七十七页哦问题的提出问题的提出 尽管尽管ACEIACEI在很大程度上改善了高血压和充血性心在很大程度上改善了高血压和充血性心力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：力衰竭的治疗，但仍有许多不尽人意之处：1 1、不良反应、不良反应：干咳、血管神经性水肿等。：干咳、血管神经性水肿等。2 2、ACEACE不是不是Ang IIAng II生成的唯一途径，甚至不是主生成的唯一途径，甚至不是主要途径要途径:如糜酶如糜酶(chymase)(chymase)的作用的作用,其他如胰蛋白其他如胰蛋白酶、组织蛋白

44、酶酶、组织蛋白酶G G、激肽释放酶等也可将、激肽释放酶等也可将Ang IAng I转转化成化成Ang IIAng II。寻找新的途径！寻找新的途径！第五十页，讲稿共七十七页哦第五十一页，讲稿共七十七页哦二、血管紧张素二、血管紧张素IIII受体（受体（AT1AT1）拮抗药）拮抗药 不管其生成途径如何，如在受体水平上拮抗不管其生成途径如何，如在受体水平上拮抗Ang Ang IIII的作用，应该可达较好之治疗效果。的作用，应该可达较好之治疗效果。3235 多年来，人们致力于寻找有效的多年来，人们致力于寻找有效的Ang IIAng II受体拮抗药，如受体拮抗药，如肌丙降压素肌丙降压素(Saralasi

45、n)(Saralasin)，是小分子肽，虽然降压作，是小分子肽，虽然降压作用不错，但必须静脉给药、半衰期极短、且有部分用不错，但必须静脉给药、半衰期极短、且有部分激动剂活性。激动剂活性。第五十二页，讲稿共七十七页哦 1982 1982年，年，FurakawaFurakawa申请了关于咪唑申请了关于咪唑-5-5-乙酸衍生乙酸衍生物能与物能与Ang Ang 竞争受体的专利，美国杜邦公司竞争受体的专利，美国杜邦公司从中受到启发。从中受到启发。杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，杜邦公司有关于联苯四唑降压的专利，通过计算机通过计算机模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接起来，合成了模拟，将咪唑衍生物与联苯四唑接

46、起来，合成了大量的化合物，经不断改构，筛选出大量的化合物，经不断改构，筛选出洛沙坦洛沙坦(losartan),(losartan),19951995年在美国作为抗高血压药物上市。商年在美国作为抗高血压药物上市。商品名科素亚品名科素亚(Cozaar)(Cozaar)。第五十三页，讲稿共七十七页哦ANG IIANG II受体拮抗药的品种受体拮抗药的品种 Losartan(DuP753)、Candesartan（TCV-116）Irbesartan（SR47436）Tasosartan（ANA-756）Valsartan（CGP48933）Telmisartan（BIBR277）Eprosartan

47、（SK&F108566）Zolarsartan（GR117289）第五十四页，讲稿共七十七页哦第五十五页，讲稿共七十七页哦【药理作用药理作用】1 1、降血压、降血压 40 2 2、抗充血性心力衰竭、抗充血性心力衰竭 疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒疗效与卡托普利相似，降低左室舒张末压、减少左室舒张末容积、增加静脉容量。张末容积、增加静脉容量。第五十六页，讲稿共七十七页哦3 3、肾脏保护作用、肾脏保护作用4 4、抗心血管重构、抗心血管重构 阻滞阻滞Ang II生长因子作用生长因子作用(原癌基因表达、原癌基因表达、MAPK活化活化)，减轻心脏和血管的病理性重构。，减轻心脏和血管的病

48、理性重构。5 5、减少、减少NANA释放释放 阻滞阻滞Ang II促进交感神经递质释放之作用。促进交感神经递质释放之作用。第五十七页，讲稿共七十七页哦【临床应用临床应用】1.1.治疗高血压：治疗高血压：是目前正式获准的唯一的临床应用。可用于轻是目前正式获准的唯一的临床应用。可用于轻-中度原发性高血压，维持量中度原发性高血压，维持量50mg/50mg/日。日。2.2.治疗治疗CHF:CHF:目前在心衰治疗中的应用日趋广泛，前景很目前在心衰治疗中的应用日趋广泛，前景很好。尤其对因咳嗽或光敏感不能耐受好。尤其对因咳嗽或光敏感不能耐受ACEIACEI治疗的治疗的CHFCHF病人病人，改用血管紧张素，改

49、用血管紧张素受体阻滞药，疗效更好。受体阻滞药，疗效更好。第五十八页，讲稿共七十七页哦ATAT1 1受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHFCHF的临床研究的临床研究 试验名称试验名称 病例数病例数 心功能心功能 对照药物对照药物 死亡率死亡率ELITE-1 722 ELITE-1 722 以上以上 卡托普利卡托普利 46%46%ELITE-3152 ELITE-3152 以上以上 卡托普利卡托普利 无差异无差异*另据另据RESOLVDRESOLVD结果，依那普利和坎地沙坦合用结果，依那普利和坎地沙坦合用，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。，治疗心衰疗效增强，优于二药单用。氯沙坦与卡托普利治疗氯沙坦与卡

50、托普利治疗CHFCHF的比较的比较 第五十九页，讲稿共七十七页哦【不良反应不良反应】氯沙坦氯沙坦 安慰剂安慰剂 头痛头痛 14.1%17.2%眩晕眩晕 4.1%2.4%无力无力 3.8%3.9%咳嗽咳嗽 3.1%2.6%即与安慰剂无明显差别。临床上较多见的是轻即与安慰剂无明显差别。临床上较多见的是轻微头痛和眩晕，但可自行缓解。微头痛和眩晕，但可自行缓解。46第六十页，讲稿共七十七页哦较少不良反应的解释：较少不良反应的解释：由于由于ATAT1 1阻断药不干扰缓激肽、阻断药不干扰缓激肽、PGPG、SPSP等炎性介等炎性介质或血管活性物质的代谢，故：质或血管活性物质的代谢，故：不引起不引起ACEIA