细胞信号转导 (2).ppt

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1、关于细胞信号转导(2)现在学习的是第1页，共62页细胞通讯 信号分子 合成、运输 细胞识别 配体 膜内受体离子通道耦联G蛋白耦联与酶耦联 G蛋白耦联 cAMP信号通路磷脂酰肌醇信号通路与酶连接的受体 受体酪氨酸激酶 受体耦联的酪氨酸激酶 受体丝/苏激酶 受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶 由整联蛋白介导的信号传递 受体膜上受体信号通路现在学习的是第2页，共62页 第一节 概述 细胞通讯的概念：一个细胞发出的信息通过介质 传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞通讯的作用：多细胞生物的组织发生与形态建成 协调多细胞生物细胞间的功能 控制细胞的生长和分裂 组织发生与形态建成 一 细胞通讯（cell

2、communication）现在学习的是第3页，共62页细胞的信号转导细胞的信号转导-细胞必须接受合适的环境信号才能生存细胞必须接受合适的环境信号才能生存-细胞必须对信号作出适当的反应细胞必须对信号作出适当的反应现在学习的是第4页，共62页1.细胞通讯的方式：细胞通讯的方式：分泌化学信号分泌化学信号 细胞间的直接接触或分子作用细胞间的直接接触或分子作用 (膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯)动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝动物细胞的间隙连接和植物细胞的胞间连丝现在学习的是第5页，共62页连接子连接子：中 央 为 直 径：中 央 为 直 径1.5nm的亲水性孔道，允的亲水性孔道，允许小分

3、子如许小分子如Ca2+、cAMP通过。通过。作用：协同相邻细胞作用：协同相邻细胞对外界信号的反应，对外界信号的反应，如可兴奋细胞的电耦如可兴奋细胞的电耦联现象联现象(电紧张突触电紧张突触)。细胞间隙连接现在学习的是第6页，共62页 膜表面分子膜表面分子 接触通讯接触通讯即细胞识别，如：精子和卵子之间的识别，T与B淋巴细胞间的识别。现在学习的是第7页，共62页 化学通讯化学通讯细胞分泌一些化学物质（如激素）至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能，可分为4类。现在学习的是第8页，共62页细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:内分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）自分泌（aut

4、ocrine）化学突触（chemical synapse）现在学习的是第9页，共62页内分泌内分泌：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：低浓度（特点：低浓度（10-8-10-12M），全身性，长时效。），全身性，长时效。旁分泌旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：各类细胞因子；气体信号分子。各类细胞因子；气体信号分子。化学突触化学突触：神经递质经突触作用于靶细胞。：神经递质经突触作用于靶细胞。自分泌自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常

5、见于癌变细胞。常见于癌变细胞。细胞间分泌化学信号进行通讯的方式:现在学习的是第10页，共62页二、细胞的信号分子与受体 1.信号分子（signal molecule）亲脂性信号分子:如甲状腺素和甾体激素 亲水性信号分子:如神经递质,生长因子 气体性信号分子(NO,CO)现在学习的是第11页，共62页 2.受体受体(Receptor)-能识别和选择性结合某种配体能识别和选择性结合某种配体(信号分子信号分子)的大分子的大分子 -与配体结合后与配体结合后,通过信号转导作用将胞外信号转通过信号转导作用将胞外信号转 换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应换为胞内物理或化学信号并产生特定生物学效应 -

6、受体多为糖蛋白受体多为糖蛋白 -功能功能:(1)细胞内蛋白质活性或功能改变细胞内蛋白质活性或功能改变 (2)影响细胞内蛋白质的表达影响细胞内蛋白质的表达 -功能结构域功能结构域:(1)结合配体功能域结合配体功能域(2)效应功能域效应功能域 存在部位：存在部位：(1)细胞表面细胞表面 (2)细胞内细胞内 现在学习的是第12页，共62页细胞表面受体（细胞表面受体（Cell Surface Receptor）介导亲水性信号分子的信息传递，可分为：介导亲水性信号分子的信息传递，可分为：离子通道耦连受体离子通道耦连受体 G蛋白耦连受体蛋白耦连受体 酶连受体酶连受体 第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大

7、多数细胞。第一类存在于可兴奋细胞，后两类存在于大多数细胞。现在学习的是第13页，共62页离子通道偶联受体离子通道偶联受体 特点：特点：受体受体/离子通道复合体，四次离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白-受体本身为离子通道，即配体门通道受体本身为离子通道，即配体门通道-跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤 主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递号传递 有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性分为：分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体阳离子通道，如乙酰胆碱受体 阴离子通道，如阴

8、离子通道，如氨基丁酸受体氨基丁酸受体现在学习的是第14页，共62页 G蛋白耦联受体蛋白耦联受体7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在胞内产生第二信使。类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子受体 味觉、视觉和嗅觉感受器。相关信号途径：cAMP途径、磷脂酰肌醇途径。现在学习的是第15页，共62页细胞内受体细胞内受体甾体类激素甾体类激素 甲状腺素甲状腺素 气体分子气体分子 的受体的受体现在学习的是第16页，共62页第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）第一信使：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的

9、信号转换机制实现信号传递，称第一信使。制实现信号传递，称第一信使。现在学习的是第17页，共62页第二信使（第二信使（second messenger）已经发现的第二信使有:cAMP,Ca2+,cGMP,IP3,DG等获1971年诺贝尔医学与生理学奖现在学习的是第18页，共62页分子开关（molecular switches）调节细胞信号的激活/失活机制的蛋白 细胞内的分子开关蛋白分为两类:1.活性由蛋白磷酸化/去磷酸化调节 2.活性由结合GTP/GDP调节 现在学习的是第19页，共62页蛋白激酶蛋白激酶是一类磷酸转移酶，将是一类磷酸转移酶，将 ATP 的的 磷酸基转移到磷酸基转移到底物特定氨基

10、酸残基上，使蛋白质磷酸化。分底物特定氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。分为为5类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋类，其中了解较多的是蛋白酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸白丝氨酸/苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。作用：通过磷酸化调节蛋白质的活性。现在学习的是第20页，共62页三、信号转导系统的特性1.信号转导系统的基本组成与信号蛋白 细胞特异性受体识别信号分子 信号跨膜转导 信号级联放大 细胞应答反应 受体脱敏或下调,细胞反应终止或降低 现在学习的是第21页，共62页信号蛋白之间通过蛋白质模式结构域的特异性介导2。细胞内信号蛋白的相互作用，由蛋白质模式结合域特异性介导现在学习的是

11、第22页，共62页3.信号转导系统的主要特性 特异性 放大作用 网络化与反馈调节机制 整合作用 现在学习的是第23页，共62页第二节第二节 细胞内受体介导的信号传递细胞内受体介导的信号传递细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体超家族:依赖激素激活的基因调控蛋白.配体(通过核孔进入细胞核)类固醇激素视黄酸维生素D甲状腺素细胞核内受体:现在学习的是第24页，共62页胞内受体一般有三个结构域：C端的激素结合位点 中部富含Cys，具有锌指结构的DNA或Hsp90 结合位点 N 端的转录激活结构域 现在学习的是第25页，共62页第三节第三节G G蛋白耦联受体介导的信号转导蛋白耦联受体介导的信号转导

12、现在学习的是第26页，共62页G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR)配体配体-受体复合物与靶蛋白的作用需要通过与受体复合物与靶蛋白的作用需要通过与G蛋白的蛋白的藕联藕联,在细胞内产生第二信使在细胞内产生第二信使,将胞外信号传递到胞内将胞外信号传递到胞内.现在学习的是第27页，共62页G蛋白偶联受体的信号传递过程包括蛋白偶联受体的信号传递过程包括(1)配体与受体结合配体与受体结合(2)受体活化受体活化G蛋白蛋白(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子蛋白激活或抑制细胞中的效应分子(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布效应分子改变细胞内信使的含量与分布(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变

13、细细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细 胞的代谢过程及基因表达等功能胞的代谢过程及基因表达等功能 现在学习的是第28页，共62页一一 G蛋白耦连受体的结构与激活蛋白耦连受体的结构与激活 G-蛋白蛋白:三聚体的三聚体的GTP结合调节蛋白结合调节蛋白,位于胞浆内位于胞浆内 G-蛋白的组成蛋白的组成:一般由三个亚基组成一般由三个亚基组成,分别叫分别叫、-和和以异二聚体存在以异二聚体存在 -亚基具有亚基具有GTPase活性活性 -分子量分子量:80-100KD亚基具有三个功能位点：亚基具有三个功能位点：结合结合GTP 水解鸟苷三磷酸水解鸟苷三磷酸(GTPase)ADP-核糖化位点核糖化位点 现在学

14、习的是第29页，共62页G蛋白的种类蛋白的种类已发现人类已发现人类G蛋白的蛋白的亚基编码基因亚基编码基因27种种,亚基基因亚基基因5种、种、亚基基因亚基基因13种种.根据对效应酶根据对效应酶AC（腺苷酸环化酶）的作用差异分为（腺苷酸环化酶）的作用差异分为Gs型型G蛋白：蛋白：Gi型型G蛋白：蛋白：另外有另外有Gt，Gg,Go,Gq相应的受体分为：相应的受体分为：Rs，Ri现在学习的是第30页，共62页二 G蛋白耦连受体所介导的细胞信号通路主要包括:1.激活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路2.以cAMP为第二信使的信号通路3.激活磷脂酶、以IP3和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通路现在学习

15、的是第31页，共62页G蛋白的效应分子主要有蛋白的效应分子主要有 -腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）-磷脂酶磷脂酶C（PLC）-某些离子通道（某些离子通道（K+，Ca+通道通道）-磷酸二酯酶磷酸二酯酶(光受体光受体-视紫红视紫红 质通过质通过G蛋白介导的效应器蛋白介导的效应器)The membrane-bound machinery for transducing signals by means of a seven-helix transmembrane receptor and a heterotrimeric G protein 现在学习的是第32页，共62页(一一)激活离子通道的激

16、活离子通道的G蛋白耦联受体介导的信号通路蛋白耦联受体介导的信号通路1.心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K+通道现在学习的是第33页，共62页2.Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离 子通道的关闭现在学习的是第34页，共62页(二)激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 AC(腺甘酸环化酶)分子量1.5x105 跨膜12次 结合在细胞质膜上 催化ATP生成cAMP 是一种糖蛋白 cAMP 是一种第二信使 传递G蛋白偶联受体的细胞内效应 主要的效应是激活靶酶和开启基因表达 特异活化cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)现在学习的是第35页，共62页cAMP途径反应链途径反应链激素激

17、素 G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-G-蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP cAMPcAMP cAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶A(PKA)A(PKA)基因调控蛋白基因调控蛋白(cAMP(cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白,CREB),CREB)磷酸化磷酸化基基因转录因转录 细胞应答细胞应答(慢速应答慢速应答,如激素合成如激素合成)靶蛋白磷酸化(如:磷酸化酶激酶,糖原合成酶等)细胞应答(快速应答)现在学习的是第36页，共62页 cAMP信号与糖原降解cAMP为第二信使的信号通路主要通过cAMP依赖的 蛋白激酶A介导cAMP信号与基因表达 现在学习的是第37页，共62页3

18、8 蛋白激酶A(PKA)的激活 R CR C(4 cAMP)cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。现在学习的是第38页，共62页cAMP 在细胞中的主要作用在细胞中的主要作用 -促进糖原分解促进糖原分解,抑制糖原合成抑制糖原合成 -调节基因表达调节基因表达 现在学习的是第39页，共62页cAMP途径的信号解除和抑制途径的信号解除和抑制 信号解除信号解除 通过通过磷酸二酯酶磷酸二酯酶将将cAMP降解降解,形形成成5-AMP；-信号抑制信号抑制 通过通过抑制型的信号作用于抑制型的信号作用于Ri,然后然后通过通过Gi起作用。起作用。cAMP的降解 现

19、在学习的是第40页，共62页2.以以IP3和和DAG为双信使的磷脂酰肌醇信号通路为双信使的磷脂酰肌醇信号通路 “双信使系统双信使系统”反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-蛋蛋 白白磷脂酶磷脂酶C(PLC)PIP2(C(PLC)PIP2(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-4,5-二磷酸二磷酸)IPIP3 3胞内胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高CaCa2+2+结合蛋白结合蛋白(CaM)(CaM)细胞应答细胞应答 DAGDAG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促NaNa+/H/H+交换使胞内交换使胞内pHpH 细细 (二酰甘油二酰甘油)胞应答胞

20、应答(如如:细胞分泌细胞分泌,肌肉收缩肌肉收缩,细胞增殖等细胞增殖等)PKC的活化可增强特殊基因的转录.已知的至少有两条途径:1.激活一条蛋白激酶的级联反应,促进基因转录2.导致抑制蛋白的磷酸化而失活,促进基因转录(1,4,5-肌醇三磷酸)现在学习的是第41页，共62页 Ca2+的作用方式的作用方式:1.直接作用于靶酶直接作用于靶酶,诱导靶酶的构象改变诱导靶酶的构象改变 2.通过与结合蛋白形成复合物通过与结合蛋白形成复合物,活化蛋白激酶活化蛋白激酶,磷酸化靶酶磷酸化靶酶Ca2+与CaM结合CaM现在学习的是第42页，共62页钙调素钙调素 钙调素是最重要的一种钙调素是最重要的一种Ca+结合蛋白结

21、合蛋白 Ca+的许多功能由钙调素介导的许多功能由钙调素介导 其结合其结合Ca+形成形成CaM-Kinases,通过磷酸化调节通过磷酸化调节基因表达调节蛋白基因表达调节蛋白,如如CREB现在学习的是第43页，共62页生理功能-细胞分泌-肌肉收缩-细胞增殖-细胞分化 等PKC 活化MAPK活化NF-kB现在学习的是第44页，共62页IP3 信号的终止信号的终止:去磷酸化为去磷酸化为IP2或磷酸化为或磷酸化为IP4.DAG信号的终止信号的终止:1.被被DAG-激酶磷酸化为磷脂酸激酶磷酸化为磷脂酸,进入磷脂酰肌进入磷脂酰肌 醇循环醇循环 2.被水解为单脂酰甘油被水解为单脂酰甘油,再进一步水解成游离的再

22、进一步水解成游离的 多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油,再被氧化再被氧化 为前列腺素为前列腺素,白三烯等白三烯等 现在学习的是第45页，共62页3.G蛋白耦联受体介导离子通道的调控蛋白耦联受体介导离子通道的调控 神经递质神经递质-受体受体(GPCR)-效应蛋白效应蛋白(Na+或或K+通通道道)-膜电位改变膜电位改变.嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离子通嗅觉受体和光受体通过第二信使间接调节离子通道道 Gb gb g亚基直接活化亚基直接活化K+通道通道现在学习的是第46页，共62页离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体 特点：特点：-受体受体/离子通道复合体，四次离子

23、通道复合体，四次/六次跨膜蛋白六次跨膜蛋白-跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤-主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递递-有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性现在学习的是第47页，共62页霍乱毒素：霍乱毒素：能催化细胞内的能催化细胞内的NAD+的的ADP核糖基共核糖基共价结合到价结合到Gs的的亚基上，使亚基上，使亚基丧失酶活性，亚基丧失酶活性，Gs亚基结合的不被水解，蛋白持续活化，亚基结合的不被水解，蛋白持续活化，导致患者小肠上皮细胞中导致患者小肠上皮细胞中cAMP水平

24、增加水平增加100倍以上倍以上,Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。百日咳毒素百日咳毒素：催化：催化Gia a亚基核糖基化，防亚基核糖基化，防止与止与Gia a亚基结合的释放，使亚基结合的释放，使Gia a亚基被锁定在亚基被锁定在非活化状态，非活化状态，Gia a亚基的失活使气管上皮细胞内亚基的失活使气管上皮细胞内cAMP水平增高，促使液体，电解质和黏液分泌减少水平增高，促使液体，电解质和黏液分泌减少现在学习的是第48页，共62页 小小G蛋白蛋白-分子量只有分子量只有2030KD,单亚基单亚基-具有具有GTP酶活性酶活性-第一个被发现的小第一个被发现的小G

25、蛋白是蛋白是Ras-结合结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使之活化时为活化形式，作用于下游分子使之活化.当当GTP水解成为水解成为GDP时则回复到非活化状态时则回复到非活化状态 现在学习的是第49页，共62页第四节 酶连受体介导的信号转导目前已知的均为跨膜蛋白,又称催化性受体至少包括5类1.受体酪氨酸激酶2.受体丝氨酸/苏氨酸激酶3.受体酪氨酸磷酸酯酶4.受体鸟氨酸环化酶5.酪氨酸蛋白激酶联系的受体现在学习的是第50页，共62页受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）1.受体酪氨酸激酶(RTK)及RTK-Ras蛋白信号通路-配体为可溶性

26、或膜结合的多肽或蛋白类激素-通过受体自身的激活进行跨膜信号转导-只跨膜一次-胞外区结合配体，N端位于胞外，C端位于胞内-胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位-配体结合后受体二聚化并发生自磷酸化-磷酸化的受体被胞内含有-SH2和SH3结构域的信 号蛋白识别并结合,启动下游信号-主要功能是控制细胞生长,分化现在学习的是第51页，共62页通过受体酪氨酸激酶介导的信号转导配体受体受体二聚化受体的自磷酸化(激活RTK)结合胞内信号蛋白启动信号传导现在学习的是第52页，共62页RTK-Ras 信号通路：信号通路：配体配体RTK adaptorRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK磷酸磷酸化其它激酶或基

27、因调控蛋白（转录因子）化其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）基因转录。基因转录。现在学习的是第53页，共62页 Ras 蛋白蛋白-一种小一种小G蛋白蛋白(190个氨基酸个氨基酸)具有分子开关作用具有分子开关作用 GDP的释放需要的释放需要鸟甘酸转换鸟甘酸转换因子因子(Guanine nucleotide exchange factors,GEF)从活化态到失活态需从活化态到失活态需GTP酶活酶活化蛋白化蛋白(GTPase activating protein,GAP)约约30%人类肿瘤与人类肿瘤与ras基因突基因突变有关变有关,造成造成Ras持续活化持续活化现在学习的是第54页，共62页-受体丝

28、氨酸/苏氨酸激酶:TGF-b受体-PI3K-PKB（Akt）信号通路-受体酪氨酸磷酸酯酶:CD45（对其配体较少了解，逆转RTK的作用）-受体鸟苷酸环化酶:ANPs受体-酪氨酸蛋白激酶联系的受体 两大家族：一是与Src蛋白家族相联系的受体；二是与Janus激酶家族联系的受体：信号转导子和转录激活子（STAT）与JAK-STAT途径现在学习的是第55页，共62页TGF-b三种受体:RI,RII,RIII.作用：抑制细胞增殖刺激胞外基质合成刺激骨形成胚胎诱导等现在学习的是第56页，共62页细胞表面整联蛋白介导的信号转导-整联蛋白与黏着斑:-导致黏着斑装配的信号通路有两条 -粘着斑的功能：一是机械结

29、构功能 二是信号传递功能 -通过黏着斑由整联蛋白介导的信号传递通路：由细胞表面到细胞核的信号通路 由细胞表面到细胞质核糖体的信号通路:p70s6k磷酸化,核糖体小亚基磷酸化,被优先利用进行蛋白合成现在学习的是第57页，共62页整联蛋白（整联蛋白（integrin,整合素）整合素）整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白，由整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白，由a a 和和b b两个亚两个亚基组成，胞外段与细胞外基质的多个组分结合，介导基组成，胞外段与细胞外基质的多个组分结合，介导细胞与胞外基质的黏附及胞外环境对细胞的调控细胞与胞外基质的黏附及胞外环境对细胞的调控黏着斑是由整联蛋白和其他胞质蛋白和肌动蛋白组黏着斑

30、是由整联蛋白和其他胞质蛋白和肌动蛋白组成的复合体，具有信号转导功能，通过酪氨酸激酶成的复合体，具有信号转导功能，通过酪氨酸激酶Src和和黏着斑激酶（黏着斑激酶（FAK）进行）进行现在学习的是第58页，共62页第六节 细胞信号转导的整合与控制 一 细胞的应答反应特征二 蛋白激酶的网络整合信息三 信号的控制：受体的脱敏与下调现在学习的是第59页，共62页细胞的应答反应特征-细胞外信号的强度和持续时间的不同控制反应的性质-不同细胞中,相同受体因不同的胞内信号蛋白引发不同 的下游通路-细胞通过整合不同信号调节细胞对信号的反应现在学习的是第60页，共62页 信号的控制：受体的脱敏与下调-受体的没收-受体的下调-受体的失活-信号蛋白的失活-抑制性蛋白的产生 现在学习的是第61页，共62页感谢大家观看现在学习的是第62页，共62页