甾体激素类药物的分析药物分析.ppt

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1、现在学习的是第1页，共68页基 本 要 求1掌握甾体结构类药物的结构特点与分析方 法之间的关系。2掌握甾体类药物的鉴别原理与方法。3掌握甾体类药物的含量原理与方法。4熟悉甾体类药物杂质检查的方法。现在学习的是第2页，共68页基本结构：环戊烷骈多氢菲ABCD12345678910111213141516171819 概述现在学习的是第3页，共68页分类：甾体激素肾上腺皮质激素性激素雄性激素及蛋白同化激素孕激素雌激素现在学习的是第4页，共68页OHOOHOCH2OHHHH 肾上腺皮质激素氢化可的松现在学习的是第5页，共68页OHOOHOHFHOCH3OHCH3肾上腺皮质激素醋酸地塞米松现在学习的是

2、第6页，共68页OHOHOHCH3HHHOHFCH3O肾上腺皮质激素曲安息龙现在学习的是第7页，共68页OHOHCH3HHHHOFCH3OOPONaOONaOH肾上腺皮质激素地塞米松磷酸钠现在学习的是第8页，共68页雄性激素OCH3HHCH3OHHCH3甲睾酮现在学习的是第9页，共68页OOHHHHOCH3雄性激素丙酸睾酮现在学习的是第10页，共68页OOHHHHO蛋白同化激素苯丙酸诺龙现在学习的是第11页，共68页孕激素黄体酮OCH3HHHCH3OHCH3现在学习的是第12页，共68页OCH3HHCH3OOHCH3OCH3CH3孕激素醋酸甲地孕酮现在学习的是第13页，共68页雌性激素炔雌醇O

3、HCH3HHHCCHHO现在学习的是第14页，共68页雌性激素OHCH3HHHHHO雌二醇现在学习的是第15页，共68页OHOHHHCH3HCCH炔诺酮此外现在学习的是第16页，共68页OHOHHHH3CHCCH炔诺孕酮现在学习的是第17页，共68页一、结构与性质 1.肾上腺皮质激素主要活性基团性 质4 3 酮UV、与羰基试剂反应 C17 醇酮基还 原 性现在学习的是第18页，共68页2.雄性激素及蛋白同化激素主要活性基团性 质4 3 酮UV、与羰基试剂反应 C17 羟基可成酯现在学习的是第19页，共68页3.孕激素主要活性基团性 质4 3 酮UV、与羰基试剂反应C17 甲酮基与亚硝基铁氰化纳

4、反应现在学习的是第20页，共68页4.雌性激素主要活性基团性 质A环为3OH 苯环UV、与重氮苯磺酸盐反应C17 乙炔基与AgNO3反应C17 羟基可成酯现在学习的是第21页，共68页二、鉴别试验（一）与强酸的呈色反应甾体激素类药物呈色H2SO4 H3PO4 HClO4 HCl（母核）现在学习的是第22页，共68页与硫酸显色反应 显显 色色 荧光荧光 加水稀释加水稀释泼尼松龙 深红 絮状灰泼尼松 橙 黄蓝绿炔雌醚 橙红 黄绿 红色 炔雌醇 橙红 黄绿 絮状玫红醋酸可的松 黄或微 褪色并澄 带橙 清现在学习的是第23页，共68页(二)官能团的反应肾上腺皮质激素药物呈色四氮唑盐OH1、C17 醇酮

5、基还原性呈色反应此外还有斐林试液、多伦试液现在学习的是第24页，共68页甾酮类激素药物呈色羰基试剂2.C3酮基和C20酮基常用的羰基试剂：2,4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼现在学习的是第25页，共68页具有甲酮基或活泼亚甲基的甾体激素类药物呈色亚硝基铁氰化纳间二硝基酚芳香醛3.甲酮基现在学习的是第26页，共68页黄体酮蓝紫色亚硝基铁 氰化纳其他甾体淡橙色不显色现在学习的是第27页，共68页有机氟F有机破坏有机氯Cl4.有机卤素茜素氟蓝 硝酸亚铈硝酸硝酸银AgCl 呈色 现在学习的是第28页，共68页雌激素类药物红色偶 氮染料重氮苯磺酸5.酚羟基现在学习的是第29页，共68页含炔基的甾体激素银

6、盐沉淀硝酸银6.乙炔基的沉淀反应RCCAg现在学习的是第30页，共68页(三)制备衍生物测定m.p.盐酸氨基脲苯丙酸诺龙缩氨基脲衍生物1.缩氨基脲的生成m.p.约180（分解）2.酯的水解丙酸睾酮碱性条件睾酮m.p.为150 156现在学习的是第31页，共68页-3-酮、苯环、其他共轭结构（四）UV法1.结构依据240nm左右280nm左右现在学习的是第32页，共68页2.示例 现在学习的是第33页，共68页结构特征：酚羟基、C17 OH C17 乙炔基炔雌醇（五）IR法现在学习的是第34页，共68页1505cm-1OH 3505cm-13300cm-1CH CC 1590cm-13610cm

7、-1OH 酚羟基醇羟基1615cm-1苯环的骨架振动现在学习的是第35页，共68页黄体酮COHHHCH3O结构特征：-3-酮、C17-酮基现在学习的是第36页，共68页1700cm-1C=O20位酮基1665cm-13位酮基1615cm-1870cm-1C-H双键现在学习的是第37页，共68页（七）TLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别 方法：对照品法 要求供试品溶液所显主斑点的颜色和位置与对照品溶液的主斑点相同。现在学习的是第38页，共68页（八）HPLC法 主要用于甾体激素类药物制剂的鉴别（如：醋酸曲安奈德软膏、醋酸氟轻松软膏）方法：对照品法 要求在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰

8、的tR与对照品峰的tR一致。现在学习的是第39页，共68页三、特殊杂质检查（一）其他甾体的检查现在学习的是第40页，共68页检查方法（具有一定分离能力）TLC法（高低浓度对比法）HPLC法（类似高低浓度对比法）现在学习的是第41页，共68页（1）TLC法（高低浓度对比法）判定方法：v 规定杂质斑点数目v 规定杂质斑点颜色现在学习的是第42页，共68页例：氢化可的松中其他甾体的检查例：氢化可的松中其他甾体的检查供试液：供试液：本品本品+氯仿氯仿-甲醇（甲醇（9 9：1 1）浓度：浓度：3.0mg/ml3.0mg/ml对照液：对照液：供试液（供试液（3.0mg/ml3.0mg/ml）+氯仿氯仿-甲

9、醇（甲醇（9 9：1 1）60g/ml 60g/ml 层析：层析：供试液供试液 点样、展开、斑点检出。点样、展开、斑点检出。对照液对照液判断：判断：供试液如显杂质斑点，不得多于供试液如显杂质斑点，不得多于3 3个，其颜个，其颜 色与对照液的主斑点比较，不得更深。色与对照液的主斑点比较，不得更深。现在学习的是第43页，共68页（2）HPLC法（主成分自身对照法）判定方法：v 规定杂质峰数目v规定杂质峰面积现在学习的是第44页，共68页硒的检查（二）来源 合成中用二氧化硒(SeO2)脱氢有毒方法药物氧瓶燃烧二氨基萘比色法测定现在学习的是第45页，共68页（三）有机溶剂残留量的检查（灵敏度法）甲醇

10、不得出峰 检测限=3.1ng丙酮 5.0%内标法+校正因子以地塞米松磷酸钠为例 GC法现在学习的是第46页，共68页地塞米松磷酸钠检查 甲醇和丙酮 精密称取本品精密称取本品0.16g，置，置10ml量瓶量瓶中，精密加内标溶液中，精密加内标溶液2ml，加水稀释至，加水稀释至刻度，作为供试液；另精密量取甲醇刻度，作为供试液；另精密量取甲醇10l(7.9mg)与丙酮与丙酮100l(79mg)置置100ml量瓶中，精密加内标溶液量瓶中，精密加内标溶液20ml，加水至刻度，作为对照液。照气相色谱加水至刻度，作为对照液。照气相色谱法测定，含丙酮不得过法测定，含丙酮不得过5.0%，并不得，并不得出现甲醇峰。

11、出现甲醇峰。现在学习的是第47页，共68页（二）游离磷酸盐的检查地塞米松磷酸钠对照品比色法现在学习的是第48页，共68页 POKHPOH%.%.L%.现在学习的是第49页，共68页（一）HPLC法USP、BP、JP均采用RPHPLC（大多内标法）（甾体激素类药物常含有结构相似的其他甾体杂质，对利用结构特征设计的比色法有干扰）四、含量测定现在学习的是第50页，共68页现在学习的是第51页，共68页现在学习的是第52页，共68页（二）UV法-3-酮 240nm（）肾上腺皮质激素雄性激素和蛋白同化激素孕激素、口服避孕药 苯环 280nm（）雌激素现在学习的是第53页，共68页现在学习的是第54页，共

12、68页肾上腺皮质激素、雄性激素和蛋白同化激素、孕激素C3酮基（1）原理异烟腙（黄）酮基异烟肼CHCl（缩合）1.异烟肼比色法（三）比色法现在学习的是第55页，共68页异烟腙（黄色）现在学习的是第56页，共68页（2）方法对照品法异烟肼挥去乙醇对照液供试液A CHCl暗45现在学习的是第57页，共68页（3）讨论反应速度（反应专属性）A.C3=O C17=O、C20=O C11=O 不反应反应专属性 C3酮基现在学习的是第58页，共68页B.溶剂的选择异烟肼盐酸盐甲醇、乙醇无水甲醇无水乙醇现在学习的是第59页，共68页C.水分、温度、O2与光线的影响 含水量腙水解A%不挥发溶剂、不吸收水分时 O

13、2与光线无影响t 现在学习的是第60页，共68页D.酸的种类和浓度及异烟肼的浓度酸:异烟肼=2:1最大A现在学习的是第61页，共68页 肾上腺皮质激素类C17-醇酮基强还原性（1）原理2.四氮唑比色法有色甲瓒四氮唑盐醇酮基a7COH-还原现在学习的是第62页，共68页三苯甲瓒深红氯化三苯四氮唑（TTC）红四氮唑（RT）nmmax490480 e2 H现在学习的是第63页，共68页Cl-+CNNNNOCH3+-ClCNNNNOCH3蓝四氮唑（BT）现在学习的是第64页，共68页（2）方法对照品法氢氧化四甲基铵对照液供试液ATTC4045暗现在学习的是第65页，共68页（3）讨论A.基团对反应速度的影响C11=O C11OHC21OH C21-酯现在学习的是第66页，共68页B.溶剂、水分的影响以无醛乙醇为溶剂C.O2与光线的影响避光隔绝空气、快速、充N2现在学习的是第67页，共68页D.碱的种类及加入顺序以氢氧化四甲基铵的结果最佳加入顺序：碱试液四氮唑盐皮质激素溶液E.温度与时间现在学习的是第68页，共68页