第06章胺类药物分析课件.ppt

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1、第1页，此课件共57页哦l分类l按化学结构可分为：*脂肪胺类：*芳胺类:氨基直接与苯环相连.包括酰胺类、对氨基苯甲酸酯类。*芳烃胺类:指氨基在烃基侧链上，包括苯乙胺类 .芳氧丙醇胺类 季铵盐类 磺酰胺类第2页，此课件共57页哦l一、对氨基苯甲酸酯类一、对氨基苯甲酸酯类CH2NOORl具有对氨基苯甲酸酯基本结构。l具有游离的芳伯氨基。1结构特点：第一节第一节 芳胺类药物的分析芳胺类药物的分析第3页，此课件共57页哦l代表药物有：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2COOCH2CH3COOCH2CH2N(CH3)2NH(CH2)3CH3.HCl盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸丁卡因第4页

2、，此课件共57页哦l2性质：性质：具有芳香第一胺结构，发生重氮化或重氮化-偶合反应，或与芳醛缩和；生成希夫碱；易氧化变色的特性（盐酸丁卡因除外）碱性具有脂烃胺侧链为叔胺氮原子弱碱性（非水溶剂滴定），能与生物碱沉淀试剂发生反应。第5页，此课件共57页哦 具有酯的结构，容易水解。紫外吸收具有苯环结构，有紫外吸收。第6页，此课件共57页哦1.结构特点：NHR1R3R4CR2O苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位或对位有取代基。二、酰胺类二、酰胺类第7页，此课件共57页哦l代表药物有：NHCOCH3OHNHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3.HCl对乙酰氨基酚盐酸利多卡因第8页，此课件共57页哦l2性质性质

3、：利多卡因，酰胺基邻位上有两个甲基，有很大空间位阻，水解较为困难。（利多卡因在80%的硫酸溶液中加热才能水解）l水解后可发生重氮化反应l具有酰胺结构共性。l水解成芳伯氨基，发生重氮化偶合反应。第9页，此课件共57页哦l 碱性l利多卡因侧链中具有叔氨N原子，显弱碱性，能与酸成盐，且能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应。l与FeCl3反应l具有酚羟基或水解后能产生酚羟基（对乙酰氨基酚），可与FeCl3作用呈色。l紫外吸收l具有苯环结构，有紫外吸收。第10页，此课件共57页哦三三、鉴别反应鉴别反应l(一)、重氮化-偶合反应l具有芳伯氨基药物，如盐酸普鲁卡因等，在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应，再

4、与碱性-萘酚偶合产生红色偶氮化合物。l具有潜在芳伯氨基，如对乙酰氨基酚，水解后可得芳伯氨基，能发生类似反应。ArNH2HClNaNO2重氮盐橙黄猩红色萘酚OH-第11页，此课件共57页哦 盐酸丁卡因（芳香第二胺结构）与NaNO2作用生成乳白色N-亚硝基化合物沉淀。COOCH2CH2N(CH3)2NH(CH2)3CH3NaNO2H+COOCH2CH2N(CH3)2N(CH2)3CH3NO第12页，此课件共57页哦l(二二)、三氯化铁反应、三氯化铁反应l具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可 与FeCl3作用显蓝紫色。第13页，此课件共57页哦l(三三)、与重金属离子反应、与重金属离子反应 CHCl T

5、SCONaCuSO3324黄色转溶于蓝紫色中利多卡因 细小的亮绿色利多卡因HCoCl2l(1)与铜离子的反应l(2)与钴盐反应第14页，此课件共57页哦(3)羟肟酸铁的反应羟肟酸铁的反应NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2H2O2FeCl3NH2CONOCH2CH2N(C2H5)23Fel具有酰胺结构，被H2O2氧化成羟肟酸，羟肟酸与FeCl3反应生成紫红色羟肟酸铁，随即变为暗棕色至棕黑色。如盐酸普鲁卡因胺。具有酰胺结构的药物羟肟酸羟肟酸铁第15页，此课件共57页哦l(四四)、水解产物的反应（对氨基苯甲酸酯类）、水解产物的反应（对氨基苯甲酸

6、酯类）l(1)苯佐卡因的鉴别试验N H2CO O C2H5+N aO HN H2CO O N a+C2H5O H C 2 H 5 O H +I 2 +N a O H C H 3 I +H C O O N a +H 2 O 黄色(4)与汞离子反应与汞离子反应:盐酸利多卡因盐酸利多卡因+硝酸汞硝酸汞 黄色；对氨基黄色；对氨基苯甲酸酯显红色或橙黄色，以区别苯甲酸酯显红色或橙黄色，以区别第16页，此课件共57页哦l(2).盐酸普鲁卡因的鉴别试验盐酸普鲁卡因的鉴别试验 NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NaOH N a O H N H 2 C O O

7、 N a+H O C H 2 C H 2 N(C 2 H 5)2 可 使 湿 润 的 红 色 石 蕊 试 纸 变 蓝 H C l N H 2 C O O H H C l 白色 N H 2 C O O H.H C l 第17页，此课件共57页哦(五五)紫外特征吸收光谱紫外特征吸收光谱(六六)红外吸收光谱红外吸收光谱第18页，此课件共57页哦四四.特殊杂质检查特殊杂质检查l(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，还需要检查：乙醇溶液的澄清度与颜色、有关物质（对氯乙酰苯胺）、对氨基酚等特殊杂质。第19页，此课件共57页哦对乙酰

8、氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。C lN O2水解NO2OH还原NH2OH乙酰化NHCOCH3OH第20页，此课件共57页哦l(1)乙醇溶液的澄清度与颜色l对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。l生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。l中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。第21页，此课件共57页哦（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）ClNO2水解NO2OH还原NH2OH乙酰化NHCOCH3OH副反应副副反应还原乙酰化ClNHCOCH3对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。副反应ClNH2

9、第22页，此课件共57页哦lTLC法l 样品液上清液离心溶解乙醚样品（对乙酰氨基酚）ml5g1l对照液l对氯乙酰苯胺乙醚溶液（50g/ml）l 分离系统l硅胶GF254l氯仿-丙酮-甲苯（13 5 2）第23页，此课件共57页哦l 限量:%005.0%1005000,000,12005040l点样量l样品液：200ll点于硅胶GF254薄层板上l对照液：40ll 判断l在254nm波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点Rf值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。第24页，此课件共57页哦l(3)对氨基酚对氨基酚l制备中乙酰化不完全或贮存不当发生水解都能引入对氨基酚l检查原理：l对氨基酚在碱性条

10、件下，与亚硝基铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。OHNa2Fe(CN)5NO+H2NNa2Fe(CN)5H2NOH+H2OOH-第25页，此课件共57页哦l检查方法：样品(1.0g)甲醇(12)碱性 Na2Fe(CN)5NO 放置 30 对照(对乙酰氨基酚对照品1.0g+对氨基酚50g)操作同样品 比较 l限量：0.005%(二二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查第26页，此课件共57页哦l方法：方法：TLC 色谱条件：色谱条件：固定相：硅胶H 展开剂：苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14：1:1:4）显色剂：对二甲氨基苯甲醛第2

11、7页，此课件共57页哦l五、含量测定五、含量测定l1亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法l 原理l具有芳伯氨基药物，在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐，根据消耗NaNO2量，计算出含量。l潜在芳伯氨基药物，如芳酰氨基、硝基等，可先水解或还原，得芳伯氨基后，再进行测定。第28页，此课件共57页哦RCOOHNHArHOHNHCORAr22 OH2NHArH 6NOAr22HClZn2OH2NaClClNArHCl2NaNONHAr2222第29页，此课件共57页哦l 操作中的主要条件操作中的主要条件重氮化反应属于分子反应滴定液NaNO2及反应生成的重氮 盐都不稳定反应速度受多种因素影响第30页，此课件

12、共57页哦第一步反应速度比较慢，而后两步反应速度则比较快。Ar-NH2 NOCl（慢）N|Ar-N-NO （快）Ar-N=N-OH Ar-N2+Cl-重氮盐 （快）l反应速度与药物结构的关系反应速度与药物结构的关系NaClHNOHClNaNO22OHNOClHClHNO22氯化亚硝酰重氮化反应机制：第31页，此课件共57页哦la.当苯环上特别是氨基邻位或对位上有吸电基时,如HSO3COOH2NOX N H 2.X l吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低，从而碱性降低，游离芳伯胺浓度增大，所以反应速度就快。等可使氨基的碱性降低，重氮化反应速度加快。第32页，此课件共57页哦lb.当在苯环上有

13、供电基时，则使反应速度降低。如 等。RORl供电基能使氨基碱性增强，这样氨基成盐的机会就增大，游离芳伯胺的浓度就减小，所以反应速度就慢。第33页，此课件共57页哦l反应速度与酸及酸度的关系反应速度与酸及酸度的关系la.酸的种类l重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4 OHNOBrKHBrHNO212溴化亚硝酰OHNOClKHClHNO222 K1比K2大300倍第34页，此课件共57页哦l用HBr时，生成NOBr量大，反应速度快。l但HBr价格贵，用盐酸代替，为加快反应速度，需加入KBr（催化剂）。KClHBrKBrHCll产生HBr与HNO2反应，可生成大

14、量NOBr，加快反应速度。第35页，此课件共57页哦lb.盐酸的用量l理论上:芳胺 盐酸12mol l实际上:芳胺 盐酸1 2.56moll原因：强酸性可加速反应重氮盐在酸性下稳定酸性下避免副反应发生。第36页，此课件共57页哦l如盐酸量增加，则反应向左进行。l如盐酸浓度太大，反到会使游离芳伯氨的量减小（成盐），而影响重氮化反应速度，使反应速度减慢。A r N+N C l+H 2 N A r A r N N N H A r +H C l 如酸度不足则没反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物，而影响测定结果。第37页，此课件共57页哦l反应速度与滴定时温度的关系反应速度与滴定时温度的关系l一

15、般，温度升高反应速度加快。l但重氮化反应所生成的重氮盐不稳定，温度升高重氮盐分解速度也加快。l另外，温度高时，滴定液亚硝酸钠也容易分解逸失，而影响测定结果。l所以，重氮化反应应在低温条件下进行。第38页，此课件共57页哦l中国药典规定：在30C以下，把滴定管尖端插入液面下 处进行滴定。在滴定时一边搅拌一边加入大部分标准溶液。32到近终点时把滴定管提出液面，用水冲洗后再继续滴定至终点。标准溶液在液面下加入，可避免NaNO2挥发。第39页，此课件共57页哦l反应速度与滴定速度的关系反应速度与滴定速度的关系l重氮化反应属分子反应，反应速度比较慢，滴定速度不能过快。l尤其是近终点时，更要慢慢地滴定。近

16、终点时，游离芳伯胺浓度非常低，反应速度就更慢了。l所以，每加一滴标准液后，要搅拌15分钟后再判断终点。第40页，此课件共57页哦l 指示终点的方法指示终点的方法l重氮化滴定法指示终点的方法有:永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法l我国药典主要采用永停滴定法指示终点第41页，此课件共57页哦l永停法永停法l原理：l在被测溶液中插入两个相同铂电极，在两个电极间加10200mV电压，并且在回路中串联一个灵敏的检流计（10A9/格）。l当用NaNO2滴定时，在终点前回路中没有电流，电流计指针指零。l当到达滴定终点时，由于溶液中有微过量的NaNO2，使得在两个电极上发生氧化还原反应第42页，此课件共5

17、7页哦 阳极:OHNO2eHHNO2eHHNO2OHNO2l导致在两电极间有电子流动，从而回路中有电流产生，使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点。阴极：第43页，此课件共57页哦l电位法电位法l在被测溶液中插入甘汞-铂电极，l到达滴定终点时，溶液中稍过量的NaNO2使电位产生突跃，从而指示终点。lUSP采用这个方法指示终点。第44页，此课件共57页哦l外指示剂法外指示剂法l淀粉-KI糊剂或试纸OH2NaCl2KCl2INOHCl4KI2NaNO22 22遇淀粉显蓝色l原理：当达到滴定终点时，溶液中稍过量的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2，I2遇淀粉显蓝色。第45页，此课件共57页哦l使

18、用方法：使用方法：l滴定时，把淀粉-KI试液滴在白磁板上，用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液，在白磁板上划，如果立即出现蓝色即已到滴定终点。第46页，此课件共57页哦l外指示剂法的缺点外指示剂法的缺点：由于滴定的溶液是强酸性，KI遇光能被空气氧化析出碘，所以，在没有达到终点时，就有可能呈现蓝色，而造成误判。由于经常蘸取溶液进行试验，可造成滴定液的损失而带来误差。方法难掌握。第47页，此课件共57页哦l内指示剂法内指示剂法l内指示剂法指示终点，操作简便，但生成重氮盐一般都带有颜色，干扰指示剂颜色变化的观察，尤其是颜色很深时，更是这样。l在重氮化滴定法中，内指示剂法应用不是很广泛。第48页，此课件共57

19、页哦(二二)非水溶液滴定法（盐酸丁卡因、盐非水溶液滴定法（盐酸丁卡因、盐酸利多卡因的含量测定酸利多卡因的含量测定(三三)分光光度法（对乙酰氨基酚的测分光光度法（对乙酰氨基酚的测定，吸收系数法）定，吸收系数法）(四四)高效液相色谱法（盐酸普鲁卡因高效液相色谱法（盐酸普鲁卡因注射液主成分及其降解产物的测定）注射液主成分及其降解产物的测定）第49页，此课件共57页哦第二节第二节 苯乙胺类药物分析苯乙胺类药物分析l一结构特点HOHOCHOHCH2NHRl具有烃胺侧链，属于芳烃胺类药物。l多数在苯环上有12个羟基取代基。l如在苯环3、4位上有羟基取代，则为儿茶酚胺类药物。第50页，此课件共57页哦l代表

20、药物 H OH OCH CH2NH CH3OHH OH OCHOHCH2NH2肾上腺素去甲肾上腺素第51页，此课件共57页哦l二二性质性质：l1.易被氧化l邻苯二酚或苯酚结构，易被氧化呈色。l3.具有旋光性具有手性碳原子，具有光学活性。l2.显碱性具有烃胺侧链，显弱碱性。能与酸成盐。第52页，此课件共57页哦l三鉴别试验 1.氧化反应)(222OIor OH棕色聚合聚合物放置肾上腺素红肾上腺素 极微红色无色同样条件下去甲肾上腺素反应速度极慢or 区别肾上腺素和去甲肾上腺素。第53页，此课件共57页哦2、三氯化铁反应：酚羟基+Fe3+显色（绿色）+Fe3+碱性 紫色或紫红色 例：肾上腺素在0.1

21、mol/L盐酸中与Fe3+显翠绿色，加氨试液后，显紫色或紫红色3、与甲醛-硫酸反应:生成醌式结构显色（红色）4、紫外与红外吸收光谱:5、与亚硝基铁氰化钠反应重酒石酸间羟胺（伯氨基）+亚硝基铁氰化钠试液+丙酮+碳酸氢钠 加热 显红紫色第54页，此课件共57页哦（一）酮体检查杂质引入：酮体氢化不完全检查方法：紫外分光光度法原理：利用肾上腺素等药物在310nm处无紫外吸收，而酮体在310nm处有吸收的特点，通过控制药物在310nm处的吸收度来控制药物中酮体的含量。第55页，此课件共57页哦（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇检查方法：薄层色谱法第56页，此课件共57页哦l（一）非水溶液滴定法l（二）溴量法 l (三)高效液相色谱法 第57页，此课件共57页哦