治疗心力衰竭的药物 (2)讲稿.ppt
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1、关于治疗心力衰竭的关于治疗心力衰竭的药物药物(2)第一页,讲稿共六十四页哦慢性心功能不全慢性心功能不全(chronic or congestive heart failure,CHF)各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。适当静脉回流下,心排出量适当静脉回流下,心排出量绝对绝对/相对相对减少,不能满足机体、组织减少,不能满足机体、组织所需的一种病理状态;所需的一种病理状态;一种一种超负荷心脏病超负荷心脏病,心肌心肌收缩收缩/舒张功能下降舒张功能下降,最终致体,最终致体/肺循环肺循环淤血,称为淤血,称为CHFCHF。第二页,讲稿共六十四页哦vCHF血流动力学
2、变化:泵血功能不全动脉系统供血不足、静脉系统淤血 肺循环和体循环淤血。v功能变化:n收缩性降低、输出量下降;收缩性降低、输出量下降;n兴奋交感神经,心率加快;兴奋交感神经,心率加快;n心腔残血增多,室壁张力增加;心腔残血增多,室壁张力增加;n 心肌耗氧量增加。心肌耗氧量增加。v结构变化:心肌细胞凋亡;心肌肥厚,心肌重构。CHF时心脏的变化第三页,讲稿共六十四页哦4心脏重构心脏重构 (Cardiac remodeling)定义定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时,由于分子和基因表达的变化,导致心脏的大时,由于分子和基因表达的变化,导致心脏的大小、形状和功能
3、发生变化。小、形状和功能发生变化。显微镜:显微镜:心肌细胞肥大,间质纤维化和由于心肌细胞肥大,间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。宏观:宏观:心室体积增大和心室形态的变化心室体积增大和心室形态的变化。第四页,讲稿共六十四页哦 心功障碍心功障碍 (收缩功能(收缩功能,舒张功能,舒张功能 )输出量输出量 血管收缩血管收缩 神经激素神经激素 心肌心肌1R (RAS、CA)阻抗阻抗 水钠潴留水钠潴留 心缩力心缩力 后负荷后负荷 顺应性顺应性 血容量血容量 血管肥厚、重构血管肥厚、重构 心肌肥大、重构心肌肥大、重构 静脉淤血静脉淤血 前负荷前负荷 CH
4、F的病理生理机制及药物作用环节第五页,讲稿共六十四页哦心肌病变心脏前、后负荷交感神经系统激活心肌收缩力心输出量血管收缩后负荷肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活水钠潴留、血容量前负荷心肌1-受体下调心肌收缩力心率、耗氧量心脏肥大、变形心室重构 静脉淤血肺循环淤血(左心功能不全)体循环淤血(右心功能不全)(扩血管药)(利尿药,醛固酮受体拮抗剂)(ACEI,AT1拮抗药)(受体阻断药)(ACEI)(正性肌力药物)CHF的病理生理机制及药物作用环节第六页,讲稿共六十四页哦心功能障碍收缩功能舒张功能输出量神经激素心肌1受体RAACA心缩力顺应性 心肌肥大、重构 钠水潴留血容量静脉淤血血管收缩阻抗顺应性后负
5、荷血管肥厚、重构 前负荷抗RAA系统药改善舒张功能药正性肌力药受体阻断药利尿药减前负荷药减后负荷药恢复心血管病理形态的药 CHFCHF的病理生理过程及可能治疗的环节的病理生理过程及可能治疗的环节长期病情心率第七页,讲稿共六十四页哦8 受体信号转导的变化受体信号转导的变化 v -受体下调受体下调正常正常 CHF心肌细胞膜心肌细胞膜:1受体为受体为70-80 50(反应性(反应性 部部 分与分与G蛋白脱偶联)蛋白脱偶联)2、为为20-30 50 第八页,讲稿共六十四页哦CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变 心脏模式(洋地黄,心脏模式(洋地黄,2020世纪世纪2020年代)年代)心肾模式(洋地黄
6、心肾模式(洋地黄+利尿药,利尿药,4040 6060年代)年代)心循环模式(强心心循环模式(强心+利尿利尿+扩血管药,扩血管药,70807080年代)年代)神经内分泌综合调控模式神经内分泌综合调控模式 (受体阻断药,受体阻断药,ACEACE抑制药,抑制药,ATAT1 1拮抗药,醛固酮拮抗药,拮抗药,醛固酮拮抗药,9090年代)年代)现代治疗目标:现代治疗目标:缓解症状、防止或逆转心肌肥厚,延长寿缓解症状、防止或逆转心肌肥厚,延长寿命,降低病死率和提高生活质量命,降低病死率和提高生活质量 第九页,讲稿共六十四页哦心衰:二百年来走过心衰:二百年来走过5 5个第一个第一 第一个用于心衰治疗的药物:洋
7、地黄类(第一个用于心衰治疗的药物:洋地黄类(17851785年)年)第一个能显著改善心衰症状的药物:利尿剂(第一个能显著改善心衰症状的药物:利尿剂(5050年代)年代)第一个能改善心衰预后的药物:第一个能改善心衰预后的药物:ACEIACEI(8181年)年)第一个呈现第一个呈现“反传统反传统”效果的药物效果的药物 受体阻断药(受体阻断药(8080年代)年代)第一个得到充分肯定的联合用药是第一个得到充分肯定的联合用药是ACEIACEI与与 受体阻断药受体阻断药第十页,讲稿共六十四页哦治疗治疗CHFCHF药物的分类药物的分类 强心苷类强心苷类:地高辛地高辛 利尿药:利尿药:噻嗪类,螺内酯(噻嗪类,
8、螺内酯(抗醛固酮药抗醛固酮药)血管扩张药:血管扩张药:硝普钠等硝普钠等 ACEIACEI抑制药和抑制药和AT1AT1受体拮抗药:受体拮抗药:卡托普利、氯沙坦等卡托普利、氯沙坦等 受体阻断药:受体阻断药:卡维地洛等卡维地洛等其他治疗其他治疗CHFCHF药药 磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂:抑制剂:氨力农、米力农氨力农、米力农 钙增敏剂钙增敏剂:匹莫苯:匹莫苯 钙通道阻滞药钙通道阻滞药:氨氯地平:氨氯地平 受体激动药:受体激动药:多巴酚丁胺多巴酚丁胺 第十一页,讲稿共六十四页哦 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药-卡托普利、依那普利、西拉普卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等利、贝那普利
9、等 血管紧张素血管紧张素II II受体拮抗药受体拮抗药-氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 醛固酮拮抗药醛固酮拮抗药-螺内酯螺内酯肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药P220第十二页,讲稿共六十四页哦 肾素血管紧张素-醛固酮系统 激肽系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS)(kinin system)血浆 组织 血管紧张素原(肝)激肽原 肾素(肾)激肽释放酶 血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆)ACE 血管紧张素(Ang)肾,心,脑,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)
10、血管紧 多数 AT1-R 少数 AT2-R张素 长期 NOS+胞内钙 IP3 醛固酮 心+NA 心血管 细胞凋亡 NO PLA2 血管+,增生 水钠储留 血管扩张 PGI2 血压 血压 ,抗心,血管增生 交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMPACEIAT1-R阻断剂螺内酯第十三页,讲稿共六十四页哦效应AT1受体ACEAng原AngAng 肾素糜酶醛固酮促生长促心肌肥厚ACEI醛固酮受体螺内酯AT1受体拮抗药缓激肽失活肽NOPGI2 ACE RAAS 激肽系统作用于RAS系统药物主要作用抗血管增殖抗生长第十四页,讲稿共六十四页哦血管紧张素血管紧张素II II的生理作用的生理作用 作用于血管平滑
11、肌的作用于血管平滑肌的AT1AT1受体,受体,收缩血管收缩血管;兴奋肾上腺髓质的兴奋肾上腺髓质的AT1AT1受体,促受体,促儿茶酚胺释放儿茶酚胺释放;激活肾上腺皮质的激活肾上腺皮质的AT1AT1受体,促受体,促醛固酮释放醛固酮释放;兴奋交感神经末梢前膜的兴奋交感神经末梢前膜的AT1AT1受体,促受体,促NANA释放释放;生长激素样作用生长激素样作用,促进促进心肌肥大,血管增生,重构心肌肥大,血管增生,重构第十五页,讲稿共六十四页哦【化学结构与分类】1、ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合,抑制其活性 巯基(-SH):如卡托普利 羧基(-COOH):如依那普利、贝那普利、
12、雷米普利等 磷酸基(POO-):如福辛普利含羧基的ACEI作用强、持久。2、活性药与前药:与Zn2+结合的必须是-SH、POO-、-COOH,有些药(依那普利、福辛普利等)为前体,须在体内转化后才能起效。血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)第十六页,讲稿共六十四页哦 应用 醛固酮减少 血管扩张 NA减少 阻止心血管病理性重构 血管扩张 保护血管内皮细胞 抗动脉粥样硬化(AS)作用 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用高血压CHF及心肌梗死糖尿病性肾病及其它肾病血压 缓激肽 堆积减少Ang 生成 心、血管保护作用 【药理作用】第十七页,讲稿共六十四页哦v降压的一线药v对伴有糖尿病及胰岛素抵抗、
13、左室肥厚、心衰、急性心肌梗死、肾病的高血压首选。v轻中度高血压(单用),合用利尿药增效,比单 纯加量更有效。v重症/顽固性高血压,合用利尿药/-受体阻断剂。v长期用药可明显改善患者的生活质量且无耐受 性,停药不反跳。高血压第十八页,讲稿共六十四页哦v阻断心衰患者RAAS亢进的恶性循环,在降低病死率,提高生活质量方面比其它舒血管药及强心药好,为近 代治疗心衰的一大进步。v有抗心肌缺血及心肌保护作用,能降低心肌梗死并发 心衰的病死率,能改善血流动力学和器官灌流。充血性心衰及心肌梗死第十九页,讲稿共六十四页哦血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药【抗抗CHFCHF的作用机制的作用机制】抑制抑制
14、AngAng转化酶的活性转化酶的活性:lAngIIAngII生成生成l降低儿茶酚胺、交感神经活性,恢复下调降低儿茶酚胺、交感神经活性,恢复下调 1 1l缓激肽(可促缓激肽(可促NONO及及PGIPGI2 2产生)降解产生)降解l醛固酮生成醛固酮生成 改善血流动力学改善血流动力学:全身血管阻力,全身血管阻力,COCO,室壁张力,室壁张力,肾肾血流等。血流等。抑制并逆转心肌肥厚及心室重构抑制并逆转心肌肥厚及心室重构第二十页,讲稿共六十四页哦v舒张肾出球小动脉+缓激肽作用,使囊内压降低 v对糖尿病肾病有改善;v对由高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等引起的肾 功能障碍有一定疗效,能减轻蛋白尿v对肾动脉阻
15、塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病,用后 会加重肾功能损伤。糖尿病肾病及其它肾病第二十一页,讲稿共六十四页哦 首剂低血压(3%):PO吸收快,F高,宜小量开始。肾功能损伤:对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病,用后会加重肾功能损伤,由于影响Ang对出 球小动脉收缩的作用,降低肾灌注压,导致 滤过率与肾功能降低。咳嗽(5-20%):无痰干咳,是被迫停药的主要原因,可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关,吸入色甘酸 二钠可缓解,依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利。血管神经性水肿:用药1月内出现,多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。5.低血糖:特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮 高血钾:有个体差
16、异,在肾功能障碍及同时服保钾利尿减少 剂者更多见。妊娠与哺乳:妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等 Ang减少缓激肽增多【不良反应】轻微第二十二页,讲稿共六十四页哦v1981年,施贵宝公司,第一个用于临床的ACEIvPo吸收快,F为75%,易受食物影响,宜餐前服用。v含-SH,起效快,药后1 h达峰值,降压效果与RAAS的状 态有关,肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者,降压持续 8-12 h;v可清除自由基,保护缺血心肌;v可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病(FDA批 准唯一用于此病的ACEI)v毒性小,耐受性好。卡托普利
17、(captopril)第二十三页,讲稿共六十四页哦v直接阻断AngII 与受体的结合。n拮抗拮抗ACEACE及糜酶旁路产生的及糜酶旁路产生的AngIIAngII,阻断作用更完全,阻断作用更完全n拮抗拮抗AngIIAngII的促生长作用的促生长作用n激活激活ATAT2 2受体,进而激活缓激肽受体,进而激活缓激肽-NO-NO 途径,舒张血管,途径,舒张血管,降血压降血压v用途似ACEI。v不产生咳嗽,无胰岛素增敏作用。血管紧张素受体(AT1受体)拮抗药第二十四页,讲稿共六十四页哦v高度选择性阻断AT1受体,对肾血流影响同ACEI,对高血 压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用;v促进尿酸排泄,对合用利
18、尿药者有利;v长期用能逆转左室肥厚和血管增生;v可用于高血压、CHF;v不产生咳嗽,血管神经性水肿,无胰岛素增敏作用,对血脂 及血糖影响小。氯沙坦(losartan)第二十五页,讲稿共六十四页哦v AT1受体拮抗药不抑制ACE,不产生缓激肽增多(不引起 咳嗽,无胰岛素增敏作用)。v 在不能耐受ACEI的咳嗽病人,可改用AT1受体拮抗药。v 拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII,阻断作用更完全。v两药合用疗效相加,不良反应未见增加,有一定 使用前景。AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题第二十六页,讲稿共六十四页哦Na+Cl-K+Na+Cl-HCO3-Na+K+碳酸酐酶抑制剂Eg:乙酰唑胺高效
19、:袢利尿药Eg:呋塞米中效:噻嗪类Eg:氢氯噻嗪弱效:保钾利尿药Eg:螺内酯利尿药利尿药(Diuretics)(Diuretics)P229第二十七页,讲稿共六十四页哦利尿药利尿药(Diuretics)(Diuretics)v治疗CHF机制:一线药物n 排排NaNa+、H H2 2O O 血容量血容量 前负荷前负荷改善心功能改善心功能n 血管扩张血管扩张 后负荷后负荷v临床应用n 轻度轻度CHFCHF:噻嗪类:噻嗪类 n 中、重度中、重度CHFCHF:袢利尿药或噻嗪类药与保钾利尿药合用:袢利尿药或噻嗪类药与保钾利尿药合用n 急性或严重急性或严重CHFCHF:袢利尿药:袢利尿药/保钾利尿药保钾利
20、尿药第二十八页,讲稿共六十四页哦-受体阻断药受体阻断药【作用机制作用机制】v拮抗交感神经活性拮抗交感神经活性 儿茶酚胺减少儿茶酚胺减少 上调上调 受体受体 改善改善 受体对儿茶酚胺的敏感性受体对儿茶酚胺的敏感性v减少肾素释放,抑制减少肾素释放,抑制RAASRAASv抗心律失常与抗心肌缺血的作用抗心律失常与抗心肌缺血的作用v长期应用降低死亡率,提高生存率。长期应用降低死亡率,提高生存率。v可选用的可选用的 受体拮抗药:拉贝洛尔(受体拮抗药:拉贝洛尔(labetalollabetalol)、卡维洛尔)、卡维洛尔(carvedilolcarvedilol)、比索洛尔()、比索洛尔(bisoprolo
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