阿尔茨海默病和帕金森.ppt

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1、关于阿尔茨海默病和帕金森现在学习的是第1页，共47页 神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、神经系统疾病是指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。其中。其中,发病率较高、危害较为严重的是中枢神发病率较高、危害较为严重的是中枢神经系统疾病经系统疾病,如阿尔茨海默病（如阿尔茨海默病（AD）、帕金森）、帕金森病病(PD)、脑卒中、脑卒中(St r o k e)、癫痫、癫痫(E p ile p s y)和脑肿瘤和脑肿瘤(B r a in tu m o r s)等

2、等,其发病多与人口老龄化有关。其发病多与人口老龄化有关。现在学习的是第2页，共47页阿尔茨海默病阿尔茨海默病 在老年人口在老年人口,神经退变性疾病中发病率居首位的是阿尔茨神经退变性疾病中发病率居首位的是阿尔茨海默病海默病,又称老年性痴呆。我国于又称老年性痴呆。我国于20 20 世纪世纪90 90 年代进行的较大年代进行的较大规模流行病学调查表明规模流行病学调查表明,60,60 岁以上人群的岁以上人群的A D A D 患病率为患病率为3.4 3.4 6%6%一一6.41%,6.41%,我国约有我国约有A D A D 患者患者80 0 80 0 万万,约占全球约占全球A D A D 患患者总人数的

3、者总人数的50%50%。AD AD 的早期临床主要表现为近期记忆障碍、其特征性病理学的早期临床主要表现为近期记忆障碍、其特征性病理学改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结（改变为大脑皮质神经细胞内神经原纤维缠结（NFTNFT）、脑内有）、脑内有大量的大量的-淀粉样淀粉样(A(A)蛋白细胞外大量老年斑蛋白细胞外大量老年斑(SP)(SP)形成、形成、大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和小动脉的血管淀大脑皮质细胞减少以及受累皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。粉样变性。发病机制主要有发病机制主要有“淀淀粉样肽假说粉样肽假说”、“微微管相关蛋白异常学说管相关蛋白异常学说”、“基因突变学说基因突变学说”和和

4、“神经细胞死亡神经细胞死亡的最后共同通道的最后共同通道”。现在学习的是第3页，共47页淀粉样肽假说淀粉样肽假说 目前普遍认同的目前普遍认同的AD AD 主要发病机制主要发病机制:具有神经毒性的具有神经毒性的AA在在脑实质沉积脑实质沉积,启动病理级联反应启动病理级联反应,形成形成NFT,NFT,导致广泛的神经元导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害丢失。脑组织的破坏导致功能的损害,出现痴呆症状。出现痴呆症状。AA沉积所形成的沉积所形成的SPSP是是ADAD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白蛋白(APP)(APP)为为AA的前体蛋白的前体蛋白,APP,A

5、PP的水解主要在内吞小体的水解主要在内吞小体-溶酶体溶酶体系统内进行，与系统内进行，与APPAPP水解有关的分泌酶有水解有关的分泌酶有、三类。三类。APPAPP有有770 770 个氨基酸残基个氨基酸残基,若先由若先由-分泌酶在分泌酶在687 687 位点水解位点水解,再由再由-分分泌酶在泌酶在711/713 711/713 位点水解位点水解,则不会产生淀粉样肽则不会产生淀粉样肽A;A;若先由若先由-分分泌酶在泌酶在671 671 位点水解位点水解,再由再由-分泌酶在分泌酶在711/713 711/713 位点水解位点水解,则会则会产生产生AA4040 和和AA4242 。其中。其中AA404

6、0 是主要形式是主要形式,而而AA4242 则是致病则是致病形式形式,能沉淀形成能沉淀形成SP SP。现在学习的是第4页，共47页微管相关蛋白异常学说微管相关蛋白异常学说 AD AD 的另一病理学特征是的另一病理学特征是NFTNFT。Tau Tau 蛋白是蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。一种含磷的微管相关蛋白。AD AD 患者的患者的TauTau蛋蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后白被异常高度磷酸化和糖基化后,失去促微失去促微管组装的活性管组装的活性,引起微管蛋白分子间广泛交联引起微管蛋白分子间广泛交联,影响细胞信号转导影响细胞信号转导,并可产生细胞毒性并可产生细胞毒性,而被修而被修饰的饰的Tau

7、Tau 自身则形成双螺旋纤维丝自身则形成双螺旋纤维丝,成为成为NFT NFT 主主要成分之一。要成分之一。现在学习的是第5页，共47页基因突变学说基因突变学说 AD AD 的相关突变基因有的相关突变基因有21 21 号染色体上的号染色体上的APP APP 基因基因,14,14 号染色体上的早老号染色体上的早老素素1 1 基因和基因和1 1 号染色体上的早老素号染色体上的早老素2 2 基因基因,19,19 号染色体上的载脂蛋白号染色体上的载脂蛋白E E 基因。基因。（1 1）APP APP 基因基因,该基因突变会导致该基因突变会导致APP APP 异常水解而生成毒性异常水解而生成毒性AA。（2

8、2）早老素基因）早老素基因(PS),(PS),早老素早老素PS1 PS1 和和PS2 PS2 的突变参与了的突变参与了ADAD的的SP SP 和和NFTNFT的形成的形成。PS PS 的病理作用是促进的病理作用是促进AA沉积沉积,损伤线粒体损伤线粒体,产生自由基产生自由基,导致钙稳态导致钙稳态失调失调,增加增加Tau Tau 蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK23)GSK23)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道活性而诱导细胞凋亡。有研究报道,具有具有PS21 PS21 基因缺陷的个基因缺陷的个体均患体均患AD,AD,早发型家族性早发型家族性

9、AD AD 中有中有70%70%80%80%是由是由PS21 PS21 引起的引起的 （3 3）载脂蛋白）载脂蛋白E E 基因基因,等位基因等位基因4 4 增加或增加或2 2 减少减少,会导致载脂蛋白会导致载脂蛋白E E 的异常表达。载脂蛋白的异常表达。载脂蛋白E(Apo E)E(Apo E)可促进可促进AA形成形成,减少减少AA清除清除,促进促进tau tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。现在学习的是第6页，共47页神经细胞死亡的最后共同通路神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的神经退行性疾病中细胞死

10、亡的“最后共同通路最后共同通路”是氧化应激是氧化应激(自由基生成过多自由基生成过多)和钙稳态失调和钙稳态失调(大量离子大量离子内流内流)。神经细胞内钙超载。神经细胞内钙超载,可导致线粒体膜破坏并可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积,钙钙离子可加速自由基的生成离子可加速自由基的生成,二者形成恶性循环二者形成恶性循环,最终触最终触发神经细胞坏死或调亡程序。发神经细胞坏死或调亡程序。现在学习的是第7页，共47页现在学习的是第8页，共

11、47页药物治疗药物治疗1.1.作用于胆碱能系统的药物作用于胆碱能系统的药物2.2.作用于作用于N-N-甲基甲基-D-D-门冬氨酸受体的药门冬氨酸受体的药物物3.3.抗氧化性药物抗氧化性药物4.4.抗炎药物抗炎药物5.5.抑制抑制蛋白形成的药物蛋白形成的药物6.6.其他药物其他药物现在学习的是第9页，共47页 脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力

12、产生影响。因此从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1 M1 受体激动剂。受体激动剂。作用于胆碱能系统的药物作用于胆碱能系统的药物现在学习的是第10页，共47页胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯胆碱酯酶抑制剂主要通过抑制胆碱酯酶的活性酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间而间接的提高乙酰胆

13、碱的含量。接的提高乙酰胆碱的含量。主要药物：主要药物：（1 1）他克林）他克林（2 2）多奈哌齐）多奈哌齐（3 3）石杉碱甲）石杉碱甲（4 4）卡巴拉汀）卡巴拉汀（5 5）美曲磷脂）美曲磷脂（6 6）毒扁豆碱）毒扁豆碱（7 7）加兰他敏）加兰他敏现在学习的是第11页，共47页 M1 M1 受体主要分布于脑部受体主要分布于脑部,为突触后受体为突触后受体,在阿尔茨海默在阿尔茨海默病人脑中基本未受到伤害。因此病人脑中基本未受到伤害。因此,应用应用M1 M1 受体激动剂治疗阿尔茨受体激动剂治疗阿尔茨海默病海默病,对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复对于阿尔茨海默病人认知能力的损害可能起到恢复或

14、部分恢复作用。或部分恢复作用。M1M1受体激动剂受体激动剂主要药物：主要药物：（1）占诺美林）占诺美林（2）米拉美林）米拉美林（3）AF 系列化合物系列化合物（4）SB202026（5）YM796（6）WAL 2014（7）PD151832现在学习的是第12页，共47页 M1 M1 受体激动剂还对老年斑的形成受体激动剂还对老年斑的形成,调节内源性调节内源性神经生长因子功能以及降低神经生长因子功能以及降低Tau Tau 蛋白的磷酸化起蛋白的磷酸化起到一定作用。因此到一定作用。因此,M1,M1 受体激动剂除作为乙酰胆受体激动剂除作为乙酰胆碱替代药物外碱替代药物外,也可能对延缓阿尔茨海默病的发也可能

15、对延缓阿尔茨海默病的发展起到一定的作用。展起到一定的作用。研究发现阿尔茨海默病人脑中研究发现阿尔茨海默病人脑中N N 受体受到损受体受到损害害,而而N N受体也与学习和记忆功能有关。目前受体也与学习和记忆功能有关。目前,开开发发N N 受体激动剂也是阿尔茨海默治疗药物的一受体激动剂也是阿尔茨海默治疗药物的一个发展方向。个发展方向。现在学习的是第13页，共47页作用于作用于N-N-甲基甲基-D-D-门冬氨酸（门冬氨酸（NMDANMDA）受体的药物）受体的药物 兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质。生理情兴奋性氨基酸是中枢神经系统兴奋性突触的正常递质。生理情况下况下,参与了突触的传导、联

16、系等正常生理功能。但当其过参与了突触的传导、联系等正常生理功能。但当其过度兴奋度兴奋NMDA NMDA 受体时可影响与学习、记忆有关突触的可塑性受体时可影响与学习、记忆有关突触的可塑性,使钙离子通道开放使钙离子通道开放,以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡。基于以至细胞内钙超负荷而引起细胞死亡。基于该假说该假说,应用应用NMDA NMDA 受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆,在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。理想的在基础研究中显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。理想的药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能药物应能保留兴奋性氨基酸的生理功能,抑制其病理功能

17、。该类抑制其病理功能。该类代表药物美金刚胺在临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的代表药物美金刚胺在临床双盲试验中对轻、中度患有痴呆综合征的病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高病人在行为和精神症状改善上都有显著的提高,药物耐受性良好。药物耐受性良好。现在学习的是第14页，共47页抗氧化性药物抗氧化性药物 氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重氧化应激作为阿尔茨海默病的病因假说越来越受到重视。在阿尔茨海默病中视。在阿尔茨海默病中,由于脑的高耗氧量以及内源性自由于脑的高耗氧量以及内源性自由基清除剂的缺乏由基清除剂的缺乏,使中枢神经系统特别容易受到自由基的使中枢神经系统特别容易受到自由

18、基的损害。大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧损害。大量实验在多方面直接证实了阿尔茨海默病人脑中氧化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质化强度的提高。自由基对膜脂质的过氧化作用以及对蛋白质、DNA DNA 的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化方面均发生了破坏性的变化,导致了神经细胞的死亡。因此导致了神经细胞的死亡。因此,有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病有学者尝试应用抗氧化剂治疗阿尔茨海默病,通过消除活性氧通过消除活性氧或阻止其形成或阻止其形成,以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。

19、以延缓、阻止神经细胞的退行性变化。现在学习的是第15页，共47页主要药物：主要药物：（1 1）维生素）维生素E E（2 2）单胺氧化酶）单胺氧化酶（3 3）银杏提取物）银杏提取物EGB761EGB761（4 4）褪黑激素）褪黑激素现在学习的是第16页，共47页 抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的抗炎药物可能对阿尔茨海默病治疗有效的观点是基于流行病学调查观点是基于流行病学调查,发现服用抗炎药治发现服用抗炎药治疗风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使疗风湿的病人其阿尔茨海默病发病率下降或使阿尔茨海默病的患病时间推迟。研究发现阿尔茨海默病的患病时间推迟。研究发现AA蛋蛋白的聚集可以激活经典补体途径

20、产生炎症反应而导白的聚集可以激活经典补体途径产生炎症反应而导致神经毒性。在阿尔茨海默病人脑中致神经毒性。在阿尔茨海默病人脑中,IL-6,IL-6 等等细胞因子和急性期蛋白含量增加。细胞因子和急性期蛋白含量增加。IL-6 IL-6 可以促可以促进神经的不良分化和神经细胞的死亡以及淀粉斑的进神经的不良分化和神经细胞的死亡以及淀粉斑的沉积。沉积。抗炎药物抗炎药物现在学习的是第17页，共47页 在为期在为期3 3 年的对年的对7671 7671 位老年人调查发现位老年人调查发现,服用服用非甾体类抗炎药的老年人非甾体类抗炎药的老年人(占占21%)21%)比不服用者在比不服用者在简易精神状态调查量表测试中

21、有显著的提高。简易精神状态调查量表测试中有显著的提高。目前认为非甾体类抗炎药治疗的机制可能是目前认为非甾体类抗炎药治疗的机制可能是由于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性。活化由于其抗炎作用及抑制小胶质细胞的活性。活化的小神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份的小神经胶质细胞是脑的免疫反应性成份,可产可产生多种细胞毒性物质。生多种细胞毒性物质。主要药物：主要药物：（1 1）吲哚美辛）吲哚美辛（2 2）替尼达普替尼达普现在学习的是第18页，共47页抑制抑制蛋白形成的药物蛋白形成的药物 蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的重蛋白是阿尔茨海默病病理性产物淀粉斑中的重要成分要成分,是由其前体蛋白是由其前体蛋白

22、(APP)(APP)在异常位点断裂形成的断在异常位点断裂形成的断片。目前认为片。目前认为蛋白在阿尔茨海默病的病理机制中扮蛋白在阿尔茨海默病的病理机制中扮演着重要角色。演着重要角色。蛋白与阿尔茨海默病人脑中的炎性反蛋白与阿尔茨海默病人脑中的炎性反应应,自由基的产生和脂质过氧化以及由此继发的细胞自由基的产生和脂质过氧化以及由此继发的细胞凋亡存在着密切联系。因此凋亡存在着密切联系。因此,干扰干扰蛋白的形成阻止蛋白的形成阻止其毒性效应其毒性效应,提高成熟提高成熟APP APP 的分泌可能是阻止阿尔茨海默的分泌可能是阻止阿尔茨海默病病理发展的重要环节。病病理发展的重要环节。现在学习的是第19页，共47页

23、主要药物：主要药物：（1 1）氯喹）氯喹（2 2）雌激素）雌激素 基因突变可能是诱发基因突变可能是诱发蛋白产生的重要原因蛋白产生的重要原因,APP,APP 基基因位点突变而导致了因位点突变而导致了APP APP 非正常断裂。因此非正常断裂。因此,应用基因治疗可应用基因治疗可能也是阻止能也是阻止蛋白产生的一条途径。目前蛋白产生的一条途径。目前,阻止阻止AA蛋白蛋白产生的药物还处于基础研究阶段产生的药物还处于基础研究阶段,临床效果有待证实。但由临床效果有待证实。但由于于蛋白在阿尔茨海默病病因假说中可能起到的关键蛋白在阿尔茨海默病病因假说中可能起到的关键作用作用,该类药物的研究前景应该是乐观的。该类

24、药物的研究前景应该是乐观的。现在学习的是第20页，共47页帕金森病帕金森病 帕金森病帕金森病(PD)(PD)又又称震颤麻痹，是一种称震颤麻痹，是一种常见的锥体外系疾病常见的锥体外系疾病，多发生在中老年。，多发生在中老年。主要症状为震颤、肌主要症状为震颤、肌强直和运动减少。强直和运动减少。Monograph by James Parkinson1817现在学习的是第21页，共47页帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别帕金森氏病和帕金森综合征的鉴别 帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森帕金森氏病和帕金森综合征不是一个概念，帕金森氏病原发于脑的黑质和黑质纹状体变性，而帕金森综合氏病原发于脑的黑质和

25、黑质纹状体变性，而帕金森综合征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于征继发于感染、中毒和脑血管疾病，患者出现了类似于帕金森病的临床表现。帕金森病的临床表现。PDPD是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统是由于中脑的黑质神经元变性所致，使纹状体系统多巴胺（多巴胺（DADA）含量减少，而乙酰胆碱（）含量减少，而乙酰胆碱（AchAch）含量则相）含量则相对增高，其功能相对亢进，因而产生对增高，其功能相对亢进，因而产生PDPD症状。症状。现在学习的是第22页，共47页o 据世界帕金森病协会资料显示：全球据世界帕金森病协会资料显示：全球现有超过现有超过400400万帕金森病患者，我国有万帕

26、金森病患者，我国有170170万人患病，其中万人患病，其中5555岁以上人群患病率岁以上人群患病率高达高达1 1。并且年龄越大患病率越高，。并且年龄越大患病率越高，7575岁以上人群的患病率达到了岁以上人群的患病率达到了2.52.5以上。以上。据估计，我国每年有近据估计，我国每年有近1010万人成为新发万人成为新发的帕金森病患者。的帕金森病患者。现在学习的是第23页，共47页【病因和发病机理病因和发病机理】迄今为止病因仍不清楚。迄今为止病因仍不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素的接触等综合因素有关。和环境毒素的接触等综合因素有关。【主要

27、临床表现主要临床表现】（1）静止性震颤）静止性震颤（2）运动迟缓）运动迟缓（3）肌强直）肌强直（4）姿势步态异常）姿势步态异常 PDPD在在6060岁以上人群中患病率为岁以上人群中患病率为1000/101000/10万，并随年龄增长万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病统变性疾病现在学习的是第24页，共47页【病因及发病机制病因及发病机制】1 1年龄老化年龄老化 黑质黑质DADA能神经元、酪氨酸羟化酶能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)(TH)和多巴脱羧酶和多巴脱羧酶(DDC)(DDC)活活力、纹状体力、纹状体D

28、ADA递质随年龄增长逐年减少。递质随年龄增长逐年减少。但老年人发病者仅是少数，因此，只是但老年人发病者仅是少数，因此，只是PDPD发病的促发因素。发病的促发因素。2 2环境因素环境因素 8080年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-1,2,3,6-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶(MPTP)(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性给猴注射后出现酷似人类原发性PDPD的病理变化、行为症状的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。、生化改变和药物治疗反应。MPTPMPTP在脑内通过一系列的生化反在脑内

29、通过一系列的生化反应，导致应，导致DADA能神经元变性。环境中与能神经元变性。环境中与MPTPMPTP分子结构类似的工农业分子结构类似的工农业毒素可能是毒素可能是PDPD病因之一。病因之一。.现在学习的是第25页，共47页3 3遗传因素遗传因素 PDPD在一些家族中呈聚集现象在一些家族中呈聚集现象 约约10%10%的的PDPD患者有家族史，呈不完全外显患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传率常染色体显性遗传 细胞色素细胞色素P450DP450D2 2D D6 6基因可能是基因可能是PDPD易感基因易感基因之一之一 少数家族性少数家族性PDPD与与a-a-突触核蛋白基因、基突触核蛋白基因、

30、基因突变密切相关。因突变密切相关。并发症并发症 晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致卧晚期由于严重的肌强直和关节僵硬，致卧床不起。床不起。常并发肺炎、跌伤和褥疮。常并发肺炎、跌伤和褥疮。现在学习的是第26页，共47页现在学习的是第27页，共47页病理：病理：主要病理改变是含色素的黑质致密部主要病理改变是含色素的黑质致密部DADA能神经元变性、能神经元变性、缺失。缺失。出现症状时出现症状时DADA能神经元常丢失能神经元常丢失50%50%以上，症状明显时神经元以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少。丢失严重，残留者变性，黑色素减少。现在学习的是第28页，共47页 胞浆内出现特征性嗜酸

31、性包涵体胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy-Lewy小体，小体，a-a-突触核蛋白基因是突触核蛋白基因是LewyLewy小体中重要成分小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻度较轻 总之，典型病理特点是：总之，典型病理特点是：（1 1）进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大）进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失量丧失(50%70%)(50%70%)（2 2）路易）路易(Lewy)(Lewy)小体有小体有a-a-突触核蛋白沉积突触核蛋白沉积现在学习的是第29页，共47页生化病理：生化病理：脑内存在多条脑内存在

32、多条DADA递质通路，最重要为黑质递质通路，最重要为黑质-纹状体通纹状体通路路左旋酪氨酸左旋酪氨酸 TH TH L-DOPAL-DOPA DDC DDC DADA（1 1）该通路）该通路DADA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)(TH)转化为左旋多转化为左旋多巴巴(L-DOPA)(L-DOPA)（2 2）再经过多巴脱羧酶）再经过多巴脱羧酶(DDC)(DDC)转化为转化为DADA（3 3）DADA通过黑质通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞纹状体束作用于壳核和尾状核细胞现在学习的是第

33、30页，共47页 瑞典的瑞典的Arvid CarlssonArvid Carlsson因因发现发现DADA的信号转导功能及其在控的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为制运动中的作用，成为20002000年诺年诺贝尔医学奖的三个得主之一贝尔医学奖的三个得主之一 。他的研究使人们认识到大脑他的研究使人们认识到大脑特定部位特定部位DADA缺乏可导致帕金森缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物病，并推动了该病治疗药物的研制。的研制。现在学习的是第31页，共47页辅助检查：辅助检查：（1 1）血、）血、CSFCSF常规无异常，常规无异常，CTCT、MRIMRI无特征所见无特征所见（2 2）高效液相

34、色谱）高效液相色谱(HPLC)(HPLC)检测检测CSFCSF、尿、尿HVAHVA降低降低（3 3）DNADNA印迹技术印迹技术(southern blot)(southern blot)、PCRPCR、DNADNA序列分析序列分析在家族性在家族性PDPD可发现基因突变可发现基因突变（4 4）PETPET或或SPECTSPECT可发现可发现PDPD脑内脑内DATDAT功能显著降低功能显著降低实验室检查：实验室检查：1.1.脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基因改变脑脊液和尿里的多巴胺代谢产物高香草酸减少，基因改变（该病有（该病有20%20%的遗传倾性）的遗传倾性）2.2.正电子发射断层

35、扫描正电子发射断层扫描(PET)(PET)或单光子发射断层扫描或单光子发射断层扫描(SPECT)(SPECT)在疾病早期可发现多巴胺递质减少，这些便可在疾病早期可发现多巴胺递质减少，这些便可确诊是否患帕金森病。确诊是否患帕金森病。现在学习的是第32页，共47页PETPET显示显示PDPD脑内脑内DATDAT功能显著降低功能显著降低现在学习的是第33页，共47页帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准存在下列至少存在下列至少2 2个主征：个主征：（1 1）静止性震颤）静止性震颤（2 2）运动迟缓）运动迟缓（3 3）齿轮样肌强直）齿轮样肌强直（4 4）姿势反射障碍）姿势反射障碍但至少包括前但至少包

36、括前2 2项其中之一项其中之一现在学习的是第34页，共47页帕金森病临床诊断标准帕金森病临床诊断标准（1 1）无引起继发性帕金森病）无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)(Pakinsonism)的病因，如的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等碳中毒等（2 2）无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低）无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性低血压、锥体系损害和肌萎缩血压、锥体系损害和肌萎缩（3 3）症状不对称，左旋多巴治疗有效）症状不对称，左旋多巴治疗有效现在学习的是第35页，共47页鉴别诊断鉴别诊断-1.-1.特

37、发性震颤特发性震颤特征是姿势性或运动性震颤特征是姿势性或运动性震颤（1 1）发病年龄早）发病年龄早（2 2）饮酒或服心得安后震颤显著减轻）饮酒或服心得安后震颤显著减轻（3 3）无肌强直和运动迟缓）无肌强直和运动迟缓（4 4）1/31/3患者有家族史患者有家族史现在学习的是第36页，共47页鉴别诊断鉴别诊断-2.-2.其他神经变性病伴帕金森征其他神经变性病伴帕金森征（1)1)弥散性路易体病的临床特征：弥散性路易体病的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉出现早且迅速进展的痴呆、幻觉 帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍 可有肌阵挛可有肌阵挛 对左旋多巴反应不佳对左

38、旋多巴反应不佳 （2)2)肝豆状核变性肝豆状核变性 发病年龄小，常有其他类型不自主运动发病年龄小，常有其他类型不自主运动 有肝脏损害有肝脏损害 角膜角膜K-FK-F环环 血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加(3)(3)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病 主要症状为舞蹈主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动手足徐动样不自主运动 家族史家族史(常显遗传常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别、痴呆及精神症状可帮助鉴别 遗传学检查可以确诊遗传学检查可以确诊 现在学习的是第37页，共47页鉴别诊断鉴别诊断-2.-2.其他神经变性病伴帕金森征其他神经变性病伴帕金森征(

39、4)4)多系统萎缩多系统萎缩(MSA)(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：根据主要症状分为：纹状体黑质变性纹状体黑质变性(SND)(SND)Shy-DragerShy-Drager综合征综合征(SDS)(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)(OPCA)现在学习的是第38页，共47页治疗目的治疗目的（1 1）缓解症状和生活残疾）缓解症状和生活残疾（2 2）避免、推迟或减轻药物治疗并发症）避免、推迟或减轻药物治疗并发症/

40、不良反不良反应应（3 3）神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性）神经保护性治疗，减缓或阻断神经变性过程过程现在学习的是第39页，共47页药物治疗药物治疗 原理：恢复纹状体原理：恢复纹状体DADA与与AChACh递质系统平衡。包括递质系统平衡。包括抗胆碱能药、多种改善抗胆碱能药、多种改善DADA递质功能药物递质功能药物 药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，药物治疗只能改善症状，不能阻止病情发展，需终生服用需终生服用现在学习的是第40页，共47页帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物帕金森病对症治疗：抗胆碱能药物 震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有震颤明显、年龄较轻患者，震颤和强直有一定效果，运动迟缓

41、疗效较差。一定效果，运动迟缓疗效较差。常用：常用：安坦安坦(artane)(artane)：1-2mg1-2mg，3 3次次/d/d口服口服 副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿副作用：口干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者幻觉、妄想困难，严重者幻觉、妄想 青光眼及前列腺肥大患者禁用青光眼及前列腺肥大患者禁用现在学习的是第41页，共47页帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂帕金森病对症治疗：左旋多巴制剂机制：补充外源性多巴胺前体机制：补充外源性多巴胺前体左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“-“金标准金标准”作用：对各期病人均有

42、效，对运动迟缓和肌强直疗效好，作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效对震颤亦有效 药物：药物：左旋多巴左旋多巴+苄丝肼苄丝肼 =美多芭、美多芭、HBSHBS控释剂、美多芭快控释剂、美多芭快左旋多巴左旋多巴+卡比多巴卡比多巴 =帕金宁、息宁帕金宁、息宁现在学习的是第42页，共47页治疗原则治疗原则从小剂量开始，缓慢递增剂量。从小剂量开始，缓慢递增剂量。剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程剂量应个体化，根据患者年龄、症状类型、严重程度、就业情况、经济承受能力等选择药物度、就业情况、经济承受能力等选择药物饭前或后饭前或后1 1小时服用小时服用剂型剂型 ：普通剂型：美多

43、芭普通剂型：美多芭控释剂：控释剂：HBSHBS、息宁、息宁(Sinemet)(Sinemet)弥散型制剂或水剂：美多芭快弥散型制剂或水剂：美多芭快现在学习的是第43页，共47页左旋多巴和存活率左旋多巴和存活率 流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著流行病学研究显示，长期左旋多巴治疗显著延长延长PDPD患者的寿命期望值患者的寿命期望值 自左旋多巴应用后，自左旋多巴应用后，PDPD患者寿命期望值增患者寿命期望值增加了一倍加了一倍(从从1010年到平均年到平均2020年年)副作用：副作用：消化道症状消化道症状 体位性低血压、心律失常体位性低血压、心律失常 幻觉、焦虑、错乱幻觉、焦虑、错乱 剂未现象、

44、开剂未现象、开-关现象和异动症等并发症关现象和异动症等并发症 现在学习的是第44页，共47页 多巴胺能受体直接激动剂多巴胺能受体直接激动剂临床主要采用溴隐亭，一般与多巴胺合用。副作用临床主要采用溴隐亭，一般与多巴胺合用。副作用主要是幻觉、妄想等精神症状。主要是幻觉、妄想等精神症状。金刚烷胺，可促进多巴胺在末梢的释放，金刚烷胺，可促进多巴胺在末梢的释放，剂量为剂量为100100150mg150mg，每日，每日2 2次，癫痫患者禁用。次，癫痫患者禁用。帕金森治疗其他药物帕金森治疗其他药物现在学习的是第45页，共47页现在学习的是第46页，共47页感谢大家观看感谢大家观看现在学习的是第47页，共47页