第九章杂环类药物的分析课件.ppt

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1、第九章杂环类药物的分析第1页，此课件共43页哦杂环类药物的分析杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳素原子（杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳素原子（如如O、S、N等）的化合物等）的化合物，主要包括以下两类，主要包括以下两类1、天然有活性的，例如生物碱、抗生素和维生素类、天然有活性的，例如生物碱、抗生素和维生素类2、化学合成的，含、化学合成的，含O（呋喃），含（呋喃），含N（吡啶、嘧啶），含（吡啶、嘧啶），含S（吩（吩噻嗪）噻嗪）本章主要介绍含氮和含硫的杂环类药物本章主要介绍含氮和含硫的杂环类药物第2页，此课件共43页哦共性共性:(1)杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一

2、大杂环类药物是合成药物中所占比例最多的一大类药物。类药物。(2)多为五元环或六元环，单环或并合环。多为五元环或六元环，单环或并合环。(?)(3)杂环结构一般稳定杂环结构一般稳定，不易开环，其性质受杂原子，不易开环，其性质受杂原子种类、数目、位置影响。种类、数目、位置影响。(4)杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。杂环上取代基性质较活泼，常用于分析。(?)(5)含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。含氮杂环，其碱性的强弱往往用于分析。第3页，此课件共43页哦本章内容第一节 吡啶类药物分析第二节 酚噻嗪类药物分析第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析第四节 喹诺酮类药物的分析第五节 咪唑类药物的分析第4页

3、，此课件共43页哦第一节 吡啶类药物分析一、结构特点和典型药物吡啶 吡啶吡啶（pyridine）第5页，此课件共43页哦第一节第一节 吡啶类药物吡啶类药物 结构与化学性质结构与化学性质含有含有N原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平原子的六元单环，例如：异烟肼、尼克刹米和硝苯地平NNNHNHNH2ONCH3CH3OH3COOCH3CH3COOCH3NO2异烟肼(isoniazid)尼克刹米(nikesethamide)硝苯地平(nifedipine)第6页，此课件共43页哦NONHNH2异烟肼异烟肼Isoniazid异烟肼与其它抗结核药联合，适异烟肼与其它抗结核药联合，适用于各型结核

4、病的用于各型结核病的治疗治疗异烟肼单用适用于各型结核病的异烟肼单用适用于各型结核病的预预防防开环反应开环反应酰肼基结构具有较强酰肼基结构具有较强的还原性，可与不同的还原性，可与不同的氧化剂反应的氧化剂反应可以和含有羰基可以和含有羰基的化合物发生缩的化合物发生缩合反应合反应水解反应第7页，此课件共43页哦尼克刹米尼克刹米Nikethamide用于用于中枢性呼吸中枢性呼吸抑制及循抑制及循环衰竭，对苯巴比妥类药环衰竭，对苯巴比妥类药的解救效力较好。可用于的解救效力较好。可用于阿片类药物如吗啡中毒，阿片类药物如吗啡中毒，严重传染病所致的呼吸衰严重传染病所致的呼吸衰竭的解救竭的解救酰胺基碱性可水解，生酰

5、胺基碱性可水解，生成成NH(C2H5)2,用于鉴别用于鉴别和凯氏定氮和凯氏定氮第8页，此课件共43页哦硝苯地平硝苯地平Nifedipine1心绞痛：变异型心绞心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛2高高血压（单独或与其它降压血压（单独或与其它降压药合用）。药合用）。二氢吡啶环：见光易分解二氢吡啶环：见光易分解苯硝基：具有还原性苯硝基：具有还原性第9页，此课件共43页哦NCOOH烟酸烟酸有较强的扩张周围血管作用有较强的扩张周围血管作用，临床用于治，临床用于治 疗头痛、偏头痛、疗头痛、偏头痛、耳鸣、内耳眩晕症等耳鸣、内耳眩晕症等第10页，此课件共

6、43页哦碘解磷定 治疗有机磷毒物中毒第11页，此课件共43页哦NCONHN CHOHOCH3异烟腙（异烟腙（ftivazide）(补充内容补充内容)为二线抗结核药，当用异烟肼产生为二线抗结核药，当用异烟肼产生不良反应时可改该品。不良反应时可改该品。第12页，此课件共43页哦二、主要化学性质（1）吡啶环上吡啶环上N原子原子：弱碱性弱碱性 pKb8.8，可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀可用非水滴定法测定含量或与重金属盐的沉淀反应鉴别反应鉴别（2）吡啶环可发生开环反应吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类，可用于吡啶类药物的鉴别药物的鉴别（3）共轭结构共轭结构：UV（紫外吸收）紫外吸收）、IR（

7、红红外外吸收吸收）第13页，此课件共43页哦紫外吸收光谱鉴别紫外吸收光谱鉴别 药物药物 溶剂溶剂 max(nm)max(nm)E 1异烟肼异烟肼 HCl(0.01mol/L)265约约420水水 266378尼克刹米尼克刹米 HCl(0.01mol/L)263285NaOH 255260840/860硝苯地平硝苯地平无水乙醇无水乙醇237333-/140第14页，此课件共43页哦3.取代基：取代基：（1）异烟肼异烟肼 位上酰肼基位上酰肼基 a还原性还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定鉴别或氧化还原滴定法含量测定b与某些羰基试剂发生缩合反应与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量鉴别或比色法

8、含量测定测定c酰胺键易水解酰胺键易水解引入特殊杂质引入特殊杂质游离肼游离肼 第15页，此课件共43页哦（2）尼可刹米尼可刹米 位上酰胺基位上酰胺基易水解，易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。别。4.UV和和IR 第16页，此课件共43页哦三、鉴别试验（一）异烟肼的鉴别1.制备衍生物测定熔点（缩合反应）第17页，此课件共43页哦l 缩合反应缩合反应+异烟腙异烟腙（黄色结晶黄色结晶）香草醛香草醛酰肼基酰肼基与芳醛缩合成与芳醛缩合成腙腙，具有固定的具有固定的熔点熔点

9、。熔点为熔点为228231l Chp（2005年版）：年版）：异烟肼异烟肼 取本品约取本品约0.1g，加水，加水5ml溶解后，溶解后，加加10香草醛的乙醇溶液香草醛的乙醇溶液1ml，摇匀，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过，用稀乙醇重结晶，在滤过，用稀乙醇重结晶，在105 干燥后，依法干燥后，依法 测定（附录测定（附录 C），），熔点为熔点为228 231，熔融时同时，熔融时同时分解。分解。第18页，此课件共43页哦三、鉴别试验2.酰肼基反应 银镜反应银镜反应异烟肼异烟肼+氨制氨制AgNO3Ag+N2NONHNH2原理：原理：第19页，此课件共43页哦l Ch

10、p（2005年版）：年版）：取本品约取本品约10mg，置试管中，置试管中，加水，加水2ml溶解后，加氨制溶解后，加氨制硝酸银试液硝酸银试液1ml，即发生气，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。上生成银镜。第20页，此课件共43页哦l 吡啶环的特性：吡啶环的特性：（开环反应开环反应）(补充内容）补充内容）l 二硝基氯苯二硝基氯苯反应（反应（Vongerichten反应）：在无水反应）：在无水的条件下，吡啶及其衍生物与的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混二硝基氯苯混合共热或加热至熔融，冷却后，加合共热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾醇制氢氧化钾溶液溶液

11、将残渣溶解，溶液呈将残渣溶解，溶液呈紫红色紫红色。l 异烟肼异烟肼氧化成羧基；氧化成羧基；尼克刹米尼克刹米水解成羧基水解成羧基第21页，此课件共43页哦异烟肼的红外光谱图异烟肼的红外光谱图3.红外光谱法鉴别红外光谱法鉴别第22页，此课件共43页哦（二）尼可刹米的鉴别（二）尼可刹米的鉴别l 戊烯二醛反应戊烯二醛反应（开环反应开环反应）l 方法：取本品方法：取本品1 滴，加水滴，加水50ml，摇匀，分取，摇匀，分取2ml，加，加溴化溴化氰氰试液试液2ml 与与2.5苯胺苯胺溶液溶液3ml，摇匀，溶液渐显，摇匀，溶液渐显黄色黄色。l 2005版中国药典采用此法鉴别尼可刹米及其注射液版中国药典采用此法

12、鉴别尼可刹米及其注射液l 若用此法鉴别若用此法鉴别异烟肼异烟肼时时，应先用应先用高锰酸钾高锰酸钾或或溴水氧化溴水氧化为为异异烟酸烟酸后再进行上述反应后再进行上述反应第23页，此课件共43页哦（二）尼可刹米的鉴别（二）尼可刹米的鉴别水解反应水解反应 尼可刹米 二乙胺（臭气）能使湿润的红色石蕊试纸变蓝能使湿润的红色石蕊试纸变蓝中国药典中国药典2005年版采用此法鉴别尼可刹米年版采用此法鉴别尼可刹米及其注射液及其注射液NaOH第24页，此课件共43页哦3、沉淀反应沉淀反应l 可与重金属盐类或苦味酸重金属盐类或苦味酸形成沉淀尼可刹米尼可刹米及其注射液及其注射液 ChP ChP（20052005）【鉴别

13、】【鉴别】（3）取本品）取本品 2 滴，加水滴，加水 1 ml，摇匀，摇匀，加加硫酸铜硫酸铜试液试液 2 滴与硫氰酸胺试液滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成滴，即生成草绿色沉淀草绿色沉淀。异烟肼异烟肼与与硫酸铜硫酸铜-枸橼酸枸橼酸试液（碱性）作用，产生试液（碱性）作用，产生淡绿色异烟铜沉淀淡绿色异烟铜沉淀，加热得到加热得到红棕色氧化亚铜沉淀红棕色氧化亚铜沉淀。第25页，此课件共43页哦鉴别试验小结鉴别试验小结1.吡啶环的反应吡啶环的反应开环反应开环反应:戊烯二醛反应，二硝基氯苯反应戊烯二醛反应，二硝基氯苯反应沉淀反应：氯化汞，硫酸铜沉淀反应：氯化汞，硫酸铜2.异烟肼特性反应异烟肼特性反应还原性（

14、氨制硝酸银）、芳醛缩合反应还原性（氨制硝酸银）、芳醛缩合反应3.尼克刹米特性尼克刹米特性（与碱加热水解产生二乙胺，显碱性与碱加热水解产生二乙胺，显碱性）第26页，此课件共43页哦四四、杂质杂质检查检查异烟肼不稳定，游离肼即可异烟肼不稳定，游离肼即可能在能在原料原料中引入，又可能在中引入，又可能在贮藏贮藏过程中降解过程中降解诱变剂和致癌物诱变剂和致癌物第27页，此课件共43页哦l 1、TLC（薄层色谱）：（薄层色谱）：供试品溶液：供试品溶液：取本品，加水制成每取本品，加水制成每1ml 中含中含50mg的溶液。的溶液。对照溶液：对照溶液：取硫酸肼取硫酸肼 加水制成每加水制成每1ml 中含中含0.2

15、0mg（相当于游离肼（相当于游离肼50g）的溶液。）的溶液。l 吸取供试品溶液吸取供试品溶液10l 与对照与对照溶液溶液2l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶薄层板上，以异丙醇丙醇薄层板上，以异丙醇丙醇(3:2)为展开剂展开。为展开剂展开。第28页，此课件共43页哦l 检视检视 喷以乙醇制对二甲喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，氨基苯甲醛试液，15min后检视。在供后检视。在供试品试品主斑点主斑点前方与前方与硫硫酸肼斑点酸肼斑点相应的位置相应的位置上，不得显上，不得显黄色黄色斑点斑点。杂质限量：杂质限量：0.02%第29页，此课件共43页哦尼可刹米中有关物质的检查尼可刹米中有关物质的检查 Ch

16、P（2005）TLC 主要是合成的副产物乙基烟酰胺乙基烟酰胺 采用采用高低浓度对比高低浓度对比法检查法检查第30页，此课件共43页哦无杂质对照品无杂质对照品高低浓度对比法高低浓度对比法（TLCTLC）l 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含40mg的溶液，作为的溶液，作为供供试品溶液试品溶液；精密量取供试液；精密量取供试液适量，加甲醇分别稀释成每适量，加甲醇分别稀释成每1ml中含中含0.4mg 和和40g的溶的溶液，作为对照溶液液，作为对照溶液(1)和和(2)。l 吸取上述三种溶液各吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254薄薄层板上，以氯仿丙醇层

17、板上，以氯仿丙醇(75:25)为展开剂，展开后为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。下检视。第31页，此课件共43页哦l 供试品溶液如显供试品溶液如显杂杂质斑点质斑点，与对照溶，与对照溶液液(2)的主斑点比的主斑点比较，不得更深；如较，不得更深；如有有1点超过时，应点超过时，应不深于对照溶液不深于对照溶液(1)的主斑点。的主斑点。供供12第32页，此课件共43页哦2.易氧化物易氧化物 取本品取本品1.2g，加水，加水5ml与高锰酸钾与高锰酸钾滴定液（滴定液（0.002mol/L）0.005ml，摇匀，摇匀，粉粉红色红色在在2分钟内不得消失分钟内不得消失3.水

18、分水分 取本品取本品0.5g，加二硫化碳，加二硫化碳5ml，立即，立即摇匀观察，溶液应摇匀观察，溶液应澄清澄清。第33页，此课件共43页哦五、含量测定（P124）（一）异烟肼原料药及其制剂含量测定 1.异烟肼原料药异烟肼原料药中国药典中国药典2005版：版：异烟肼原料药异烟肼原料药 制剂 溴酸钾法溴酸钾法原理：异烟肼具有还原性，在强酸性介质中可被溴酸钾原理：异烟肼具有还原性，在强酸性介质中可被溴酸钾氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过量的溴酸钾可氧，溴酸钾被还原为溴化钾。终点时微过量的溴酸钾可将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以粉红色消失指示终点将粉红色的甲基橙指示剂氧化，以粉红色消失指示终点的到达

19、的到达。CONHNH2N3+2KBrO3COOHN3+3N2+3H2O+2KBr第34页，此课件共43页哦测定方法：测定方法：取本品约取本品约0.2g，精密称定，置，精密称定，置100ml 量瓶中，加水使溶解并稀量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度。摇匀；精密量取释至刻度。摇匀；精密量取25ml，加水，加水50ml、盐酸、盐酸20ml与甲基橙指示液与甲基橙指示液1 滴滴，用溴酸钾滴定液，用溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)缓缓滴定（温度保持在缓缓滴定（温度保持在1825）至粉红）至粉红色消失。每色消失。每1ml溴酸钾滴定液溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于相当于3.429mg 的的

20、C6H7N3O。注意事项：注意事项：1.温度应控制在温度应控制在1825（？），缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点，缓缓滴定并充分振摇，防止局部浓度过高终点提前；提前；2.甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去即可甲基橙为不可逆的氧化还原指示剂，到终点后，补加一滴指示剂，如颜色褪去即可，否则未到终点；，否则未到终点；3.加入加入盐酸盐酸（？）（？）是滴定反应的基本条件。是滴定反应的基本条件。第35页，此课件共43页哦（二）尼可刹米原料药及其制剂含量测定中国药典2005版：原料药 非水滴定法 尼可刹米注射液 紫外分光光度法1.原料药含量测定原料药含量测定：原理

21、：原理：尼可刹米分子中的吡啶环具有碱性，在冰醋酸溶液中与高氯酸定量反应生成高氯酸盐，以结晶紫为指示剂指示终点。方法：方法：取本品约0.15g，精密称定，加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml 高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.82mg 的C10H14N2O。第36页，此课件共43页哦2.尼可刹米注射液的含量测定：尼可刹米注射液的含量测定：原理：原理：为避免注射液中的水分对非水滴定法的干扰，尼可刹米分子中的吡啶环为共轭体系，故采用吸收系数吸收系数测定含量。方法：方法：用移液管精密量取本品2ml，置

22、200ml 量瓶中，用0.5硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取适量，加0.5硫酸溶液定量稀释成每1ml 中约含尼可刹米20g的溶液，照紫外-可见分光光度法，在263nm 的波长处测定吸光度，按C10H14N2O 的吸收系数（1%1cm）为292 计算，即得。尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水，因此采用尼可刹米与硫酸成盐后易溶于水，因此采用0.5%的硫酸溶液溶解样品。的硫酸溶液溶解样品。第37页，此课件共43页哦1.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥 第38页，此课件共43页哦2用

23、于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应 第39页，此课件共43页哦3.ChP（2005）异烟肼的测定方法为A.溴酸钾滴定法B.溴量法C.TCLD.NaNO2E.比色法 第40页，此课件共43页哦4.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟肼B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮 第41页，此课件共43页哦5.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E 第42页，此课件共43页哦6.经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼 第43页，此课件共43页哦