疾病与人类健康 (2)讲稿.ppt
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1、关于疾病与人类健康(2)第一页,讲稿共四十九页哦第第1 1节节 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)(human immunodeficiency virus,HIV)是是获获得性免疫缺陷综合征得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病的病原体,俗称原体,俗称艾滋病艾滋病。HIVHIV主要有两型主要有两型:HIV-1HIV-1型型:即通常称谓的:即通常称谓
2、的HIVHIV,世界上的,世界上的AIDSAIDS多由多由HIV-1HIV-1所致;所致;HIV-2HIV-2型型:19861986年在西非发现一种与年在西非发现一种与HIV-1HIV-1不同的逆转录病毒,两者的核苷不同的逆转录病毒,两者的核苷酸序列差异超过酸序列差异超过40%40%,称为,称为HIV-2HIV-2型,只在西非呈地区性流行。型,只在西非呈地区性流行。第二页,讲稿共四十九页哦生物学性状生物学性状形态结构形态结构第三页,讲稿共四十九页哦核衣壳核衣壳 核酸核酸:两条两条ssRNAssRNA与核衣壳蛋白与核衣壳蛋白(P7)(P7)结合形成双体结构结合形成双体结构 衣壳衣壳:双层壳膜:双
3、层壳膜 内层为衣壳蛋白(内层为衣壳蛋白(P24)P24)外层为内膜蛋白(外层为内膜蛋白(P17)P17)包包 膜膜 脂质双层脂质双层刺刺 突突 gp120,gp41gp120,gp41 生物学性状生物学性状形态结构形态结构第四页,讲稿共四十九页哦 病毒基因组全长约病毒基因组全长约9200bp,其其5端和端和3端各有一段相同的核苷酸端各有一段相同的核苷酸序列,是长末端重复序列序列,是长末端重复序列(LTR),中,中间含有间含有env、pol、gag 3个结构基个结构基因和因和tat、rev、nef、vif、vpu、vpr等等6个调节基因。个调节基因。生物学性状生物学性状基因组结构与功能基因组结构
4、与功能第五页,讲稿共四十九页哦结构基因结构基因 envenv基因基因:编码:编码gp41gp41:介导病毒包膜与宿主胞膜的融合;:介导病毒包膜与宿主胞膜的融合;gp120gp120:有病毒颗粒与:有病毒颗粒与NTNT抗体及宿主细胞表面抗体及宿主细胞表面 的的CD4CD4分子结合的部位。分子结合的部位。polpol基因基因:编码产生:编码产生逆转录酶逆转录酶(p66/p53)(p66/p53)和和整合酶整合酶(p31)(p31),与,与 病毒的复制有关。病毒的复制有关。gaggag基因基因:编码产生蛋白前体,经酶解后形成:编码产生蛋白前体,经酶解后形成3 3种蛋白种蛋白(P17(P17、P24P
5、24、P15)P15)。调节基因:调节基因:tat、rev、nef、vif、vpu、vpr tat tat、revrev和和nefnef的产物对的产物对HIVHIV表达的正、负调节以及对维持表达的正、负调节以及对维持 HIVHIV在细胞中复制平衡和控制在细胞中复制平衡和控制HIVHIV潜伏有重要意义。潜伏有重要意义。长末端重复序列长末端重复序列(LTR):对病毒转录的调控起关键作用。对病毒转录的调控起关键作用。生物学性状生物学性状基因组结构与功能基因组结构与功能第六页,讲稿共四十九页哦 HIV病毒体的包膜糖蛋白病毒体的包膜糖蛋白刺突与细胞上的特异受体结合刺突与细胞上的特异受体结合,然后病毒包膜
6、与细胞膜发生,然后病毒包膜与细胞膜发生融合。核衣壳进入细胞质内脱融合。核衣壳进入细胞质内脱壳,释放其核心壳,释放其核心RNA进行复制进行复制。病毒的复制病毒的复制生物学性状生物学性状第七页,讲稿共四十九页哦病毒变异性病毒变异性 HIVHIV基因组可发生变异,基因组可发生变异,最易变异的是编码包膜糖蛋白最易变异的是编码包膜糖蛋白的的envenv基因和调节基因基因和调节基因nefnef。估计病毒估计病毒envenv基因核苷酸变异概率每年每个位点约基因核苷酸变异概率每年每个位点约0.1%0.1%,其变异率与流感病毒相似。其变异率与流感病毒相似。根据根据nefnef基因序列的异同将基因序列的异同将HI
7、V-1HIV-1分为分为M M、O O、N N等等3 3组组(group)12(group)12个亚型个亚型(subtype)(subtype);HIV-2HIV-2型为型为A AF F等等6 6个亚型。个亚型。在非洲主要流的是在非洲主要流的是HIV-1HIV-1的的 A A、C C、D D、和、和E E亚型,我国云亚型,我国云南省感染者主要为南省感染者主要为B B和和C C亚型。全球流行将以亚型。全球流行将以C C和和E E亚型为主,亚型为主,另外各亚型的流行时间和传播情况也不同。另外各亚型的流行时间和传播情况也不同。生物学性状生物学性状第八页,讲稿共四十九页哦 HIV仅感染表面有仅感染表面
8、有CD4受体受体的细胞。实验室中常用正常人的细胞。实验室中常用正常人T细胞分离病毒。感染病毒的细细胞分离病毒。感染病毒的细胞出现胞出现CPE。动物模型可用。动物模型可用HIV感染恒河猴和黑猩猩。感染恒河猴和黑猩猩。培养特性培养特性生物学性状生物学性状第九页,讲稿共四十九页哦56加热加热 30min;冻干血制品需冻干血制品需68 72h方能保证污染病毒的灭活;方能保证污染病毒的灭活;高压蒸气灭菌(高压蒸气灭菌(103.4kpa/121.3)20min可被灭活;可被灭活;1)10%漂白粉液、漂白粉液、0.5%次氯酸钠、次氯酸钠、50%乙醇、乙醇、35%异丙醇、异丙醇、0.3%H2O2、0.5%来苏
9、等消毒液中室温来苏等消毒液中室温10min保证完全被灭活保证完全被灭活。抵抗力抵抗力HIV的抵抗力不强,以下条件可被灭活:的抵抗力不强,以下条件可被灭活:生物学性状生物学性状第十页,讲稿共四十九页哦致病性与免疫性致病性与免疫性传染源和传播途径传染源和传播途径传染源传染源 a)HIVHIV无症状携带者无症状携带者 b)艾滋病患者艾滋病患者第十一页,讲稿共四十九页哦 2)血液传播:医源性)血液传播:医源性 吸毒者吸毒者 1)性传播:性传播:STD之一之一 同性恋同性恋 异性恋异性恋传播途径传播途径 3)母母致病性与免疫性致病性与免疫性婴传播:胎盘婴传播:胎盘 产道产道 哺乳哺乳第十二页,讲稿共四十
10、九页哦临床表现临床表现 1)1)原发感染原发感染致病性与免疫性致病性与免疫性 HIV进入机体后病毒开始复制,约进入机体后病毒开始复制,约在在812w时出现病毒血症,此期病毒在时出现病毒血症,此期病毒在体内广泛播散,并开始在淋巴样器官种植体内广泛播散,并开始在淋巴样器官种植,36w在许多病人(在许多病人(50%70%)体内发)体内发展成急性单核细胞增多症样表现,其后大展成急性单核细胞增多症样表现,其后大多数病毒以前病毒的形式整合于宿主细胞多数病毒以前病毒的形式整合于宿主细胞染色体内,进入长期的、无症状的潜伏感染色体内,进入长期的、无症状的潜伏感染期。染期。第十三页,讲稿共四十九页哦 2)2)潜伏
11、感染潜伏感染致病性与免疫性致病性与免疫性 此期可长达此期可长达6 6个月至个月至1010年。临床年。临床无症状,有些病人可出现无痛性无症状,有些病人可出现无痛性淋巴结肿大。当机体受到各种因淋巴结肿大。当机体受到各种因素的激发使潜伏感染的病毒再次素的激发使潜伏感染的病毒再次大量增殖而引致免疫损害时,才大量增殖而引致免疫损害时,才出现临床症状,进入出现临床症状,进入AIDSAIDS相关综相关综合征期。合征期。临床表现临床表现第十四页,讲稿共四十九页哦 3)AIDS3)AIDS相关综合征相关综合征致病性与免疫性致病性与免疫性临床表现临床表现(AIDS-rilated complex,ARC)(AID
12、S-rilated complex,ARC)早期有发热、盗汗、全身倦怠、早期有发热、盗汗、全身倦怠、体重下降、皮疹及慢性腹泻等胃体重下降、皮疹及慢性腹泻等胃肠道症状,并有进行性淋巴结病肠道症状,并有进行性淋巴结病及舌上白斑等口腔损害。及舌上白斑等口腔损害。第十五页,讲稿共四十九页哦4)4)典型典型AIDSAIDS致病性与免疫性致病性与免疫性临床表现临床表现 出现中枢神经系统疾患出现中枢神经系统疾患;合并各种条件致病菌合并各种条件致病菌(如分枝如分枝杆菌、念珠菌、卡氏肺孢菌等杆菌、念珠菌、卡氏肺孢菌等)或或其他病毒其他病毒(如如EBVEBV,CMVCMV、HHV-8HHV-8型等型等)感染;感染
13、;并发卡波济肉瘤并发卡波济肉瘤(Kaposi(Kaposi sarcoma)sarcoma)。在感染后在感染后1010年内约有年内约有50%50%的人的人会发展为会发展为AIDSAIDS。AIDSAIDS的的5 5年间死亡年间死亡率约为率约为90%90%,多于临床症状出现后,多于临床症状出现后2 2年内死亡。年内死亡。第十六页,讲稿共四十九页哦 HIVHIV的致病机制的致病机制1 1)选择性地侵犯)选择性地侵犯CD4CD4+T T 细胞,细胞,CD4/CD8CD4/CD8比例倒置,导致免疫功能紊乱。比例倒置,导致免疫功能紊乱。2 2)HIVHIV感染后感染后B B细胞多克隆活化,出现高丙球蛋白
14、血症,循环血中细胞多克隆活化,出现高丙球蛋白血症,循环血中免疫复合物及自身抗体含量增高,但对新抗原刺激的应答受到免疫复合物及自身抗体含量增高,但对新抗原刺激的应答受到很大阻碍。很大阻碍。3 3)单核巨噬细胞也表达少量)单核巨噬细胞也表达少量CD4CD4分子,受分子,受HIVHIV感染后通常不被杀死,感染后通常不被杀死,成为感染后较长时期的病毒储存者。成为感染后较长时期的病毒储存者。4 4)HIVHIV感染所致神经细胞损害:约有感染所致神经细胞损害:约有40409090的的AIDSAIDS患者出现不同患者出现不同程度的神经异常,包括程度的神经异常,包括HIVHIV脑病、脊髓病变、周围神经炎和严重
15、的脑病、脊髓病变、周围神经炎和严重的AIDSAIDS痴呆综合征。痴呆综合征。致病性与免疫性致病性与免疫性第十七页,讲稿共四十九页哦HIVHIV对对CD4CD4+T T 细胞损害的机制细胞损害的机制 1)病毒感染对细胞的直接杀伤作用病毒感染对细胞的直接杀伤作用a.a.病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒的出芽释放,增加了细胞膜的通透性;病毒包膜糖蛋白插入细胞膜或病毒的出芽释放,增加了细胞膜的通透性;b.HIVb.HIV增殖时可产生大量未整合的病毒增殖时可产生大量未整合的病毒cDNA,cDNA,干扰细胞的正常生物合成;干扰细胞的正常生物合成;c.c.感染感染T T细胞表面细胞表面gp120gp120与非
16、感染细胞的与非感染细胞的CD4CD4结合,细胞融合死亡,结合,细胞融合死亡,T T细胞减少。细胞减少。2)免疫病理所引起的细胞损伤:免疫病理所引起的细胞损伤:a.受染细胞膜上表达病毒的包膜糖蛋白,可激活特异性受染细胞膜上表达病毒的包膜糖蛋白,可激活特异性CTL的识别,或与特异的识别,或与特异 性抗体结合后通过性抗体结合后通过ADCC作用而破坏细胞;作用而破坏细胞;b.HIV的的gp120与细胞膜上的与细胞膜上的MHC类分子有一同源区,抗类分子有一同源区,抗gp120抗体能与这类抗体能与这类 T细胞起交叉反应,即病毒诱导的自身免疫使细胞造成免疫病损害或功能障碍细胞起交叉反应,即病毒诱导的自身免疫
17、使细胞造成免疫病损害或功能障碍。3)HIV感染诱导细胞凋亡:感染诱导细胞凋亡:病毒激活病毒激活T细胞凋亡基因,表达细胞凋亡基因,表达FAS受体,当其与细胞表面受体,当其与细胞表面FAS结合后最终导致感染细胞结合后最终导致感染细胞死亡。死亡。致病性与免疫性致病性与免疫性第十八页,讲稿共四十九页哦3.3.机体对机体对HIVHIV感染的免疫应答感染的免疫应答 机体感染机体感染HIV后产生多种抗体,包括抗后产生多种抗体,包括抗gp120等中和抗体。等中和抗体。HIV感染感染也可刺激机体细胞产生免疫应答,包括也可刺激机体细胞产生免疫应答,包括CTL细胞、细胞、NK细胞及细胞及ADCC的杀伤活性,但细胞免
18、疫依然不能清除有的杀伤活性,但细胞免疫依然不能清除有HIV潜伏感染的细胞,这潜伏感染的细胞,这与病毒能逃逸免疫作用有关,如与病毒能逃逸免疫作用有关,如:HIV损伤损伤CD4细胞,使整个免疫系统的功能失效;细胞,使整个免疫系统的功能失效;病毒基因整合于宿主细胞染色体中,细胞不表达或少表达病毒结病毒基因整合于宿主细胞染色体中,细胞不表达或少表达病毒结构蛋白,使宿主长期呈构蛋白,使宿主长期呈“无抗原状态;无抗原状态;病毒包膜糖蛋白的一些区段的高变异性,致使不断出现新抗原而逃逸病毒包膜糖蛋白的一些区段的高变异性,致使不断出现新抗原而逃逸免疫系统的识别;免疫系统的识别;1)HIV对各种免疫细胞均有损害。
19、故表明机体的免疫力不足以清除对各种免疫细胞均有损害。故表明机体的免疫力不足以清除病毒,病毒,HIV一经感染便终生携带病毒。一经感染便终生携带病毒。致病性与免疫性致病性与免疫性第十九页,讲稿共四十九页哦 HIV感染早期呈病毒血症时,从病人血液、脑脊液和感染早期呈病毒血症时,从病人血液、脑脊液和骨髓细胞中能分离到病毒,从血清中查到骨髓细胞中能分离到病毒,从血清中查到HIV抗原;抗原;无症状的潜伏期内一般不能或很少从外周血中检测到无症状的潜伏期内一般不能或很少从外周血中检测到HIV抗原;抗原;进入进入AIDS相关综合征或典型相关综合征或典型AIDS期,于外周血中均可期,于外周血中均可查到病毒抗原、核
20、酸及抗体。查到病毒抗原、核酸及抗体。微生物学检查法微生物学检查法第二十页,讲稿共四十九页哦检测抗体检测抗体 ELISA、IFA、RIA:敏感性好,应用方便。尤其敏感性好,应用方便。尤其ELISA法法目前最为常用。但由于目前最为常用。但由于HIV的全病毒抗原与其他逆转录病的全病毒抗原与其他逆转录病毒(毒(HTLV)有交叉反应,而且病毒系芽生释放,病毒包)有交叉反应,而且病毒系芽生释放,病毒包膜中常带有细胞成分,故有一定的假阳性。因此,这类试膜中常带有细胞成分,故有一定的假阳性。因此,这类试验仅适用于筛查验仅适用于筛查HIV抗体抗体.Western Blot(WB):HIV抗体阳性者进一步用抗体阳
21、性者进一步用WB法予法予以确认。以确认。微生物学检查法微生物学检查法第二十一页,讲稿共四十九页哦 检测病毒及其组分检测病毒及其组分病毒分离病毒分离:取新鲜分离的正常人淋巴细胞或脐血淋巴细胞接种病人的:取新鲜分离的正常人淋巴细胞或脐血淋巴细胞接种病人的 血血液单个核细胞、骨髓细胞、血浆或脑脊液等标本。培养液单个核细胞、骨髓细胞、血浆或脑脊液等标本。培养24周,细胞病变周,细胞病变出现后,可用间接免疫荧光法检测培养细胞中的病毒抗原,或用生化方法检出现后,可用间接免疫荧光法检测培养细胞中的病毒抗原,或用生化方法检测培养液中的逆转录酶活性。测培养液中的逆转录酶活性。检测病毒抗原检测病毒抗原:常用:常用
22、ELISA法检测衣壳蛋白。法检测衣壳蛋白。P24多出现于多出现于HIV感染感染的急性期,而在潜伏期中为阴性,到出现典型的艾滋病症状时,的急性期,而在潜伏期中为阴性,到出现典型的艾滋病症状时,p24 又可重新升高。又可重新升高。检测病毒核酸:检测病毒核酸:应用核酸杂交法检测整合在细胞中的前病毒应用核酸杂交法检测整合在细胞中的前病毒DNA片段片段,可确定细胞中,可确定细胞中HIV潜伏感染的情况。应用潜伏感染的情况。应用PCR检测检测HIV的前病毒的前病毒DNA,或用逆转录或用逆转录-PCR法检测病毒的法检测病毒的RNA。微生物学检查法微生物学检查法第二十二页,讲稿共四十九页哦防治原则防治原则 WH
23、O和包括我国在内的许多国家都制定了控制和包括我国在内的许多国家都制定了控制HIV感感染的措施:染的措施:建立建立HIV感染和感染和AIDS的监测网络,控制疾病的流行蔓延;的监测网络,控制疾病的流行蔓延;进行广泛的宣传教育,取缔娼妓,防止性传播疾病的流行进行广泛的宣传教育,取缔娼妓,防止性传播疾病的流行,抵制吸毒等社会弊病;,抵制吸毒等社会弊病;检测高危险人群包括供血员、同性恋、静脉注射毒品成检测高危险人群包括供血员、同性恋、静脉注射毒品成瘾者、血友病患者,国外旅游者和外事使馆人员等;瘾者、血友病患者,国外旅游者和外事使馆人员等;禁止进口血液制品,如凝血因子禁止进口血液制品,如凝血因子等;等;加
24、强国境检疫、留检等。加强国境检疫、留检等。第二十三页,讲稿共四十九页哦疫苗研究疫苗研究 尚缺乏理想的疫苗尚缺乏理想的疫苗,目前研究得最多的是:目前研究得最多的是:1.基因工程亚单位疫苗基因工程亚单位疫苗:HIV的包膜糖蛋白的包膜糖蛋白gp160,gp120和和gp41已在已在细菌、酵母和真核细胞系统表达成功,免疫人和动物后可诱生特异性细菌、酵母和真核细胞系统表达成功,免疫人和动物后可诱生特异性中和抗体和激发特异性中和抗体和激发特异性T细胞免疫反应,在黑猩猩实验中已证明有保护作细胞免疫反应,在黑猩猩实验中已证明有保护作用。用。2.合成寡肽疫苗合成寡肽疫苗 根据根据gp120分子中的主要中和决定簇
25、(分子中的主要中和决定簇(V3区)、区)、与与CD4受体结合区(受体结合区(C4区)和部分区)和部分T细胞决定簇(细胞决定簇(C1、C4区)的氨基酸顺区)的氨基酸顺序,合成各种序,合成各种HIV的寡肽疫苗。在实验中已证明的寡肽疫苗。在实验中已证明V3肽可以刺激动物和人肽可以刺激动物和人产生抗产生抗HIV的中和抗体和细胞毒的中和抗体和细胞毒T细胞反应。细胞反应。3.重组病毒载体活疫苗重组病毒载体活疫苗 用痘苗病毒、腺病毒和脊髓灰质炎病毒疫用痘苗病毒、腺病毒和脊髓灰质炎病毒疫苗株作载体,将苗株作载体,将HIV基因插入构建成重组病毒载体疫苗。动物试验已证明能基因插入构建成重组病毒载体疫苗。动物试验已
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