疼痛性药物治疗新进展讲稿.ppt

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1、关于疼痛性药物治疗新进展第一页，讲稿共六十八页哦慢性疼痛是一类疾病慢性疼痛是一类疾病n严重影响患者的生活质量n长时间的疼痛信号传入可引起神经系统的损害 -发生痛敏使疼痛加重 -神经可塑性改变使疼痛异常顽固 第二页，讲稿共六十八页哦n癌痛药物治疗癌痛药物治疗 -从三阶梯镇痛指南谈起从三阶梯镇痛指南谈起第三页，讲稿共六十八页哦“传统的传统的”三阶梯镇痛方案三阶梯镇痛方案非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物强阿片类药物强阿片类药物非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物轻度轻度中度中度重度重度基本原则：基本原则：1、按阶梯给药、按阶梯给药2、口服给药、口服给药3、按时给药、按时给药4、个

2、体化、个体化5、注意具体细节、注意具体细节弱阿片类药物弱阿片类药物 非阿片类镇痛药非阿片类镇痛药辅助药物辅助药物*非阿片类镇痛药：对乙酰氨基酚、NSAIDs第四页，讲稿共六十八页哦“三阶梯镇痛三阶梯镇痛”的强大生命力的强大生命力第五页，讲稿共六十八页哦WHO对三阶梯镇痛的描述（1）-WHO网站第六页，讲稿共六十八页哦WHO对三阶梯镇痛的描述（2）n对对“non-opioids（非阿片类药物）（非阿片类药物）”的定义：阿司匹林和对乙酰氨基酚；的定义：阿司匹林和对乙酰氨基酚；n应用范围：轻至重度疼痛应用范围：轻至重度疼痛 -WHO网站第七页，讲稿共六十八页哦“三阶梯三阶梯”镇痛原则的演化镇痛原则的

3、演化n一阶梯药物一阶梯药物“non-opioid”标明为标明为“阿司匹林和扑热息痛（对乙酰氨基酚）阿司匹林和扑热息痛（对乙酰氨基酚）”n二、三阶梯阿片药物不再区分二、三阶梯阿片药物不再区分“弱阿片弱阿片”和和“强阿片强阿片”：弱阿片的淡化：弱阿片的淡化n轻、中、重三个疼痛级别对应的治疗药物变化轻、中、重三个疼痛级别对应的治疗药物变化 -非阿片药物（阿司匹林和扑热息痛）用于镇痛的全程；非阿片药物（阿司匹林和扑热息痛）用于镇痛的全程；-阿片类药物也可以有条件的用于镇痛的全程（阿片类药物也可以有条件的用于镇痛的全程（opioid for mild to moderate pain;opiod for

4、 moderate to severe pain）n传统的代表性药物传统的代表性药物(阿司匹林、可待因阿司匹林、可待因)逐渐被逐渐被“新推荐药新推荐药”（对乙酰氨基酚、羟考（对乙酰氨基酚、羟考酮等）取代酮等）取代n具体用药体现个体化，其核心是：尊重患者感受，选择最适当的止痛剂具体用药体现个体化，其核心是：尊重患者感受，选择最适当的止痛剂第八页，讲稿共六十八页哦“一阶梯一阶梯”用药首推对乙酰氨基酚用药首推对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）1.非酸类NSAIDs镇痛药，血浆蛋白结合率低，较少与药物竞争血浆蛋白导致副作用增加；2.作用靶点以中枢为主，可能与氧化亚氮样作用有关，仍在研

5、究中；3.与其它药物“亲和力”强，适宜制成复方制剂。第九页，讲稿共六十八页哦非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)Nonsteroidal Antiinflammatory Drugsn是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。由于其化学结构和抗炎机制与糖皮质激素甾体抗炎药（SAIDs）不同，故又称为非甾体类抗炎药（NSAIDs）。n阿司匹林于首次合成(1898年)，现已有百余种上千个品牌NSAIDs药物上市。常见 如：对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双 氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。n大约每天有3000万人在使用，是全球使用最多的药物种类之一。第十页，讲稿共六

6、十八页哦 对乙酰氨基酚是NSAIDs吗？nAPAP是解热镇痛药，不属NSAIDs（解热镇痛抗炎药）。n单独区分出来的理由：1.消炎作用很弱。2.药理作用与NSAIDs区别很大，如血浆蛋白结合度，PKa值非酸性等。（当溶液中药物离子浓度和非离子浓度各占50%时，溶液的pH值称为该药的离解常数，用PKa表示）。3.临床效应（不良反应明显区别于NSAIDs，如胃肠道副作用、心血管、肾毒性等很小，主要体现为肝毒性风险）4.两种NSAIDs药物不主张合用，但是APAP可以和NSAIDs合用。第十一页，讲稿共六十八页哦癌症止痛癌症止痛：对乙酰氨基酚优于阿司匹林对乙酰氨基酚优于阿司匹林APAP的优势：n 迅

7、速入血，通过血脑屏障，发挥止痛作用n 不损伤胃黏膜，不影响血小板，不增加尿酸n 化学性质稳定n 可通过直肠给药n 可与多种阿片类止痛药合用，发挥协同止痛作用n 可用于阿司匹林过敏者第十二页，讲稿共六十八页哦*欧洲姑息治疗委员会（欧洲姑息治疗委员会（EAPCEAPC）对于对于轻至中度轻至中度疼痛患者，联合对乙酰氨基酚和疼痛患者，联合对乙酰氨基酚和二阶梯阿片类药物，可在不增加副作用的基础上二阶梯阿片类药物，可在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。提高镇痛效果。第十三页，讲稿共六十八页哦 1.推荐成人用药剂量为推荐成人用药剂量为650mg，q4h（每日总量（每日总量3.9g）或）或1g，q6h（每日总

8、量每日总量4g）；）；2.FDA正在评估每日最高剂量，正在评估每日最高剂量，对长期应用的患者，考虑将每日最对长期应用的患者，考虑将每日最大剂量限制在大剂量限制在3g以下以下。对乙酰氨基酚应用剂量进展对乙酰氨基酚应用剂量进展第十四页，讲稿共六十八页哦 NCCNNCCN不建议对乙酰氨基酚单方制剂和阿片不建议对乙酰氨基酚单方制剂和阿片/对乙酰氨基酚复对乙酰氨基酚复方制剂同时使用，其目的是为了避免可能产生的对乙酰氨基酚过量方制剂同时使用，其目的是为了避免可能产生的对乙酰氨基酚过量（4g/4g/日）。日）。第十五页，讲稿共六十八页哦对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚“长期应用长期应用”（Long-term Use

9、）没有统一）没有统一界定，国外有文献界定界定，国外有文献界定“4年或年或5年年”第十六页，讲稿共六十八页哦美国患者服用氨酚羟考酮的报导：美国患者服用氨酚羟考酮的报导：小剂量长期服用较安全小剂量长期服用较安全2195患者（患者（31%为癌症患者）接受过为癌症患者）接受过超过超过9个月个月的氨酚羟考酮治疗，的氨酚羟考酮治疗，日日平均用量平均用量3.9片片(对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚1.5g)。服药量长时间内保持稳定。服药量长时间内保持稳定。结论：平均日使用剂量是中等的、稳定的，可作为病人的长期的、成功结论：平均日使用剂量是中等的、稳定的，可作为病人的长期的、成功的治疗方法。的治疗方法。Arch In

10、tern Med,2004,164:2361-2366.第十七页，讲稿共六十八页哦第二阶梯用药：弱阿片的淡化第二阶梯用药：弱阿片的淡化n低剂量的强阿片药物属于低剂量的强阿片药物属于“二阶梯治疗药二阶梯治疗药物物”；n欧洲姑息治疗委员会（欧洲姑息治疗委员会（EAPC）用用“二阶梯二阶梯治疗药物、三阶梯治疗药物治疗药物、三阶梯治疗药物”来取代原来来取代原来的的“弱阿片、强阿片弱阿片、强阿片”的描述；的描述；n推荐低剂量的强阿片制剂（包括对乙酰氨推荐低剂量的强阿片制剂（包括对乙酰氨基酚和阿片的复方制剂）用于中度癌痛的基酚和阿片的复方制剂）用于中度癌痛的初始阿片治疗。初始阿片治疗。第十八页，讲稿共六十

11、八页哦-欧洲姑息治疗委员会（EAPC）阿片类药物癌痛治疗指南2012版第十九页，讲稿共六十八页哦弱阿片药在癌痛治疗日渐减少n弱阿片传统代表药物：可待因n 弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药n 可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%左右缺乏此酶n 弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量n 对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见严重毒副作用和成瘾发生。第二十页，讲稿共六十八页哦第二阶梯用药第二阶梯用药n“第二阶梯用药”人群：1.轻至中度疼痛患者 2.规律口服对乙酰氨基酚（或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳n 第二阶梯药物：弱阿

12、片或低剂量强阿片（羟考酮、吗啡、氢吗啡酮）；单药或与对乙酰氨基酚联合使用n 对乙酰氨基酚联合阿片：在不增加副作用的基础上提高镇痛效果。第二十一页，讲稿共六十八页哦EAPC:EAPC:三阶梯用药推荐三阶梯用药推荐1 1、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼的各种剂型均可用、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼的各种剂型均可用于三阶梯于三阶梯2 2、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮共同列为首选、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮共同列为首选3 3、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果无差别、吗啡、羟考酮、氢吗啡酮的镇痛效果无差别第二十二页，讲稿共六十八页哦 Fine PG.Anesth Analg 2005;100:183-188.第

13、二十三页，讲稿共六十八页哦短效阿片制剂在癌痛治疗中的地位短效阿片制剂在癌痛治疗中的地位第二十四页，讲稿共六十八页哦指南建议指南建议:癌痛早期初始阿片治疗癌痛早期初始阿片治疗n以以“三阶梯止痛三阶梯止痛”为基本治疗原则为基本治疗原则 n癌痛初始治疗中对癌痛初始治疗中对“未使用过阿片患者未使用过阿片患者”的界定：的界定：不仅仅指未使用阿片类的患者不仅仅指未使用阿片类的患者也包括曾经使用但未出现明显耐受的患者也包括曾经使用但未出现明显耐受的患者nFDAFDA对耐药患者定义为：口服吗啡每日对耐药患者定义为：口服吗啡每日 60mg60mg或口服羟考酮或口服羟考酮 30mg30mg，已达一周或更久，已达一

14、周或更久第二十五页，讲稿共六十八页哦 癌痛早期初始阿片治疗癌痛早期初始阿片治疗n癌痛早期初始阿片治疗用药推荐：癌痛早期初始阿片治疗用药推荐：1.NCCN1.NCCN和和“诊疗规范诊疗规范”推荐使用推荐使用即释阿片即释阿片药物治疗（包括短效吗药物治疗（包括短效吗啡或其等效药物）啡或其等效药物）2.2.对于轻至中度疼痛患者，建议联合对乙酰氨基酚和阿片类对于轻至中度疼痛患者，建议联合对乙酰氨基酚和阿片类药物以药物以减少阿片用量，增加镇痛效果，降低不良反应。减少阿片用量，增加镇痛效果，降低不良反应。3.3.当止痛药物需要量较高时，由阿片类或对乙酰氨基酚复方制剂转当止痛药物需要量较高时，由阿片类或对乙酰

15、氨基酚复方制剂转化为单纯阿片类药物。化为单纯阿片类药物。第二十六页，讲稿共六十八页哦即释阿片应用于癌痛初始阿片治疗，推荐单药或即释阿片应用于癌痛初始阿片治疗，推荐单药或者阿片与对乙酰氨基酚联合制剂者阿片与对乙酰氨基酚联合制剂口服即释药物可以有效处理爆发痛。无论采取哪种口服即释药物可以有效处理爆发痛。无论采取哪种药物，都应立即给予药物，都应立即给予在吗啡、羟考酮等三阶梯药物的基础上增加对乙酰氨基酚或非在吗啡、羟考酮等三阶梯药物的基础上增加对乙酰氨基酚或非甾体，可改善镇痛效果、降低阿片类药物的使用剂量。数据支甾体，可改善镇痛效果、降低阿片类药物的使用剂量。数据支持优先考虑对乙酰氨基酚与三阶梯药物联

16、合，主要是由于其副持优先考虑对乙酰氨基酚与三阶梯药物联合，主要是由于其副作用相对较少作用相对较少联合用药治疗联合用药治疗爆发痛爆发痛癌痛初始阿片治癌痛初始阿片治疗疗即释阿片制剂在癌痛中的使用即释阿片制剂在癌痛中的使用 -EAPCEAPC阿片类药物癌痛治疗指南阿片类药物癌痛治疗指南20122012版版第二十七页，讲稿共六十八页哦氨酚羟考酮片氨酚羟考酮片（泰勒宁）（泰勒宁）第二十八页，讲稿共六十八页哦n慢性非癌痛慢性非癌痛 -之神经病理性疼痛之神经病理性疼痛第二十九页，讲稿共六十八页哦神经病理性疼痛的定义及分级神经病理性疼痛的定义及分级 （IASP Taxonomy updated 2011.7）

17、修订时间修订时间神经病理性神经病理性注释注释1994由由神经系统神经系统原发损伤原发损伤或或功能障碍功能障碍而引起的而引起的疼痛疼痛 神经系统神经系统损伤修订为损伤修订为躯体感觉系躯体感觉系统统，包括内脏感觉，强调，包括内脏感觉，强调NP时的时的躯体感觉受损；躯体感觉受损；功能障碍功能障碍修订为修订为疾病疾病，目的是明，目的是明确区分疾病与神经系统重塑等所确区分疾病与神经系统重塑等所致的功能异常。致的功能异常。2011由由躯体感觉系统躯体感觉系统的损的损伤和伤和疾病疾病而引起的疼而引起的疼痛痛 分级：分级：Definite（确诊）（确诊）,Probable（疑似）（疑似）,and possib

18、le（可能），（可能），分类：分类：并将并将NeP分为周围性、中枢性以及复杂性和混合性。分为周围性、中枢性以及复杂性和混合性。Treede RD et al.Neuropathic pain:redefinition and a grading system for clinical and research purposes.Neurology.2008;29;70(18):1630-5.第三十页，讲稿共六十八页哦脑干感觉皮层丘脑边缘皮层中枢外周神经背根神经节脊髓外周1.Allan gottschalk.et al.American Family Physician.2001(63):197

19、9-1984上行传入下行调节痛觉传导通路第三十一页，讲稿共六十八页哦外周敏感化外周敏感化 n 各种原因的神经损伤引起异位冲动n 异位冲动引发神经损伤部位和背根神经节细胞膜Na通道的密度增高n 被损伤的神经纤维自发放电,n 这些自发的异位冲动不断地传入脊髓,n 可引起和维持中枢敏感化。第三十二页，讲稿共六十八页哦背根神经节可塑性病理改变背根神经节可塑性病理改变n 1 1、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通、伤害刺激引起组织结构改变和异常信号传导通路的形成。路的形成。n 2 2、C C和和AA沉寂纤维活化。沉寂纤维活化。n 3 3、AA神经与神经与C C和和A A神经形成异常突触联系，参与神

20、经形成异常突触联系，参与疼痛传递。疼痛传递。n 4 4、交感神经与、交感神经与A A神经形成篮状结构，参与疼痛传神经形成篮状结构，参与疼痛传递。递。n 5 5、上位中枢痛觉传导通路的再建。、上位中枢痛觉传导通路的再建。第三十三页，讲稿共六十八页哦交感神经在神经病理性疼痛中的作用交感神经在神经病理性疼痛中的作用n 神经瘤内含有传导痛觉的（神经瘤内含有传导痛觉的（A和和C）纤维和交感神经）纤维和交感神经的节后纤维；的节后纤维；n 神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，神经损伤后交感神经节后纤维发出侧枝，n 在背根神经节神经元周围形成篮状结构在背根神经节神经元周围形成篮状结构n 内含有内含有P物质、物

21、质、CGRP等兴奋性神经递质。等兴奋性神经递质。n 交感神经兴奋易化或直接兴奋感觉传入神经元。交感神经兴奋易化或直接兴奋感觉传入神经元。n 可以解释神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛可以解释神经损伤后，交感神经兴奋引起或加重疼痛。第三十四页，讲稿共六十八页哦中枢敏感化中枢敏感化 n 1883年Sturge提出切断神经前，最好先局部麻醉，以免切断神经引起的冲动传入中枢。n 1983年Woolf证实，组织、神经损伤或强烈刺激，初级传入C纤维可引起脊髓背角神经元兴奋性的持续升高，这一现象被称之为中枢敏感化（central sensitization）。第三十五页，讲稿共六十八页哦中枢痛觉致敏化中

22、枢痛觉致敏化n 1 1、背角抑制性中间神经元功能弱化。、背角抑制性中间神经元功能弱化。n 2 2、下行痛觉抑制系统功能减弱。、下行痛觉抑制系统功能减弱。n 3 3、中枢痛觉神经元兴奋性增高。、中枢痛觉神经元兴奋性增高。n 4 4、NaNa通道功能增强，通道功能增强，K K通道功能减弱。通道功能减弱。n 5 5、GABAGABA、甲基门冬氨酸、甲基门冬氨酸、NK1NK1等受体功能改变。等受体功能改变。n 6 6、细胞因子（炎症因子等）的作用等。、细胞因子（炎症因子等）的作用等。n 7、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。、背角阿片受体内部活度下调，阿片药物耐受。n 8、疼痛记忆改变。、疼痛记

23、忆改变。第三十六页，讲稿共六十八页哦脊髓脑干丘脑中枢敏化是神经病理性疼痛的重要发病机制中枢敏化是神经病理性疼痛的重要发病机制疼痛痛觉超敏神经损伤上行传入下行调节外周第三十七页，讲稿共六十八页哦原发性痛敏继发性痛敏外周机制中枢机制轴轴反射末梢释放 SP+EAA痛觉超敏(触痛)allodynia第三十八页，讲稿共六十八页哦A纤维（非痛）纤维（非痛）C 纤维（痛、伤害性纤维（痛、伤害性）NGF第三十九页，讲稿共六十八页哦神经可塑性变化的三种状态神经可塑性变化的三种状态激 活 可逆 自身敏化和上 扬(wind-up)调 节 重复刺激后发生 慢性可逆性的中枢敏化，（神经递质、受体和离子通道的变化）改 变

24、 发生于持续的强烈刺激或神经损伤后，长期持续的病理性改变不可逆 不可逆的神经病理性疼痛，可持续存在神经病理性疼痛的治疗目的在于控制神经可塑性发生改变Woolf and Salter,Science 288:1765-1768,2000第四十页，讲稿共六十八页哦神经病理性疼痛的常见类型神经病理性疼痛的常见类型周围性神经病性痛中枢性神经病性痛三叉神经痛/舌咽神经痛疱疹后神经痛急性或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病酒精性多发神经病化疗/放疗引起的多发神经病复杂性区域痛综合征HIV感觉神经病医源性神经痛（如，乳房切除术后痛或开胸手术后痛）肿瘤压迫或浸润神经痛性糖尿病性神经病幻肢痛神经根病（颈、胸或腰

25、骶）毒物接触相关性神经病创伤后神经痛卒中后疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛创伤后脊髓损伤性疼痛脊髓空洞症缺血后脊髓病压迫性脊髓病HIV脊髓病放射后脊髓病第四十一页，讲稿共六十八页哦治疗神经病理性疼痛药物的作用靶点治疗神经病理性疼痛药物的作用靶点第四十二页，讲稿共六十八页哦神经病理性疼痛药物治疗的理念更新神经病理性疼痛药物治疗的理念更新第四十三页，讲稿共六十八页哦药物治疗的对策药物治疗的对策第四十四页，讲稿共六十八页哦阿片类药物在神经病理性疼痛治疗进展阿片类药物在神经病理性疼痛治疗进展第四十五页，讲稿共六十八页哦阿片类药物与神经病理性疼痛阿片类药物与神经病理性疼痛阿片类药物对神经病理性

26、疼痛的疗效？阿片类药物治疗神经病理性疼痛的安全性？一些高质量的研究表明阿片类药物治疗神经病理性疼痛是有效的阿片类药物治疗神经病理性疼痛的效果可以与TCAs相媲美，明显优于抗痉挛药第四十六页，讲稿共六十八页哦阿片疗效评价之演变阿片疗效评价之演变 阿片类药物治疗阿片类药物治疗NPNP有效有效 Morphine,Gabapentin,or Their Combination for Neuropathic Pain.N ENGL J MED 2005;352:1324-133.该研究科学证实了吗啡治疗神经病理性疼痛的客观疗效，还发该研究科学证实了吗啡治疗神经病理性疼痛的客观疗效，还发现它现它能显著改

27、善患者的情绪、减轻疼痛给患者带来的活动受限，能显著改善患者的情绪、减轻疼痛给患者带来的活动受限，也显著改善了睡眠和生活质量也显著改善了睡眠和生活质量。第四十七页，讲稿共六十八页哦吗啡与加巴喷丁吗啡与加巴喷丁单药或联合治疗神经病理性疼痛单药或联合治疗神经病理性疼痛 结结 果果吗啡单药及联合GBT治疗均显著减轻了疼痛程度。吗啡单药治疗前后有显著差异（5.72至3.70）。与安慰剂比较，吗啡及吗啡联合加巴喷丁均显著降低了疼痛强度，联合治疗降低程度最显著，但与吗啡单药治疗并无显著差异，而与加巴喷丁单药治疗存在显著差异。令人吃惊的是，一直作为神经病理性疼痛一线治疗药物的加巴喷丁与令人吃惊的是，一直作为神

28、经病理性疼痛一线治疗药物的加巴喷丁与安慰剂相比，对患者疼痛的缓解并无统计学差异。安慰剂相比，对患者疼痛的缓解并无统计学差异。联合治疗时吗啡及加巴喷丁的剂量比单药治疗低，但便秘的发生率比加巴喷丁单药高、口干的发生率较吗啡单药也显著增加。第四十八页，讲稿共六十八页哦阿片疗效评价之演变阿片疗效评价之演变第四十九页，讲稿共六十八页哦阿片疗效评价之演变阿片疗效评价之演变 n以往研究发现，神经病理性疼痛形成后，脊髓背角C型传入纤维表达的型阿片受体明显下降，这被认为是阿片疗型阿片受体明显下降，这被认为是阿片疗效不佳的主因效不佳的主因；n 后来发现受体受体mRNA表达上调表达上调，推测NP形成后，外周阿片受体

29、亚型可能存在表达差异，随后的研究证实了这一点；n受体激动剂在炎性痛及NP时都有与受体激动剂等同的镇痛效果，还可减轻患肢炎性水肿，对炎性所致NP有优势。nNP动物模型下外周阿片受体表达并非持续减低，2周后恢复至正常生理水平，这可能解释临床研究中阿片这可能解释临床研究中阿片治疗治疗NP有效的原因。有效的原因。第五十页，讲稿共六十八页哦阿片疗效评价之演变阿片疗效评价之演变Changed and Unchanged Consensus nChanged 从对症治疗到对因治疗；从阿片选择到受体选择；从可获得性到可耐受性；nUnchanged 平衡原则（药物联合，疗效副作用兼顾）对因治疗（原发病及针对Ne

30、uP形成机制）综合治疗（多学科共同参与实现）第五十一页，讲稿共六十八页哦NPNP的阿片药物治疗进展的阿片药物治疗进展-1-1吗啡吗啡 -传统药物的增效，联合治疗为主传统药物的增效，联合治疗为主 1.联合不同亚型谷氨酸受体拮抗剂，能更有效的缓解痛觉过敏和痛觉超敏。2.联合二甲胺四环素治疗。作为半合成四环素的二甲胺四环素可有效抑制中枢神经系统的胶质细胞的功能，显著抑制神经病理性疼痛形成后的胶质细胞增生，有助于减少中枢敏化，还可减轻神经痛试验动物模型下对吗啡的耐受现象，显著增加吗啡的镇痛效果。n Erichsen HK and et al.Pain.2005;116(3):347-58.n Chen

31、 S and et al.Med Hypotheses.2010;75(6):663-5.第五十二页，讲稿共六十八页哦NPNP的阿片药物治疗进展的阿片药物治疗进展-2-2羟考酮羟考酮研究最多的阿片药物，对研究最多的阿片药物，对受体作用更强受体作用更强第五十三页，讲稿共六十八页哦阿片类药物与抗抑郁药联合治疗神经痛阿片类药物与抗抑郁药联合治疗神经痛Comparison：Anticonvulsants and opioids versus anticonvulsants aloneCombination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic

32、 pain in adults(Review)iCopyright 2012 The Cochrane Collaboration.Published by JohnWiley&Sons,Ltd.第五十四页，讲稿共六十八页哦阿片类药物与抗痉挛药联合治疗神经痛阿片类药物与抗痉挛药联合治疗神经痛Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults(Review)iCopyright 2012 The Cochrane Collaboration.Published by JohnWiley&Sons,

33、Ltd.Comparison：Anticonvulsants and opioids versus anticonvulsants alone,Outcome 2：Proportion of patients who dropped out due to side effects.第五十五页，讲稿共六十八页哦WHO 镇痛三阶梯镇痛三阶梯:癌痛癌痛 慢性非癌痛慢性非癌痛适应于中度至重度适应于中度至重度的阿片类药物的阿片类药物 非阿片类 辅助治疗适应于轻度至中度的阿适应于轻度至中度的阿片类药物片类药物 非阿片类 辅助治疗非阿片类药物非阿片类药物 辅助治疗疼痛持续或加剧疼痛持续或加剧疼痛WHO.Ca

34、ncer pain relief,2nd ed.Geneva,WHO,1996第五十六页，讲稿共六十八页哦慢性非癌痛慢性非癌痛三阶梯镇痛三阶梯镇痛介入神经毁损治疗介入神经毁损治疗 阿片类 非阿片类 辅助治疗阿片类药物阿片类药物 辅助治疗非阿片类药物非阿片类药物 辅助治疗疼痛持续或加剧疼痛持续或加剧疼痛WHO.Cancer pain relief,2nd ed.Geneva,WHO,1996第五十七页，讲稿共六十八页哦n新型第三类镇痛药：不是NSAIDs，又不具有阿片类药的成瘾性，无器质性器官毒性n如草乌甲素(Bulleyaconitine A,BLA)、科达得龙、河豚毒素注射液等 n今后疼痛药

35、物治疗研究的方向：离子通道、受体 离子通道药是慢性疼痛药物治疗的研究方向第五十八页，讲稿共六十八页哦离子通道药镇痛机制1、神经信号传导的根本是神经兴奋的发生，传导是通过细胞膜的离子通道介导的离子转运而完成的。2、伤害性感受的神经系统的信号传导，给予作用于离子通道的药物，可以降低神经兴奋性，通过抑制神经兴奋的发生、传导，发挥镇痛作用。第五十九页，讲稿共六十八页哦新型离子通道药新型离子通道药非电压依赖性钾离子通道开放剂非电压依赖性钾离子通道开放剂 1970年合成了氟吡汀（Flupirtine）科达得龙，是一种选择性神经元钾通道开放剂。可剂量依赖性的激活钾离子通道,调整钾离子外流,，钾离子外流导致细

36、胞膜电位趋于稳定,间接抑制NMDA 受体,起到NMDA 受体拮抗剂作用,从而阻断NMDA 受体介导的钙离子内流,缓冲细胞内钙离子浓度升高的敏感效应,阻断疼痛冲动的传导,发挥镇痛作用。另外，它可以有效地缓解肌紧张引起的急性和慢性疼痛,缓解骨骼肌疼痛、腰背痛、癌痛及骨质疏松引起的疼痛。代表药物：代表药物：FlupirtineFlupirtine（商品名（商品名KATADOLONKATADOLON，科达得龙科达得龙，20072007年在中国上市。）年在中国上市。）第六十页，讲稿共六十八页哦镇痛 与曲马多等效缓解肌紧张 可降低由肌痉挛产生的疼痛，但不引起肌无力神经保护，防止疼痛迁延化 减少神经元重塑所

37、致的神经病理性疼痛三个方面的药理作用第六十一页，讲稿共六十八页哦适应证n适用于轻、中度疼痛。如：颈肩腰背痛、头面痛、术后疼痛、癌痛以及带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。氟吡汀已经被美国FDA获准进行治疗“纤维肌痛综合症”II期临床试验第六十二页，讲稿共六十八页哦德国腰背痛药物治疗指南疼痛类型治疗药物伤害性疼痛 炎性疼痛非甾体类药物，如乙酰水杨酸、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛；肾上腺皮质激素，如倍他米松等 肌源性疼痛氟吡汀、托哌酮、局麻药、肌松剂 骨源性疼痛双膦酸盐，如二膦酸盐、1-羟基亚乙基1.1-二膦酸盐神经病性疼痛抗抑郁药，如阿米替林、多塞平；抗痉挛药，如卡马西平、加巴喷丁第六十三页，讲稿共

38、六十八页哦不同病程的腰背痛的药物治疗疼痛持续时间3个月非甾体类药物科达得龙科达得龙科达得龙非甾体类药物阿片类镇痛局麻药阿片类镇痛剂抗抑郁药物糖皮质激素局麻药局麻药局麻药+糖皮质激素肌松剂非甾体类药物第六十四页，讲稿共六十八页哦其它适应证在欧洲广泛用于：n神经病理性疼痛n术后镇痛n外伤性疼痛n癌痛n痛经第六十五页，讲稿共六十八页哦n不良事件的发生率为0.9%，多数为 疲乏和眩晕；n未观察到严重不良反应发生安全性第六十六页，讲稿共六十八页哦 科达得龙 唯一的选择性神经元 钾离子通道开放剂n镇痛、缓解肌紧张以及防止疼痛迁延化n在镇痛的同时可改善睡眠n无成瘾性、不良反应极为轻微，仅见轻度疲倦第六十七页，讲稿共六十八页哦感谢大家观看感谢大家观看第六十八页，讲稿共六十八页哦