第十一章近代有机合成方法课件.ppt
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1、第十一章近代有机合成方法第1页,此课件共60页哦近代有机合成方法是指在较广泛范围内应用的合成方法,如相转移催化反应、微波辐射有机合成、固相有机合成、无溶剂有机合成、声有机合成以及以离子液体为介质的其它有机合成等。相应某一产物经典的合成方法,这些方法具有显著的优点:即提高反应效率,节约能源,提高反应的选择性,减少副反应,改善环境,更具有实用性,是相应的经典方法的补充和发展。第2页,此课件共60页哦11.1 相转移催化反应相转移催化反应 相转移催化是上世纪70年代发展起来的一种有机反应新方法,近年来得到迅猛发展。它广泛地应用于有机合成、高分子聚合反应,并渗透到分析、造纸、印染、制革等领域,为制药、
2、精细化工等行业带来了可观的经济效益。11.1.1 相转移催化剂相转移催化剂 相转移催化剂(phase transfer catalyst简称PTC)是能够使一些负离子(或正离子或中性分子)从一相转移到另一相的催化剂。相转移催化剂分三大类,即鎓盐、聚醚和高分子载体。鎓盐包括季铵盐、季磷盐、季砷盐和叔硫盐,而聚醚类包括冠醚、穴醚和开键聚醚。季铵盐催化剂具有价格便宜,毒性小等优点,应用广泛。第3页,此课件共60页哦常用的季铵盐相转移催化剂:Me4N+X-、Et4N+X-、Bu4N+X-、PhCH2N+Me3X-、(n-C8H17)N+MeCl-(Aliquat336)等;季鏻盐有Ph4P+Br-、P
3、h3P+MeBr-、Ph3P+EtBr-、Bu4 P+Cl-、(n-C16H33)P+Et3Br-等。聚醚类中冠醚开发最早,但价格高、毒性大。如15-冠-5、18-冠-6等;开链聚醚近年得到迅速发展,包括:高分子载体催化剂也是最新发展的一种固体催化剂,由于协同作用比单体活性加强。其高分子部分是有机硅的聚合体或交联聚苯乙烯【分子中部分苯环被(鎓盐型、冠醚型和共溶剂型)活性基】取代。HO CH2CH2OnH()聚乙二醇类:C12H25OCH2CH2OnH()聚氧乙烯脂肪醇类:C8H17OCH2CH2OnH()聚氧乙烯烷基酚类:CH2N+R3Cl-CH2P+Bu3Cl-PsPsCH2N+R3Cl-C
4、H2P+Bu3Cl-PsPsOOOOOO(CH2)nOCH2Psn=1,3,6第4页,此课件共60页哦11.1.2 相转移催化反应原理相转移催化反应原理 RX难反应RNu+M+X-(有机相)(水相)M+Nu-+M+Nu-+Q+X-Q+Nu-M+X-+Q+X-+RNuQ+Nu-+RX式式式式水相界面有机相StarksStarks提出的提出的PTCPTC催化反应原理催化反应原理互不相溶的两相难于反应:PTC(Q+X-)同时具有亲水性和亲脂性:不断将无机阴离子从水相转移到有机相,并与有机物反应。水相中的离子交换水相中的离子交换相转移平衡相转移平衡相转移平衡相转移平衡第5页,此课件共60页哦Nu-Ps
5、CPsC+M+M+X-MNuMX+RNuRX+水相有机相高分子PTC的催化反应原理 PTC催化反应原理:催化反应原理:水相是无机试剂阴离子的贮存库,有机相是有机反应物的贮存库。PTC的作用是不断将无机阴离子从水相转移到有机相,并与有机物反应。离子交换式通过相转移催化剂在有机相和无机相界面进行的,而反应是在有机相中完成的。高分子负载的催化剂的相转移过程与一般PTC催化反应原理不同:离子交换在有机相与水相界面进行的,反应是在固体催化剂与有机相界面进程的:第6页,此课件共60页哦1113 相转移催化在有机合成中的应用相转移催化在有机合成中的应用 相转移催化广泛应用于取代、消去、氧化、还原、加成及催化
6、聚合等合成过程。(1 1)烃基化反应)烃基化反应 NONOClPhCH-CNCH3CH3CCNPhTBA+苯/50%NaOH72%SSCO2C2H5HRSSCO2C2H5RX+K2CO3,C6H5CH3Aliquat 336R=PhCH2,CH2=CHCH2NaOHCNCOOHNC-CH2COOR +CH2ClCH2ClTEBACH2ClK2CO3/H2OTEBACH2OH碳的烃基化取代双活化亚甲基化合物的烃基化,易于进行:活性差的卤代烃也可反应:第7页,此课件共60页哦n-C5H11OCH3n-C5H11OH +(CH3)2SO450%NaOH/Bu4N+X-醚,45 Co90OHOCH2P
7、hPhCH2Cl+PEG-40083%OOAcOAcOAcCH2OAcOCH3OOCH3OCH3AcOCH2OCH3NaOH(粉)/苯/TBACH3Br,20 CoCH3OBrBrAcOKAcOOAc+A liquat 33642 C,9ho72%氧的烃基化醚或酯的形成:单糖分子所有羟基完全甲基化很困难:羧酸盐不易于卤代烃反应生成酯:第8页,此课件共60页哦+n-C4H9BrBu4N110 Co,8h 72%OCH3COONaOCH3OCH3COOBu-nOCH3+I-NRXNHR+苯/5 0%N a O H,5%T B A B3 0 ,搅 拌,6 2 2 h7 8%9 8%R X=M e2S
8、 O4,E t2S O4,C2H5B r,P h C H2B r等PhCH CHC NONHRCHRClPhCH CH C NON CHRR+回流,10h91%KOH/TBAB/苯PhCH2BrKHSPhCH2SH+0.5h,r.t聚乙醇二甲醚高位阻也可完成酯化:氮的烃基化:NRXNHR+苯/50%Na OH,5%TBAB30,搅拌,622h78%98%RX=Me2SO4,Et2SO4,C2H5Br,PhCH2Br 等硫的烃基化:第9页,此课件共60页哦(2 2)消去反应)消去反应 氯仿经-消去得到二氯卡宾,通常由氯仿与叔丁醇钾作用而来;相转移条件下,氯仿在NaOH水溶液中可顺利得到二氯卡宾,
9、进而发生系列化学反应。HOCH2-CH-CH2CH2H3O+ClCl50%NaOH/CHCl3/TEBA4050 CoNa/NH3CH3CH(OCH2CH=CH2)2CH3CH(OCH2CH-CH2)2C CHPhHPhR4N+X-PhPhHHClClH2OPhPhHHONaOH/H2O/CHCl3R4N+X-ClCl-ClClClNaOH/H2O/CHCl3RRRNaOHH2O55%NaOH/CHCl3/TEBAo5458 C,1hCHOCHCClOClCHCOHOOH合成扁桃酸的新工艺,摈弃氰化法第10页,此课件共60页哦Br2CBu3NPhCHCH250 NaOH/CHBr388%PhC
10、H=CH2BrNHCH3CH3Et3N+CH2PhCl-N50%NaOH/CHBr3二溴卡宾:相转移催化条件下可加速-消去反应:CH2CH2BrBu4N+Br-CH=CH2NaOH液,2h90 C,2h1%100%oCH CH2XCH2CH2CH2CNCNNaOH(水)TEBA扩环吲哚溴代喹啉-消去反应在相转移催化条件下亦可进行:第11页,此课件共60页哦(3 3)氧化还原反应)氧化还原反应 相转移催化用于氧化还原反应,能够加速反应进行,增加反应相转移催化用于氧化还原反应,能够加速反应进行,增加反应的选择性,显示了一些独特的作用。的选择性,显示了一些独特的作用。常用的氧化剂和还原剂多为无机物,
11、如常用的氧化剂和还原剂多为无机物,如KMnO4、K2Cr2O7、NaOCl、H2O2、NaBH4等。它们都是水溶性的,在有机溶剂中的溶解度很小等。它们都是水溶性的,在有机溶剂中的溶解度很小,因此将无机氧化剂的水溶液加入有机物中进行氧化,结果一般不,因此将无机氧化剂的水溶液加入有机物中进行氧化,结果一般不理想,有的甚至几乎没有反应发生。理想,有的甚至几乎没有反应发生。在相转移催化下,这些氧化剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化在相转移催化下,这些氧化剂可以借助于催化剂转移到有机相中使氧化还原反应在温和条件下进行,得到高产率的产物。还原反应在温和条件下进行,得到高产率的产物。第12页,此课件共6
12、0页哦CH3(CH2)7CH=CH2KMnO4R4N+Cl-CH3(CH2)7COOHRCH2XK2Cr2O7/HMPTRCHOCH2OHNaOX/H2OR4N+Cl-CH2Cl2CHO18-C-6例如:CNCH2NH2R4N+BH4-/CH2Cl2/CH3Ir.t95%CH2Cl2/R4N+BH4-/C2H5Brr.t98ClCOOHClCH2OH NaBH4 在季铵盐存在下能以R4N+BH4-离子对形式溶于有机溶剂,广泛用于相转移催化还原。第13页,此课件共60页哦(4)加成和缩合)加成和缩合 R2R1C CHR3(有机相)+HX(水相)R4N+X-R1R2CXCH2R3(有机相)式中R1
13、=烷基,芳基;R2=R3=H,烷基,芳基;X=Cl,Br,I。R1CCHOCOOEtCHR2CH2CHOR1COCH2COOEt +R2CH=CHCHONa2CO3(液)/TEBA/苯4050,14hR1=OEt,CH3;R2=H,CH3,Ph等44%64相转移催化剂的存在有利于马氏加成的完成:,-不饱和醛(酮、酯)与活泼亚甲基化合物的Michael加成,一般方法易发生树脂化,采用液-液相转移催化法可以避免。第14页,此课件共60页哦Bu4N+Cl-CHOKCNCHCOOHH2O,r.t270%+p-ClC6H4CH=CH250%NaOHCH2Cl295%Ph3P+-CH2X-+p-ClC6H
14、4CHO相转移催化剂能够使醇醛缩合反应条件改善,提高反应收率。例如,苯甲醛的安息香缩合,使用PTC可使反应时间从20h缩短至1h。又例如,Wittig试剂本身是季鏻盐,在Wittig反应中可以用浓碱液替代 RLi或 NaH,反应不需要完全无水。因此 Wittig试剂在NaOH溶液中与醛酮缩合得到相应的烯烃。第15页,此课件共60页哦(5 5)羰基化反应)羰基化反应 COCH2BrCH3CH2COOHCH3CH3CHCOCOOHCH2CH3+Co2(CO)8,NaOH,C6H6PhCH2N+Et3Cl ,室温,1atmCOCH2Cl2,NaOH,室 温,1atmCH2BrPd(PPh3)4,(C
15、6H13)4N+HSO4-CH2COOH+COOHBr+COCo2(CO)8,Bu4N+Br-,C6H6,NaOH50,1atm,hBrOHO+COO65,1atm,hCo2(CO)8,Bu4N+Br-,C6H6,NaOH 相转移试剂与金属配位催化剂的结合用于羰基化反应,使得羰基化条件更温和。苯乙酸是用途广泛的药物中间体,羰化法克服了氰化法的不足:不活泼的芳基卤化物在PTC作用下也可完成羰基化:第16页,此课件共60页哦 PhCH=CHCH2COOHNi(CN)2,NaOHBu4N+HSO4-PhCH=CHCH2Cl +COCH2ClCH2COOH+COPd(PPh3)2Cl2,Ph2OPhC
16、H2N+Et3Cl-,80,1atm用Pd(Ph3P)2Cl2 代替Co2(CO)8可以实现常压下苄基卤等的羰基化反应:COOHCOOHPhCH=CBr2PhCHPhCH2N+Et3Cl-,50,1atm+COPd(diphos)2,t-AmOH,NaOHRRPh3PCBr4ORRC=CBr2Pd(diphos)2,NaOHPEG-400,60RRCHCOOH二溴乙烯基衍生物羰基化可得到不饱和二酸:用PEG-400同时作溶剂,得到一元羧酸:第17页,此课件共60页哦(6 6)聚合反应)聚合反应PhOCH2CH2OOCCOCH3CH2OPhOCH2CHOHCH2OCOCCH2CH3CH2=CCH
17、3COOHTEBAPhOH+85,4hCH3CH3ClCOCOClHOOHClCOCOClCH3CH3OCCOOO1/2n+NaOH/CH2Cl2TEBA1/2nnn相转移催化技术已应用于许多聚合反应。例如,苯酚与甲基丙烯酸缩水甘油酯(或缩水甘油苯醚与甲基丙烯酸)在TEBA催化作用下可以得到(3-苯氧基-2-羟基)丙基甲基丙烯酸酯单体,引发瞬间聚合为补牙材料:例如,双酚A与对苯二甲酰氯在TEBA催化作用下生成双酚A型聚芳酯,与非相转移催化相比,速率快、条件温和、产物相对分子量大。第18页,此课件共60页哦11.2 微波辐射有机合成微波辐射有机合成 微波是频率在300MHz-300GHz(波长在
18、100cm至0.1cm)范围内的电磁波,位于电磁波谱的红外辐射(光波)和无线电波之间,只能激发分子的转动能级跃迁。微波合成化学始于1986年Gedye等对微波炉内进行酯化、水解、氧化和亲核取代反应的研究。微波作用下的反应速度比传统加热方法快数倍甚至上千倍,具有操作方便、产率高及产品易纯化等优点,因此微波合成几乎涉及各类型的有机化学反应。迄今微波促进反应已开辟一个全新研究领域MORE化学。(Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry)目前,微波有机合成化学的研究内容包括:微波有机合成反应技术;微波有机合成应用及反应规律;微波化
19、学理论。第19页,此课件共60页哦11.2.1 微波辐射在有机合成中的应用微波辐射在有机合成中的应用(1 1)酯化反应)酯化反应1986年Gedye等发现微波对酯化反应有明显的加速作用。第20页,此课件共60页哦HClMWISNHCOOHSNHCO2CH3L+CH3OHL+H2OMWI=Microwave IrrditionHOOCHCOOHH+CH3OHHH3CO2CHCO2CH3H2SO4MWINC-CH2COOH +ROHNC-CH2COORMWI酸或碱L-噻唑烷-4-甲酸酯的合成,10min完成反应,反应速率比传统方法快20倍(M/C=20)。反丁烯二酸与甲醇的双酯化,微波作用50mi
20、n即可完成,传统方法需要480min。氰乙酸酯类化合物是合成血管栓塞剂的重要前体,常规加热酯化需要8-10h,微波辐射只需30min。第21页,此课件共60页哦(2)Diels-Alder反应反应COOEtCOOEtMWI+87%EtOOCCOOEtOC C+OCOOEtCOOEtCOOEtEtOOCHOOMeOOOO+ZnCl2/C6H6MWI,10min96%微波辐射下,Diels-Alder反应时间明显缩短,反应收率提高。72h:10min2h:10min时间6h:10min收率40%:96%第22页,此课件共60页哦(3 3)重排反应)重排反应ClaisenClaisen重排重排OOH
21、DMFMWIPinacolPinacol重排重排CH3CCH3OHCH3CCH3OHMn+/蒙脱土MWI,15minCH3CCH3OCH3CCH3CH3表11-2 金属离子对Pinacol反应的影响Mn+Na+Ca2+Cu2+La3+Cr3+Al3+MWI产率()382394949899常规产率()5230809998注:微波450W辐射15min,常规加热100,反应15h时间6h:6min收率85%:92%第23页,此课件共60页哦炔丙基醇重排反应炔丙基醇重排反应HCPhOHCH3C CKSF/粘土MWI,270WPhCH3COCH=CHPhCCPhCPhOHKSF/粘土MWI,270WP
22、hCOCH=CPh2FriesFries重排重排OCOCH3OHCOCH3MWI微波5min 96%否则难重排微波2min 70%PhCHO +(CH3CO)2OPhCH=CHCOOHMWIKOAc(4 4)PerkinPerkin反应反应 时间48h:24min收率54%:54%第24页,此课件共60页哦(5 5)KnoevenagelKnoevenagel缩合反应缩合反应 CHOCH=C(CO2Et)2MWICH2(COOC2H5)2+CHOR3R1R2H2CCOOHCOOHCR3R1R2CCOOHHH+OOC6H5SO2CH2CNOOCHOCH=CSO2PhCNKF/Al2O3WMI+O
23、HCHOOCOOEtCH2(COOEt)2MWI+O时间24h:5min收率44%:78%时间5h:4min收率20%:90%时间3h:20min收率0%:95%时间6h:3min收率73%:82%第25页,此课件共60页哦(6 6)苯偶姻缩合)苯偶姻缩合 MWIVB1Ph CHOHC Ph2PhCHOO(7 7)WittigWittig反应反应 MWICCHYArHPh3C=CHY +ArCHO56minY=CO2C2H5,COPh82%96%时间1.5h:5min收率43%:43%(8 8)O-O-烃基化反应烃基化反应 N CO C H2C H2C lO N aN CMWI+时间12h:4
24、min收率72%:93%+ArOHRXZn/DMF 或 Zn/THFMWl,25minArOR70%92%+ArOHAr XCuI(10%mol),Cs2CO3(2eq)MWl,13h,heatingArOAr45%90%MWI1 m inC H3C O2C1 6H3 3-n9 8%n-C16H33BrCH3CO2K+98%第26页,此课件共60页哦(9 9)N-N-烷基化烷基化 NHYNRYOO+RXC2H5O-,TEBAMWI,810min72%90%R=CH3,C2H5,PhCH2,CH2COOH Y=O,SNNNHNNNNaOHCH2COOH+ClCH2COOHMWI,8min微波辐射
25、下苯并恶嗪、苯并噻嗪的N烷基化反应速率可提高80倍:OCNHCONHOCC2H5C2H5OCNRCONROCC2H5C2H5MWI+RX无水K2CO3R=PhCH2,CH2COOC2H5,X=Cl,Br+HX微波辐射下苯并三氮唑与氯乙酸的N烷基化反应速率可提高15倍:微波辐射下巴比妥与卤代烷的N双烷基化反应速率可提高100倍:第27页,此课件共60页哦(10)C-(10)C-烷基化反应烷基化反应 MWIRRCHCOOC2H5KOH-K2CO3,PTCR=CH3CO,PhS;R=C6H5CH2,p-ClC6H4CH2,m-CH3OC6H4,CH2=CHCH2,CH3(CH2)3RXRCH2COO
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