2022年阿加曲班合成工艺流程设计 .pdf

《2022年阿加曲班合成工艺流程设计 .pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022年阿加曲班合成工艺流程设计 .pdf（34页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，共 34 页 -1目录一、综述-2二、工作流程说明-3（一）、工艺流程框图-4（二）、物料衡算-5（三）、设备类型与大小-15（四）、带控制点的工艺流程图-19（五）、工艺优化说明-20（六）、工艺流程与安全操作说明-21（七）、三废排放及防治-26（八）、过程技术与GMP 规范响应性-30 三、小结-32名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 34 页 -2一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不

2、溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和 S构型混合物组成，其比例约为6535。从乙醇结晶，熔点188191。其一水合物：C23H36N6O5SH2O。141396-28-3。从含水乙醇结晶，熔点 176-180。D27+76.1(C=1，0.2mol/L 盐酸)。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共

3、涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 34 页 -3二、工作流程说明查阅相关资料工艺路线选择工艺流程框图细化单元操作确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图物料衡算、绘制 物 料 平 衡图确 定 设 备 类型与大小工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP 规范响应性带控制点的工艺流程图名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 34 页 -4（一）工艺流程框图名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 34 页 -5（二）物料衡算2.1 生产

4、周期：总时间 78h 具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-50，需 0.5h（包括开工前设备检查），将 3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至 2530，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为 2.7，合计 2.5h。总时间 3.5h。工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3 次，计 1h,干燥得中间体 1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间 2h。工序四：中间体 1 的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中

5、，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至05，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时 1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计 2h，无水乙醇加入反应釜，2530下搅拌至全溶，调 PH至 910，计时 1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调 PH为 9，计时 0.5h,总时间 20h。工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调 PH为 5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h

6、，总时间 3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时 3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，7080反应十二小时，合计14h，总时间 17h。工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间 0.5h。工序八：滤液减压浓缩，计 2h，残余物中加三氯甲烷，调 PH为 57，计 0.5h,工序一二三四五六七八九十十一时间3.5h 4.5h 2h 20h 3h 17h 0.5h 6.5h 1h 12.5h 1h 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 34 页 -6静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计

7、1.5h,滤液在 4050下减压浓缩计时 2h,总时间 6.5h。工序九：回流，总时间 1h。工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。工序十一：过滤干燥，总时间1h。2.2 生产过程中各物质的理化性质性质物质N-硝基-L-精氨酸3-甲基喹啉-8-磺酰氯三乙胺（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯四氢呋喃无水乙醇三氯甲烷乙酸乙酯三氯氧化磷甲醇熔点（）257 158-159-114.8 闪点：90.5C -108.4-114.1-63.5-84 1.25-98 沸点（）371.5 89.5 226.1 65-66 78.3 61.3 77 105.8 64.5-64.7 分子式C6H13N5O4

8、C10H8ClNO2S C6H15N C9H17NO2 C4H8O C2H6O CHCl3 CH3COOC2H5 POCl3 CH3OH 相对密度1.659 1.424 0.7 0.969 0.89 0.79 1.50 0.902 1.645 0.7918 摩尔质量219.1985 241.69 101.19 171.2368 72.11 46.068 119.39 88.11 153.33 32.04 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 34 页 -7（g.mol-1)备注室温下保存闪点178.5外观无色油状液体，有强烈氨臭水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数

9、有机溶剂闪点90.5密封保存储存于阴凉、通风的库房在光照下遇空气逐渐被氧化生成剧毒的光气，故需保存在密封的棕色瓶中。无色透明液体，易挥发，对空气敏感，能吸收水分无色透明的带刺激性臭味的液体密封保存2.3 物料衡算每批次产量：35kg，则由实验放大 5310 倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为 99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。年目标产量20t 生产余量1.3t 年工作日320d 批产量35kg 批投料时差12.5h 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 8 页，共 34 页 -8依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：一：中间体一的制备产率 87.2%，投入精氨酸

10、315.57/87.2=361.89mol,质量 84kg，投入氢氧化钠 溶 液 723.78L（922.81kg），碳 酸 钠 57.540kg，3-甲 基喹 啉-8-磺 酰 氯434.268mol(105kg)，四氢呋喃 724L(644.36kg)，甲醇 977L（773.588kg），纯化水 362*3L。1、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分N-硝基-L-精氨酸84kg（361.89mol）2.287%中间体一140kg(315.57mol)3.812%3-甲 基 喹 啉-8-磺酰氯105kg（434.268mol)2.859%3-甲 基 喹 啉-8-磺酰氯17

11、.5kg 0.476%氢 氧 化 钠 溶液723.78L（922.81kg 25.124%碳酸钠57.540kg 1.567%碳酸钠54.663kg 1.487%四氢呋喃724L(644.3617.533%四氢呋喃641.1382kg 17.45%单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计损失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 9 页，共 34 页 -9kg)甲醇977L（773.588kg）21.045%甲醇768.173kg 20.909%纯化水三 次 投 入 量362*3L（1086kg）29.567%水1949.7

12、kg 53.0569%副 产 物 及 杂质31.5kg 0.8576%损失70.4279kg 1.906%总计3673.298kg 100%总计3673.298kg 100%二：由中间体一合成中间体二产 率82.2%，需 中 间 体 一 259.4/82.2%=315.57mol,质 量 315.57*422/0.95=140kg,需四氢呋喃 1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol(67.452kg)，需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水 2367L（3148kg）分两次投入。1、

13、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分中间体一140kg(315.57mol)2.656%中间体二178kg(259.4mol)3.377%（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 34 页 -10（2R,4R）-4-甲 基-2-哌 啶甲酸乙酯67.452kg(394.46mol)1.2796%（2R,4R）-4-甲 基-2-哌 啶甲酸乙酯13.49kg 0.2559%四氢呋喃1959L（1743.51kg）33.068%四氢呋喃1728.67kg 32.796%三氯氧化磷78kg 1.48%三氯氧化磷29.52

14、9kg 0.5597%饱和食盐水2367L（3148kg）59.734%饱和食盐水3138.556kg 59.53%三乙胺94.67kg 1.796%副 产 物 及 杂质110.632kg 2.099%损失72.761kg 1.38%总计5271.632kg 100%总计5271.632kg 100%三：由中间体二合成中间体三产 率 为 75.4%，中 间 体 二 的 物 质 的 量195.6/75.4%=259.4mol，质 量259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇 1297L(1024.63kg)，需水 217L(217kg)，乙酸 乙 酯434L(348.068kg)，四

15、氢 呋 喃872L(776.08kg)，饱 和 氯 化 钠436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠600mol（2.4kg）.1、反应方程式2、物料平衡表氢氧化钠名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共 34 页 -11输入输出名称质量组分名称质量组分中间体二178kg(259.4mol)5.694%中间体三113kg(159.6mol)3.61%无水乙醇1024.63kg(1297L)32.778%副产物及杂质65.646kg 2.1%氢氧化钠2.4kg(600mol)0.076%无水乙醇1021.556kg 32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L)11

16、.13%乙酸乙酯347.024kg 11.1%水217kg(217L)6.94%四氢呋喃771.423kg 24.664%四氢呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg 6.87%饱 和 氯 化钠溶液579.88kg(436L)18.55%氯化钠溶液576.9806kg 18.457%氢氧化钠1.36kg 0.0435%损失14.2384kg 0.455%总计3126.058kg 100%总计3126.058kg 100%四：由 中 间 体 三 合 成 中 间 体 四，产 率49.8%。中 间 体 三 物 质 的 量97.4/49.8%=195.6mol，质 量195.6*

17、553/95%=113.86kg，需 无 水 乙 醇1485L(1173kg),需三氯甲烷 435L(652.5kg),假设反应釜中冲入400mol（0.8kg）氢气。1、反应方程式：2、物料平衡表氢气名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 34 页 -12输入输出名称重量组成名称重量组成中间体 3 113.86kg（195.6mol）5.86%中间体 4 53kg(97.4mol)2.73%副 产 物 及杂质61.26kg 3.16%氢气0.8kg(400mol)0.04%氢气0.4kg（200mol）0.02%三氯甲烷435L(652.5kg)33.63%三氯甲烷6

18、47.9325kg 33.40%无水乙醇1485L（1173kg）60.46%无水乙醇1164.789kg 60%损失12.7785kg 0.65%总计1940.16kg 100%总计1940.16kg 100%五：由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为 71%，实际工业产率为 70%。则批产量 35kg 阿加曲班原料药中含纯阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量 97.4*508/95%=53kg。由计算得，需纯化水 2061L。1、反应方程式：2、物料平衡表：输入输出名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第

19、 13 页，共 34 页 -132.4 物料平衡图名称质量组分名称质量组分粗阿加曲班53kg(97.4mol)2.5%精制阿加曲班35kg 1.656%纯化水2061kg（2061L）97.5%水2000kg 94.61%杂质18kg 2.89%损失61kg 2.89%总计2114kg 100%总计2114kg 100%名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 14 页，共 34 页 -14名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 15 页，共 34 页 -15（三）确定设备类型及大小（1）工序一（缩合）加入物料：氢氧化钠723.78L 四氢呋喃724L 1866L75.014

20、00V75.0L1400VL144772478.723V111TRR填充系数有效容积选型：一台公称容积2000L 的 K系列 K2000不锈钢反应釜,具体参数如下；部件名称罐内夹套填料密封机械密封设计压力（Mpa)0.2 0.4 0.6 设计温度（）200 200 200 工作温度（）0180 高电压实验（KV)20 瓷层厚度（mm)0.8 2.0 耐 温 差 急 变 性（）冷冲击 110 热冲击 120 本反应温度在-50,厂家可以根据温度提供定制。（2）工序二（减压浓缩）上一步反应液1400L 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 16 页，共 34 页 -161866L75.

21、01400V75.0L1400VL1450V222TR填充系数有效容积R选型：1 台实际容积 V=2000L的 ZN-2000减压浓缩罐.参数加 热釜 容积（L)夹 套压 力(Mpa)蒸 发能 力（kg/h 加 热面 积（）冷 凝面 积（）冷 却面 积（）受 液槽 容积（L)耗 能（kg/h)真 空度（Mpa)ZN-2000 2000 0.09 350 5.5 14 3 185000 403-0.09（3）工序三（过滤洗涤干燥）选型：洗涤过滤干燥一体机，日过滤量约1300L，工作量较小可以选用过滤效果较好，功能较多的一体机。具体参数如下。标 准型号过 滤面 积（）内 直径（mm)公 称容 积（

22、L)简 体高 度（mm)滤 饼高 度（mm)浆 叶提 升高 度（mm)搅 拌电 机功 率（KW)设 备净 重（Kg)设 备总 高（mm)1200 1.0 1200 1280 1000 250 350 7.5 4147 3835（4）工序四（缩合+水解）缩合加入物料：四氢呋喃（总体积）1959L 三乙胺135L 饱和食盐水2367L 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 17 页，共 34 页 -17LVLVTR586775.0440075.04400443733填充系数有效容积酯水解加入无水乙醇1297L 两步反应在一个反应釜里进行，因此满足最大工作量的需求即可，又反应过程中加入氢

23、氧化钠调节pH，且涉及到温度切换，所以我们选用耐碱且易于温控的工程容量为 6000L 的外盘管式不锈钢反应釜，具体参数如下：公称容量（L)实际容量（L)电热功率（kw)简体直径（mm)外盘管传热面积（m 3）内盘管传热面积（m 3）结构类型电机功率（kw)搅拌速度（n/min)6000 6600 非电加热1800 10.323 8.7 闭式15 0160（5）工序五（萃取）选型：一台逐级逆流筛板塔，基本原理是轻、重相在每块塔板上错流流动，结构简单，萃取效率高，满足我们工艺上需要快速分离的要求，是常用的液-液萃取设备，为了适应我们的生产量，具体参数如下；型号塔身规格塔身材质有效高度CQ-Z150

24、-S 1500mm 不锈钢1500mm/2000mm（6）工序六(氢化还原高温高压)无水乙醇（反应釜中加入的最大液体体积）1485L 名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 18 页，共 34 页 -182333L6.01400V6.0L1400VL1485V111TR填充系数有效容积R选型：一台 WHF 系列强磁力驱动搅拌高压釜容积内 径/内高盘管传热面积设计压力 Mpa工作温度 加热方式夹套工作压力搅拌转速r/min电机功率 kw3000L 1300/3050 58 2.5-10-40+450夹套蒸汽0.1-1.60500r/min11/15（7）工序七选型：硅藻土过滤机其参数如

25、下；根据我们的工作需求（约 2t），我们选用面积为 0.25,筒体直径为 300mm的过滤机。（8）工序八（静置分层+减压浓缩）加入液体总体积520L 667LV0.75500LVL520T6R66填充系数RV由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为1000L名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 19 页，共 34 页 -19的反应釜。具体参数如下公称容积（L）实际容积（L）内 锅 尺寸(mm)外 锅 尺寸(mm)减 速 机 型号电 机 功 率kw 搅 拌 速 度n/min 1000L 1215L 1200 1400 B3 5.5 60-80(9)工序九（回

26、流）加入纯化水体积2061L 选型：一台容量为2500L的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。（10）工序十（结晶）选型：一台容积为2500L的结晶罐（倒锥型），其相关参数如下规格 L 内筒直径 mm 夹套直径 mm 保湿层mm 电动机动率KW 搅拌转速2500 1400 1500 1700 7.5 90-120（11）工序十一（过滤干燥）选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机说明：对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：1.逐级逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。2.逐级逆流筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备，但是此工艺一次所需萃取量较少，能够符合萃取要求。3.逐

27、级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离，对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知：重液在重力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，大幅度的提高萃取效果。（四）带控制点的工艺流程图名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 20 页，共 34 页 -20（五）工艺优化说明1、生产甘特图名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 21 页，共 34 页 -21由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。2、工艺优化在实验室合成中，工序四和工序六中分别有8h 和 12h 的无水硫酸钠干

28、燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率，但在后续的工序中又加入了水，所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h 的生产时间，大大缩短的生产周期。我们每隔 12.5h 投一批料，为设备的清洗维修留足了时间采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的设备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条件，提高产率和产品质量。另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以更快的调节温度。我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六

29、进行浓缩和氢化还原，符合工业上尽量减少不必要的闲置设备的要求。（六）工艺流程与安全操作说明1.工艺流程说明：（1）中间体一的合成：将84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氢氧化钠水溶液在混料器中混合，然后加入反应釜中，再将储物罐中的和57.540kg 缚酸剂碳酸钠加入反应釜中，搅拌使其溶解，冷冻水通过管道流经反应釜使反应温度维持在-50。反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置，通过控制冷冻水的流速可控制反应体系的温度。将105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解于 724L 四氢呋喃中，缓慢滴加入反应釜中，换热器保持体系温度-5 0。混合器下端装有流量控制装置以控制混合液

30、的滴加速度。滴加完毕后，热的水蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到2530，继续搅拌反应两小时，然后将反应物加入减压浓缩罐中。将储物罐中的1mol/L 稀盐酸加入减压浓缩罐中以调节体系 PH值为 2.7，在减压浓缩罐中减压浓缩。残余物通入过滤干燥机，并将储物罐中的 977L 甲醇加入过滤干燥机中，再次减压浓缩。将剩余的甲醇和四氢名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 22 页，共 34 页 -22呋喃残余物通过冷凝器冷凝，并通过回收罐回收。过滤，滤饼在洗涤、干燥、过滤一体机 362L 纯化水洗涤 3 次，得到中间体一 140kg。（2）中间体二的合成：将 140kg 中间体一和 1

31、243L 四氢呋喃混合加入储物罐中，因加料速度比反应速度快，故将混合物分成两份分别加入到两个反应釜中，使两个反应釜同时进行反应，并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反应温度为（-105）。将 78kg 三氯氧化磷和 369L 四氢呋喃在混合器中混合后缓慢滴加入两个反应釜中，冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-105），滴加完毕后，将 67.452 kg（2R，4R）-4 甲基-2-哌啶甲酸乙酯和 355L 四氢呋喃在混合器中混合，缓慢滴加入两个反应釜中，用冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为（-105），30min 滴加完毕后，将 94.67kg 三乙胺滴加入两个反应釜中。滴加完毕后

32、，冷水通过管道流经反应釜以保持体系温度为05，继续搅拌反应 2h 后，反应体系在洗涤、干燥、过滤一体机用2367L饱和食盐水洗涤 2 次，再收集、合并有机层，得到中间体二178kg。残余的四氢呋喃通过回收罐回收。（3）中间体三的合成：将第一批生产出来的中间体2 和 1297L 无水乙醇加入反应釜。在 2530下搅拌至全溶，滴加氢氧化钠溶液调PH至 910，室温下继续搅拌 10h至反应原料点消失。然后通过调节热蒸汽的进入控制温度4045，将反应液进行减压浓缩。加入217L 水，NaOH2.4Kg，调 PH为 9。加入 434L 乙酸乙酯萃取两次，弃去有机相，并将有机相通入废料存储罐，回收乙酸乙酯

33、。在水相中加入盐酸调节PH为 5，再加入 873L 四氢呋喃萃取两次，用436L 饱和氯化钠洗涤两次，将水相导出反应釜到废料存储罐中。将釜中有机相进行减压浓缩。得到中间体 3，并将浓缩出来的四氢呋喃通入冷凝器，冷凝后进入废料存储罐进行回收。在第一批进入反应釜12.5h 后，将下一批生产出的中间体2 加入到另一反应釜中，并进行和第一批相同的操作。从而提高生产效率。（4）中间体三的合成：在混料槽中将上一步生产出的中间体三用1173Kg无水乙醇溶解，并加入冰醋酸，钯碳，倒入高温反应釜内。打开氢气阀门，通入氢气，用氢气进行置换。通过调节热蒸汽的进入控制温度为7080反应十四小时，然后将反应液通入硅藻土

34、过滤机中过滤，滤液重新通入反应釜中减压浓缩。将浓缩出的无水乙醇等物质通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中。在残余名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 23 页，共 34 页 -23物中加入 435L 三氯甲烷，并用碳酸氢钠调PH为 57，静置分层，将水相导出反应釜，处理回收。剩余的有机相用2367L 饱和氯化钠溶液洗涤，过滤。通过调节热蒸汽进入量控制温度为4050，进行减压浓缩。得到中间体四，并将浓缩出来的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中，（5）阿加曲班一水合物的制备：将中间体四加入回流罐中。打开纯化水控制阀，加入 2061kg 纯化水。加热回流 1h后，将反应液通

35、入冷凝器缓慢冷却至0，结晶 12.5 小时后，再通入过滤机中过滤，得到阿加曲班。2.安全操作说明：阿加曲班的合成过程中会产生大量的中间产物和杂质，它们和原料、溶剂等或多或少都会对人体和生产安全造成不良影响。因此，我们必须首先了解它们的安全性和防治措施。（1）碳酸钠为反应过程中的缚酸剂，合成中间体一时用于促进反应的进行，消耗反应中产生的酸。它具有刺激性和腐蚀性。直接接触可引起皮肤和眼灼伤。生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎，还可有鼻粘膜溃疡、萎缩及鼻中隔穿孔。接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高。误服可造成消化道灼伤、粘膜糜烂、出血和休克。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化

36、学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液时，应把碱加入水中，避免沸腾和飞溅。（2）四氢呋喃为反应过程中的溶剂、萃取剂，便于物料的反应运输及分离。该物质有毒、具刺激性且极度易燃。高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状。其蒸气与空气可形成爆炸性混合物。遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧。接触空气或在光照条件下可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇火源会着火回燃。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，戴安全防护

37、眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 24 页，共 34 页 -24配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（3）稀盐酸为调 PH用，接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物

38、。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱类、胺类、碱金属接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。配备泄漏应急处理设备。（4）甲醇在第一步被用来溶解残余物，以便过滤残余物，在第三步被用作展开剂。它对中枢神经系统有麻醉作用；对视神经和视网膜有特殊选择作用，引起病变；可致代谢性酸中毒。皮肤出现脱脂、皮炎等。生产时应远离火源，保持容器紧密封闭，穿戴合适的防护服和手套。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场

39、所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（5）三氯氧化磷为第一步反应的原料，非常易燃，具剧毒性、强腐蚀性、强刺激性，可致人体灼伤。车间温度高及相对湿度低时，易发生吸入中毒。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。避免产生烟雾。防止烟雾和蒸气释放到工作场所空气中。避免与还原剂、活性金属粉末、醇类接触。尤其要注意避免与水接触。配备泄漏应急处理设备。（6）无水乙醇为第三步反应溶解中间体二的溶剂，易燃，具刺激性。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具

40、(半面罩)，穿防静电工作服。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱金属、胺类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（7）三乙胺为第三步反应的缚酸剂，易燃，对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡。眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。生产时应降低环名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 25 页，共 34 页 -25境温度，远离火源，万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治；出现意外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助；穿戴合适的防护服、手套

41、并使用防护眼镜或者面罩。、建议操作人员佩戴导管式防毒面具，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类接触。充装要控制流速，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（8）氢氧化钠用来调节PH，使反应溶液呈碱性，有强烈刺激性和腐蚀性。粉尘刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；皮肤和眼直接接触可引起灼伤。建议操作人员佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。稀释或

42、制备溶液时，应把碱加人水中，避免沸腾和飞溅。（9）二氯甲烷为展开剂，有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统。轻者可有眩晕、头痛、呕吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激症状；较重者则出现易激动、步态不稳、共济失调、嗜睡，可引起化学性支气管炎。重者昏迷，可有肺水肿。密闭操作，局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱金属接触。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（10）乙酸乙酯为萃取剂，分离第三步反应中的水相和有机相，对眼、鼻、咽喉

43、有刺激作用。高浓度吸入可引进行性麻醉作用，急性肺水肿，肝、肾损害。持续大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血；可致湿疹样皮炎。操作时建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。（11）冰醋酸为催化剂，促进中间体四的生成，吸入蒸气对鼻、喉和呼吸道有刺激性。对眼有强烈刺激作用。皮肤接触，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤。操作环境应通风良好，远离火种、热源，避免与氧化剂、碱类

44、接触。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 26 页，共 34 页 -26（12）氢气为反应还原剂，置换反应釜，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇热或明火即爆炸建议操作人员穿防静电工作服。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止气体泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、卤素接触。在传送过程中，钢瓶和容器必须接地和跨接，防止产生静电。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（13）三氯甲烷用于溶解第四步反应中的残余物，有毒，为可疑致癌物，作用于中枢神经系统，具有麻醉作用，对心、肝、肾有损害。吸入或经皮肤吸收引起急性中毒。液态可致皮炎、湿疹，甚至皮肤灼伤。

45、主要引起肝脏损害，并有消化不良、乏力、头痛、失眠等症状，少数有肾损害及嗜氯仿癖。密闭操作，局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具(半面罩)，戴化学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与碱类、铝接触。配备泄漏应急处理设备。可见，部分物质具有刺激性、毒性、易燃易爆性，操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。我们应做好生产装置的密闭性，加强通风，避免人为或机器发出的明火和电火花，随时做好突发事故应急工作。（七）三废排放及防治按日产量 35KG计算物质三 氯甲烷甲醇乙醇乙 酸乙酯四氢呋喃饱 和 氯化 钠 溶液三 氯 氧化磷质量（KG）650 770

46、 2190 350 3150 3720 30 1.三乙胺的回收处理：为改进制药生产中敷酸剂三乙胺的回收方法，通过用氨水洗涤处理含三乙胺盐酸盐、苯混合物的方法，研究模拟了用氨回收三乙胺的可行性，结果表明在油水两相共存的条件下，氨可以置换出三乙胺盐酸盐中的三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可与苯一起蒸出。三乙胺与氨在水溶液中的PKb值分别为 3.25、4.76，表明三乙胺的碱性强于氨，氨不能置换出三乙胺盐酸盐中的三乙胺。按此常识，水洗可除去残存于苯相中过量的氨，随着水洗次数的增名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 27 页，共 34 页 -27加，残存的氨逐渐减少，废水pH值应逐渐变小，但事实

47、却是pH 先逐渐变大，然后逐渐变小，最后趋于稳定。对此异常现象的解释，我们认为，三乙胺易溶于苯而微溶于水，在苯、水两相间存在相平衡，在用氨水洗涤发生了如下反应：析出的三乙胺绝大部分进入苯相，只有微量存在于水相中。在反应混合物中，存在水溶性的氯化铵及过量的未反应的氨，由于氨易挥发存在于气相及苯相微量的水中，氨比氯化铵更难洗去。在初始阶段即氨水洗涤(0 次水洗)到第 3 次水洗，洗涤废水中氯化铵的水解(强酸弱碱盐水解呈酸性)及氨与三乙胺在水中离解的综合作用决定 pH 值的大小，随着水洗次数的增加，废水中氯化铵的含量越来越少，其水解对 pH 的降低作用越来越弱，氨与三乙胺在水中的离解逐渐成为决定pH

48、 的主要因素，废水pH 值逐渐变大，直至第3 次水洗，氯化铵被完全洗去，废水 pH 达到最大值；在第 2 阶段即第 3 次水洗到第 5 次水洗，随着氨的逐渐洗去，氨在水中离解对 pH 的增大作用逐渐变弱，pH 值逐渐降低；在第 3 阶段即第 5 次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中离解是决定pH 的唯一因素，由于三乙胺在水相中浓度基本不变，pH 趋于稳定。第 5 次以后，pH 稍有波动，是由于酸度计测量误差所致。可见，洗涤废水pH 出现异常现象，是在相平衡存在下，较弱的碱“氨”置换较强的碱“三乙胺”的结果。2.四氢呋喃的回收处理：利用四氢呋喃-水体系的共沸物组成随着压力出现较大变化的特性,建

49、立了常压塔-高压塔双塔精馏系统。应用Aspen Plus 软件对构建的双塔精馏系统进行系统的模拟研究,在此基础上进一步优化了相关的操作,获得了一套优化的操作参数数据。在最优操作参数下,四氢呋喃从制药废液中的回收率达到 99.0%以上,四氢呋喃产品的纯度达到99.0%。四氢呋喃(THF)是一种重要的有机化工及精细化工原料,又是优良的工业溶剂,在工业生产中,它作为溶剂使用时经常会带入水等杂质1,使四氢呋喃因含有杂质而不能重复使用,直接废弃,既浪费,又污染环境,不符合节能减排的发展要求。为建立四氢呋喃的回收工艺系统,必须首先了解 THF-H2O 体系的物理性质。本文中采用AspenPlus 软件得到

50、 THF-H2O 二元物系在不同压力下气液组成关系图,如图 1所示(图中压力单位为标准大气压 atm,1 atm=101133 kPa,下同)。从图 1 可以看出 THF-H2O 二元物系中存在着共沸点,且共沸物组成随着压力的改变而出现较大变化。为此,可以建名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 28 页，共 34 页 -28立常压、高压双塔差压串联精馏系统6,应该能达到提纯四氢呋喃的目的。(1)根据 THF-H2O体系的共沸组成随压力发生较大变化的特性,建立双塔差压精馏系统回收四氢呋喃,采用 Aspen Plus 软件模拟该系统的回收工艺能够充分回收四氢呋喃。(2)采用 Aspen