第九章药物溶液的形成理论.ppt

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1、现在学习的是第1页，共32页药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：l 注射剂；注射剂；l内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；液剂和酊剂等；l外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；滴耳剂、滴鼻剂等；l高分子溶液高分子溶液现在学习的是第2页，共32页（一）水（一）水l水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。（二）非水溶剂（二）非水溶剂l醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。现在学习的是第3页，共

2、32页l溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数介电常数和溶解度参数溶解度参数的大小来衡量。（一）介电常数（一）介电常数(dielectric constant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得：=C/C=C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。C0电容器在真电容器在真空时的电容值，空时的电容值，常以空气为介质常以空气为介质测得的电容值代测得的电容值代替，通常测空气替，通常测空气的介电常数接近的介电常数接近于于1。现在学习的是第4页，共32页l溶解度参数是表示同

3、种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。Hv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。l两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。i=(Ei/Vi)1/2；Ei=Hv-RT；i=(Hv-RT)/Vi1/由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。现在学习的是第5页，共32页l溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在

4、一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。l有两种表示方法：1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示；2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。一、药物的溶解度一、药物的溶解度药物溶解度有七种提法：药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。几乎不溶或不溶。（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法现在学习的是第6页，共32页（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的

5、特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。l对新化合物而言更有意义。现在学习的是第7页，共32页l特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法：在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。现在学习的是第8页，共32页

6、现在学习的是第9页，共32页l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。现在学习的是第10页，共32页平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA现在学习的是第11页，共32页l无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37）两种条件下进行；l如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；l应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间；l取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药

7、物。现在学习的是第12页，共32页1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 相似相溶相似相溶l氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 l有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。l难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法溶解度药物分子形成分子内氢键极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度现在学习的是第13页，共32页l药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。l药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。现在学习

8、的是第14页，共32页l晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。l无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。l在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=Hs/R(1/T1-1/T2)式中：S1、S2分别在温度T1和T2下的溶解度；Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。现在学习的是第17页，共32页（1）pHpH值的影响值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)弱碱：p

9、Hm=pKa+lg(S0/S-S0)（2）同离子效应同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出的弱酸沉淀析出的pH弱酸溶解时的最高弱酸溶解时的最高pH现在学习的是第18页，共32页l混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。l药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。l药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的

10、相加平均值，但也高于相加平均值。现在学习的是第19页，共32页l在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶潜溶(cosolvency)。l潜溶剂提高药物溶解度的原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。现在学习的是第20页，共32页（1 1）加入助溶剂）加入助溶剂：助溶（hydrotropy)系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。l助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成

11、络合物。l助溶剂常分为两大类：某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。现在学习的是第21页，共32页（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增溶的物质称为增溶质增溶质。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。l常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。现在学习的是第22页，共32页l每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量增溶量。l增溶剂使增溶制剂具有较好

12、的稳定性：可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；防止药物的水解，可能是因为胶束上 的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或OH-接近药物的缘故。（2 2）加入增溶剂：）加入增溶剂：现在学习的是第23页，共32页 增溶剂的种类：增溶剂的种类：l种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多；l对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。影响增溶的因素：影响增溶的因素：现在学习的是第24页，共32页 药物的性质药物的性质l增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。加入顺序加入顺序l一般先

13、将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量增溶剂的量：l若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。影响增溶的因素：影响增溶的因素：现在学习的是第25页，共32页l药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。l溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。l溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)dC/dt=D/VhS(Cs-C)（一）药物溶出速度的表示方法（一）药物溶出速度的表示方法当Cs C时(C0.1Cs)dC/dt=KSCsS 不变dC/dt=此时的溶出条件称为漏槽此时的溶出条件称为漏槽条件（条件（sink conditi

14、on)，可，可理解为药物溶出后立即被理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度大，溶液主体中药物浓度很低。很低。为特性速度常数，是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的小于1时，应考虑溶出对药物吸收的影响。现在学习的是第26页，共32页l可根据Noyes-Whitney方程分析 1.固体的表面积 2.温度 3.溶出介质的体积 4.扩散系数 5.扩散层厚度l片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶出速度的因素和（二）影响药物溶出速度的因素和 增加溶出速度的方法增加溶出速度的方法现在学习

15、的是第27页，共32页l半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压渗透压(osmotic pressure)，此时两侧的浓度相等。l渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压渗透压的单位以渗量渗透压的单位以渗量OsmOsm表表示，即渗透摩尔浓度。示，即渗透摩尔浓度。1Osm1Osm是是6.0226.02210231023个个粒子在粒子在1L1L水中存在的浓度水中存在的浓度。通常用毫渗摩尔为单位。通常用毫渗摩尔为单位。现在学习的是第28页，共32页l用冰点降低法冰点降低法可间接

16、求得渗透压。l渗透压比率渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比渗透压比=OT/OS式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法现在学习的是第29页，共32页1.1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHpH值值l血清和泪液的pH值约为7.4，胰液的pH值约为7.58.0，胃液的pH值约为0.91.2，胆汁的pH值约为5.46.9，血浆的pH为7.4；l一般血液的pH值低于7.0或超过7.8会引起酸中毒或碱

17、中毒，应避免将过高pH值的液体输入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH与与pKa值测定值测定（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值现在学习的是第30页，共32页2.2.药物溶液的药物溶液的pHpH值值l药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。l注射液的pH值应在49范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的pH值应为68。l采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值现在学习的是第31页，共32页3.3.药物溶液药物溶液pHpH值的测定值的测定 一般采用pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。（一）药物溶液的（一）药物溶液的pHpH值值现在学习的是第32页，共32页