2022年原料药清洁验证指南文件 .pdf

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1、原料药工厂中清洁验证指南May 2014 Table of Contents 1.0 FOREWORD前言2.0 OBJECTIVE目的3.0 SCOPE范围4.0 ACCEPTANCE CRITERIA可接受标准4.1 Introduction介绍4.2 Methods of Calculating Acceptance Criteria可接受标准的计算方法4.2.1.Acceptance criteria using health-based data使用基于健康数据的可接受标准4.2.2 Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dos

2、e基于日治疗剂量的可接受标准4.2.3.Acceptance criteria based on LD50基于半数致死量的可接受标准4.2.4 General Limit as acceptance criteria作为可接受标准的通用限度4.2.5 Swab Limits擦拭限度4.2.6 Rinse Limits淋洗限度4.2.7 Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemical production在药品和化学生产中使用不同限度的合理性名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 1 页，

3、共 48 页 -5.0 LEVELS OF CLEANING清洁级别5.1 Introduction介绍5.2 Cleaning Levels清洁级别5.3 Cleaning Verification/Validation清洁验收/验证6.0 CONTROL OF CLEANING PROCESS清洁过程的控制7.0 BRACKETING AND WORST CASE RATING分类法和最差情况分级法7.1 Introduction介绍7.2 Bracketing Procedure分类法程序7.3 Cleaning Procedures清洁程序7.4 Worst Case Rating最差

4、情况分级8.0 DETERMINATION OF THE AMOUNT OF RESIDUE残留量检测8.1 Introduction介绍8.2 Validation Requirements验证要求8.3 Sampling Methods取样方法8.4 Analytical Methods分析方法9.0 CLEANING VALIDATION PROTOCOL清洁验证方案9.1 Background背景名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 2 页，共 48 页 -9.2 Purpose目的9.3 Scope范围9.4 Responsibility职责9.5 Sampling Pr

5、ocedure取样程序9.6 Testing procedure分析方法9.7 Acceptance criteria可接受标准9.8 Deviations偏差9.9 Revalidation再验证10.0 VALIDATION QUESTIONS验证问题11.0 REFERENCES参考文献12.0 GLOSSARY词汇13.0 COPYRIGHT AND DISCLAIMER版本及声明1.0 FOREWORD 前言本指南文件的原版本现已由APIC 清洁验证工作组代表CEFIC 的 APIC 委员会进行了更新。The Task Force members are:-以下是工作组的成员Anni

6、ck Bonneure,APIC,Belgium Tom Buggy,DSM Sinochem Pharmaceuticals,The Netherlands Paul Clingan,MacFarlan Smith,UK Anke Grootaert,Janssen Pharmaceutica,Belgium Peter Mungenast,Merck KGaA,Germany.名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 3 页，共 48 页 -Luisa Paulo,Hovione FarmaCiencia SA,Portugal Filip Quintiens,Genzyme,Be

7、lgium Claude Vandenbossche,Ajinomoto Omnichem,Belgium Jos van der Ven,Aspen Oss B.V.,The Netherlands Stefan Wienken,BASF,Germany.With support and review from:-以下为提供支持和进行审核的人员Pieter van der Hoeven,APIC,Belgium Anthony Storey,Pfizer,U.K.Rainer Fendt,BASF,Germany.原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。原料药生产企业

8、应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。本文件反映了APIC 成员公司之间关于如何满足清洁验证的要求及作为日常操作来实施的讨论结果。另外，APIC 将本指南与 ISPE 基于风险的药品生产指南 保持一致，遵守ICH Q9质量风险管理 中的 质量风险管理流程。目前推荐公司使用 可接受日暴露水平 标准来决定是否专用设施

9、需要界定原料药 最大可接受残留MACO ，特别是针对多用途设备。放入了一个新章节，对 清洁工艺的控制 中要考虑的因素进行了定义，以管理与潜在化学和微生物污染有关的风险。也推荐企业将PD A 第 29 号技术报告-清洁验证中应考虑的问题 作为有用的指南文件进行参考。以下问题在PDA 文件中进行了讨论：清洁工艺（CIP/COP）：设计和确认残留类型、设定可接受标准、取样和分析方法维护验证状态：关键参数测量、工艺警示、变更控制、趋势&监控、培训和周期性评审文件记录2.0 Objective 目的名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 4 页，共 48 页 -本文件的目的是帮助公司制订清洁验

10、证程序，不能作为是一个技术标准，只应该作为内部讨论的出发点。本文包括了成员公司如何处理其特殊领域的例子，以及在实施清洁验证时提出的问题点。3.0 Scope 范围本指南文件包括6 个方面l 可接受标准l 清洁水平l 清洁工艺的控制l 分类法和最差情况分级l 残留量的检测l 清洁验证方案最后是一些常见问题及回答，对一些与清洁验证有关的特殊情况给予指导。4.0 Acceptance Criteria 可接受标准4.1.Introduction 概述公司在验证时要证明各设备日常所用的清洁程序能将带入下一产品的潜在残留限制在一个可以接受的水平。所建立的限度必须进行科学合理的计算。本部分提供实用的指南，

11、指导如何计算这些可接受标准。公司对各案进行各案评估是非常重要的。有时还需要考虑产品从哪步开始混入设备中。如果可以获得可接受日暴露（ADE）值，最好依据其计算可接受标准。可接受日暴露限度定义的是患者终身每天暴露于该浓度，但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平。原料药和中间体的ADE 一般由企业的卫生学家和毒理学家来制订，他们会审核各种可以获得的毒性和临床数据来设定限度。计算的合理性要进行记录。在很多情况下，会由行业卫生学家和毒理学家对原料药、中间体和工业级化学品的职业暴露限度（OEL）值进行界定，这时应使用OEL 数据来制订限制措施，例如，操作人员在操作化学物质时需要受到充分保护。OEL 数据也

12、可以用于计算设备清洁的ADE 值。在特定情况下，如果药性或毒性数据有限，例如，化学物质、原料、中间体或处于早期临床试验的原料药，其清洁限度可以基于临床剂量、半数致死量或一般清洁限度来计算。在这种情形下，需要有毒理学家对其结构的致癌性、基因毒性和效价影响进行评估。设备清洁的可接受标准应依据干燥状态下目视清洁及分析限度。在制剂生产中，设备表面残留会100%被带入下一产品，而在原料药生产中，由于技术和化学生产原因，带入风险要低很多。因此，以下限度计算举例可以采用不同安全因子后用于适当的情形。应有一名具备设备和化学工艺知识，知晓所涉及化学品特性，如溶解度的化学家对特定情形下应使用的安全系统进行评估。名

13、师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 5 页，共 48 页 -4.2.Methods of Calculating Acceptance Criteria 计算可接受标准的方法4.2.1 Acceptance criteria using health-based data 采用健康基础数据的可接受标准在可以获得可接受日暴露水平（ADE）值时，最大允许残留（MACO）应基于 ADE 计算。MACO 计算的原则是基于ADE 值，计算你允许从你的上一个产品带入下一个产品中的残留量。Procedure 程序根据以下公式计算ADE 值，将结果用于MACO 值的计算：MACO=NOAEL BW

14、UFc MF PK根据以下公式从ADE 值计算 MACO 值：MACO=ADE previous MBSnextTDDnextMACO=ADE 上一产品 MBS下一产品TDD 下一产品MACOMaximum Allowable Carryover:acceptable transferred amount from the previous product into your next product(mg)允许最大残留：从上一产品带入下一产品的最大可接受量ADEAcceptable Daily Exposure(mg/day)可接受日暴露水平NOAELNo Observed Adverse

15、Effect Level(mg/kg/day)未观察到副反应的水平名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 6 页，共 48 页 -BWIs the weight of an average adult(e.g.70 kg)平均成人体重UFcComposite Uncertainty Factor:combination of factors which reflects the inter-individual variability,interspecies differences,sub-chronic-to-chronic extrapolation,LOEL-to-NOEL

16、extrapolation,database completeness.组分不确定因子：反映单个变量之间、不同品种差异、亚急性折算为急性外推、LOEL 折算为NOEL 外推、数据完整性等补偿因素的综合系数MFModifying Factor:a factor to address uncertainties not covered by the other factors修正因子：用于表达未被其它因子覆盖的不确定因素PKPharmacokinetic Adjustments药动学调整TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next prod

17、uct(mg/day)下一产品的标准治疗日服用剂量MBSnextMinimum batch size for the next product(s)(where MACO can end up)(mg)下一产品的最小批量（MACO 全部带入其中）EMA/CHMP/CVMP/SWP/19430/2012草案中引用了允许日暴露（PDE）值。PDE 采用了无可见影响水平（NOEL）代替无可见不良反应水平（NOAEL）用于 ADE 的计算。PDE 值也可以用于代替ADE 值来计算 MACO 值。可以选择最差情况方案来替代对每个可能的产品更换情况下的残留计算。这时，可以选择活性最强的原料药（ADE 最低

18、）作为上一产品，选择批量TDD 比值（MBS/TDD比值）最小的原料药作为后续产品。If OEL data is available,the ADE can be derived from the OEL.如果可以获得OEL 值，则可以从OEL 值计算 ADE 值。4.2.2.Acceptance criteria based on Therapeutic Daily Dose 基于日治疗剂量的可接受标准如果可以获得有限毒性数据和日治疗剂量（TDD）值，可以采用本计算方式。它可以用在原料药生产工艺A 更换到原料药生产工艺B。Procedure 程序根据以下公式建立允许最大残留（MACO）值：名

19、师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 7 页，共 48 页 -MACO=TDD previous MBSnextSF TDDnextMACO=TDD 上一产品 MBS下一产品SF TDD下一产品MACOMaximum Allowance Carryover:acceptable transferred amount from the previous product into your next product(mg)允许最大残留：从上一产品中可以接受转入下一产品的数量(mg)TDDpreviousStandard Therapeutic Daily Dose of the inve

20、stigated product(in the same dosage from as TDDnext)(mg/day)所讨论的产品的日标准治疗剂量（以下一产品TDD计的同样剂量）(mg/day)TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next product(mg/day)下一产品的日标准治疗剂量(mg/day)MBSnextMinimum batch size for the next product(s)(where MACO can end up(mg)下一产品的最小批量（MACO 会携入的产品）(mg)SFSafety facto

21、r(normally 1000 is used in calculations based on TDD).安全系数（一般基于TDD 值采用 1000 来计算）4.2.3.Acceptance criteria based on LD50 基于半致死量的可接受标准如果没办法获得其它数据（例如，ADE、OEL、TDD 等值），只能获得半数致死量数据（例如化学物质、中间体、清洁剂），MACO 可以基于半数致死量数据来计算。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 8 页，共 48 页 -Procedure 程序根据以下公式，计算NOEL 值（无可见影响水平），用于建立MACO 值（参见第5

22、3 页的【3】部分，供参考）NOEL=LD50 BW2000From the NOEL number a MACO can be calculated according to:从 NOEL 值，用以下公式计算MACO 值：MACO=NOELprevious MBSnextSFnext TDD nextMACO=NOEL 上一产品 MBS下一产品SF 下一产品 TDD 下一产品MACOMaximum Allowance Carryover:acceptable transferred amount from the previous product into your next product

23、(mg)允许最大残留：从上一产品中可以接受转入下一产品的数量(mg)NOELpreviousNo Observed Effect Level(mg/day)无可见影响水平(mg/day)LD50Lethal Dose 50 in mg/kg animal.The identification of the animal(mouse,rat etc.)and the way of entry(IV,oral etc.)is important(mg/kg)50%的动物致死量，单位 mg/kg。动物种类（大鼠、小鼠等）和摄入途径（注射、口服等）也很重要(mg/kg)名师资料总结-精品资料欢迎下载-

24、名师精心整理-第 9 页，共 48 页 -BWIs the weight of an average adult(e.g.70 kg)(kg)成年人平均体重（例如70kg）(kg)20002000 is an empirical constant经验常数TDDnextStandard Therapeutic Daily Dose for the next product(mg/day)下一产品的日标准治疗剂量(mg/day)MBSnextMinimum batch size for the next product(s)(where MACO can end up)下一产品的最小批量（MACO

25、 会携入的产品）(mg)SFnextSafety factor安全系数安全系数（SF）根据摄入途径不同而不同（见下）。一般系数200 用于口服剂型原料药生产。Safety factors:安全系数Topicals 10 100 局部给药Oral products 100 1000 口服给药Parenterals 1000 10 000 注射给药名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 10 页，共 48 页 -4.2.4 General Limit as acceptance criteria 可接受标准的一般限度如果 MACO 计算结果太高，不能接受，或者与带入数字不相关，或中间体毒

26、性数据未知，则适用通用限度方法。公司可以选择例如一个最高限度作为原则。通用限度一般设定为一种污染物质在后续批次中最大浓度上限（MAXCONC）。Procedure 程序利用以下公式，基于一个通用限度建立MACO 限度，ppm 为单位。MACOppm=MAXCONC x MBSMACOppmMaximum Allowable Carryover:acceptable transferred amount from the investigated product(“previous”).Calculated from general ppm limit.允许最大残留：所讨论的产品（上一产品）被带

27、入下一产品的可接受值，一般表达为ppm 限度MAXCONCGeneral limit for maximum allowed concentration(kg/kg or ppm)of“previous”substance in the next batch.允许上一产品在下一产品中的最大浓度通用限度（kg/kg 或 ppm）MBSMinimum batch size for the next product(s)(where MACO can end up)下一产品的最小批量例如，对于通用限度为100ppm：MACO=最小批量（MBS）的 0.01%，对于通用限度为10ppm：MACO=最小

28、批量（MBS）的 0.001%。注：ICH 杂质文件（Q3）指出，在被测试的产品中，单个未知杂质可以达0.1%，总未知杂质可以达到0.5%。根据各公司所生产产品的属性不同（例如，毒性、药物活性等），从上一产品带入下一产品中的污染物质最大浓度通用上限通常设定为5-500ppm（原料药中100ppm 是很常见的）。毒性关注阈值（TTC）概念可以应用于没有临床（例如早期研发阶段）或毒性数据的中间体或原料药。这个概念将数据有限或没有数据的产品分为3 个类别l 可能致癌的产品l 可能具有效价或高毒性的产品l 可能致癌、具有效价或高毒性的产品对应此三类所推荐的ADE 值分别为1、10 和 100g/天。在

29、没有临床或毒性数据（例如研发早期）时，计算中间体或API 的 ADE 还有另一个办法，就是基于下一产品的暴露时长。可以将CHMP 指南 基因毒性杂质 （参见 EMEA/CHMP/SWP/431994/2007）限度值可以用于 ADE 计算。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 11 页，共 48 页 -注：如果你决定采用清洁水平概念（参见第5 部分），则对于不同水平可以采用不同的安全系数（ppm 限度）。特别是如果被清洁的产品是在同一条合成链中，且其限度包括在原料药的质量标准中，则残留水平较高（确认过的）时也是可以接受的。4.2.5 Swab Limits 擦拭限度如果假定所有表面

30、上残留的分布是均匀的，可以给擦拭样品设定一个推荐值。可以根据例如ADE 值、NOEL或 TDD（见上）设定一批到另一批的最大允许残留值。如果知道直接接触产品的总面积，则可以根据4.2.5-I公式计算单位面积上的污染目标值，该值可以在制订方法验证方案和检测限值时参考。Equation 4.2.5-I Target value g/dm2=MACO gTotal surface dm2公式 4.2.5-I 目标值 g/dm2=MACO g总表面积 dm2也可以对同一设备和/或设备链不同的表面使用不同的擦拭限度。如果设备被分为几个部分，对可以针对设备链不同部分采用不同的擦拭限度。如果一个部件的结果超

31、出了目标值，整个设备链的残留值仍可能是在MACO 的限度以内。这时，可以按公式4.2.5-II（见下）计算残留量。在设备确认和清洁验证中，可以确定哪个部件是难以清洁的。其实可以采用上述的方法来将难以清洁的部件分开来，而不需要采用最难清洁的部件作为最差擦拭情况的限度用于整个设备链。要注意不同材质表面（例如，不锈钢、搪玻璃、聚四氟乙烯）可能有不同的擦拭回收率。在这种情况下，如果把设备链划分为几个部分，将结果在一份表或类别中合并可能会比较好。合计数量应低于MACO 值，单个擦拭结果不应超过在清洁验证/设备确认中所设立的最大高期望值。在使用擦拭方法测定残留量时，要进行回收率研究和方法验证。Equati

32、on 公式 4.2.5-IICO g=(Aidm2 mi g/dm2)COTrue(measured)total quantity of substance(possible carryover)on the cleaned surface in contact with the product,calculated 采用擦拭检测结果计算出的与产品直接接触的已清洁表面实际总残留量名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 12 页，共 48 页 -from results of swab tests.AiArea for the tested piece of equipment#i.所

33、测试的 i 设备的面积miQuantity in g/dm2,for each swab per area of swabbed surface(normally 1 dm2)单位擦拭面积的残留数量4.2.5.1.Setting Acceptance Criteria for Swab Limits 对擦拭限度设定可接受标准以下可接受标准适用于各测试项目：单个设备清洁结果应不超过最大可接受残留量。总设备链的MACO 不得超过。在制订可接受限度时，要考虑在相关设备中可能生产的所有后续产品。建议画出矩阵图，在其中对所有情况下的限度进行计算，然后针对在该设备中生产的每个产品分别制订可接受标准，也可以

34、对所产品选择最差情况下的可接受标准。4.2.5.2.Evaluation of results 结果评估在对所有表面取样后，对样品进行分析，将结果与可接受标准进行比较。公司可以发现采用MACO 来评估会比较容易。但是，还是建议对于擦拭限制订一个原则，主要是因为擦拭样品分析方法的验证是在一定的浓度范围内进行的。另一个原因是有一些部件的污染可能会比较严重，没有理由让一些部件清洁的非常彻底而让另一些部件很脏。因此，应同时设定MACO 限度和擦拭限度。4.2.6.Rinse Limit 淋洗限度设备清洁后的残留量也可以采用淋洗样来检测。在设备确认时，应该识别出设备中所有可以被淋洗溶剂淋到的部件。在最后

35、清洁（最后淋洗）结束后，设备状态应评估为 清洁 方可取样。有时，需要对烘干设备以便进行适当的评估。之后，对设备进行淋洗，取样（淋洗样）。应制订书面程序描述淋洗和取样操作，以保证其可重复性和可比较性（重复次数、温度、体积等）。在清洁验证时应对淋洗用溶剂作出选择，选择时应考虑污染物的溶解度，以及淋洗用溶剂与污染物之间的反应活性（皂化反应、水解反应等）。淋洗方法要进行验证。如果采了最差情形方法，可以假定设备中的残留量与对淋洗样品的检测结果相等。这个假设可以通过对一个设备部件上淋洗前后残留物急剧减少来支撑。通常根据上述所列的方法，针对各个产品更换的情况计算MACO。采用以下公式，可以计算出单个可接受标

36、准：目标值 =MACO/淋洗溶剂体积对于一定的取样体积（例如 1升），采用适当的分析方法测定样品中的残留量，根据以下公式计算整个设备中的残留量：M=V*(C-Cb)名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 13 页，共 48 页 -MAmount of residue in the cleaned equipment in mg已清洁设备中的残留总量VVolume of the last rinse or wash solvent portion in L最后淋洗或冲洗溶剂的体积CConcentration of impurities in the sample in mg/L样品中杂

37、质浓度CbBlank of the cleaning or rinsing solvent in mg/L.If several samples are taken during one run,one and the same blank can be used for all samples provided the same solvent lot was used for the whole run.空白淋洗或冲洗溶剂如果在一个轮次中取了几个样品，则可以采用其中一个空白用于该轮中所有样品的计算要求：M 目标值要求是 M 500g2100-500g310-99g41-9g51000mg2

38、100-1000mg310-99mg41-9mg51mg7.5.Worst Case Rating 最差情况分级名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 28 页，共 48 页 -所有物质按设备类别（设备链）和清洁类别（清洁程序）进行科学的矩阵列表。每个类别的组合被作为一个组。在进行分组时，可以开始最差情形分级（WCR）。在一个组中，至少要验证一个最差情形的清洁验证。以下为清洁公司的分级程序举例，实践中可以使用。a)Rating Procedure 分级程序在最差情形分级过程中，对每个设备类别中每个物质的研究结果进行总结。如果清洁程序的评估结果显示有些物质需要独特的清洁程序，则这些物质

39、作为一组（每个组员均是最差情形）。如果在一个清洁类别（设备链/单个设备）中的所有物质均需要进行检测，则每个物质适用不同的限度。如果组中只有一些 最差情形 需要检测，则应按以下策略进行检测。如果采用了按优先顺序排列选择最差情形，则一般适用以下方法。通用残留限度选择E 评估最低计算限度用于所有用物质是否合理。如果合理，则该限度可以作为特定设备的通用限度。如果发现最低限度太低，不能作为所有物质的通用限度，则需要对第二低限度进行评估，以此类推。清洁工艺验证标准1.对于具有通用限度的物质，针对每个清洁方法要检测具有最低溶解度的物质（在清洁溶剂/溶液中）。如果不止一个物质满足该标准，则应根据最难清洁经验选

40、择一个物质用于通用标准检测。2.所有不能落在 括号 中的物质必须单独验证b)Evaluation of Rating 分级评估可以根据签发的方案对最差情形进行分级。在方案中，要说明分级的方法和流程。可以使用7.4 a-d 中所述的可用调查方法（可以附于方案或报告中，支持分级的合理性）。对于每个设备类别（例如干燥器），可以建立一个矩阵系列。作为案例，清洁公司在下表中选择了设备链A，制订了一个正式的分级矩阵，为设备链 A 中生产的物质建立了两个清洁类别。所有类别在矩阵表中引入作为一列。Substance物质Cleaning Method Class清洁方法分级a):Hardest to clean

41、*最难清洁b):Solubility溶解度c):ADEd):Ther.dose治疗剂量E substanceIII2.3143F substanceIII2.2124C substanceIII2.1132L substanceIII1.9133O substanceIII2.8223M substanceIII2.5223名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 29 页，共 48 页 -P substanceI2.2123R substanceI2.6233T substanceI1.8123*各数值是由操作工和主管回答不同问题的主要值。在该设备链中生产的产品使用了两种清洁方法（I

42、 类和 III 类）。因此，需要分为两组来进行验证。III 类中最差情形产品（用于验证研究）为O 物质（溶解度2 和最难清洁 2.8）I 类中最差情形产品（用于验证研究）为R 物质（溶解度2 和最难清洁2.6）在两种情形下，均需要计算活性最高物质的限度（ADE4）。如果无法获得ADE 值，则根据活性最强的物质计算（治疗剂量4）。如果采用ADE4 或治疗剂量4 可以计算所有产品的限度，则可将该限度用两组产品。如果采用ADE4 或治疗剂量4 所计算出的限度太低，有的产品不能达到，则应考虑将E 物质和 F 物质单列为一组，或在专用设备中生产。剩下的组的限度应根据活性最强的物质（ADE 3 或治疗剂量

43、3）来计算限度。如果一种物质其优先级为最上，但不常生产，可以同时测试该物质和第二高优先级别的物质，以检查清洁是否对该类中其它所有物质均已足够。这样，最高优先级的物质会在第一次生产时进行测试。WCR 和风险评估一般会形成一份报告，其中包括对清洁验证程序所涉及的物质界定优先级别、进行分类情况。建议将完整的应用背景调查及其批准情况附入清洁验证方案或报告中。c)Re-rating 重新分级对 WCR 也要实施变更控制。如果分级条件进行了变更，则要进行重新分级。以下列出了需要重新分级的例子：l 变更清洁方法l 变更工艺l 变更/增加新产品l 变更/增加新设备在重新分级后，建议签发一份正式的控制文件，其中

44、包括一份最差情况清单或表格，与原始分级所用的型式相同，在其中列出所涉及的物质/设备/方法结果。8.0 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测8.1 Introduction 介绍本部分根据药监当局的要求和现行分析方法验证指南，提供了检测已清洁设备中残留物数量的实用指南。在本部分中给出了清洁验证中所用分析方法和取样方法的验证要求，以及取样方法和适当使用分析方法的例子。名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 30 页，共 48 页 -允许残留限度（Mper）是一个计算出的数值，代表设备清洁程度的质量标准限度（参见4.0 部分，可接受限度

45、），但是，对清洁后设备中残留物（M）实际数量的检测必须使用适当的方法来获得，即，针对取样方法和样品中污染物的定量。由于对设备可接受清洁度的决定会对产品质量有潜在风险，因此用于M 检测的方法必须进行验证，必须至少验证方法的专属性、灵敏度和回收率。8.2 Validation Requirements 验证要求8.2.1 General 通则分析方法验证的要求在ICH Q2(R1)分析方法验证：检验和方法学，2005 年 11月 中已给出。其中列出了四种不同类型的分析方法，各适用不同的验证要求，它们分别是：鉴别测试、杂质检验（定量和限度测试）和含量测试。每种类型方法的验证要求在表1 中列出。在上述

46、的分析方法中必须考虑该清单，但是，要根据各案处理例外情况。要注意耐用性在表中并未列出，但在方法的研发过程中适当阶段需要进行考虑。在实际应用中，通常可以设计一个试验性工作，使得在方法设计时可以同步考虑方法的验证特性，例如，专属性、线性、范围、准确度和精密度。分析方法验证必须符合预定的可接受限度。可接受限度应记录在书面的通用方针或验证中。但是，对每个验证过的方法必须有一个验证报告，总结验证结果。TABLE 1 Requirement List for Analytical Validation表 1 方法验证需求清单特性分析方法类型鉴别杂质检测含量定量测试限度测试准确度+精密度重复性+中间精密度+

47、1+专属性 2+检测限3+定量限+名师资料总结-精品资料欢迎下载-名师精心整理-第 31 页，共 48 页 -线性+范围+说明表示该特性一般不需要评估。+表示该特性一般要进行评估。1 如果做了重复性测试，则不需要做中间精密度。2 如果一个方法缺乏专属性，则可以用另一个支持性分析方法进行补偿。3 有时需要。在清洁验证专用分析方法验证中，一般应用 杂质检测 的要求。有时可以应用 杂质定量检测 要求，例如，如果一个方法适用于几个可能的可接受限度，因此可能需要对一定水平范围内的残留物进行定量检测，例如，残留物M 的测得量必须与可接受标准5-750g/设备相比较。如果方法要用于几个产品更换情况下的检测，

48、则可以使用上述方法。有时可以应用 杂质限度检测 要求，例如，如果方法需要符合一个特定的可接受限度，例如，对M 的测量必须与 Mper 105 g/设备进行比较。8.2.2 Analytical Method Validation for Cleaning Validation 清洁验证所用分析方法验证在以下部分强调了清洁验证专用的分析方法要点。更详细的要求参见ICH Q2(R1)。专属性是所有分析方法（见表1）都适用的基本要求，但是，在清洁验证中，可能并不是所有潜在杂质都能被明确，在这种情况下要重点注意即使是专属的方法，也并不一定能检测出所有杂质。可以研究未知杂质的特性，建立适当的检验方法并验

49、证，但这样做所耗费的时间可能是无法接受的。这时，可能会适当的办法是采用一个能检出所有 潜在杂质的方法，即使该方法对有些杂质不具有专属性。例如，如果只有不挥发性杂质 产生，只要验证结果符合表1 的要求，可以使用非专属性方法蒸发残渣来检测所有不挥发性杂质的总和。考虑到要使设备清洁程度可以接受，必须假定蒸发残渣结果中会包括最差情形的杂质（毒性最强、活性最强等）。有时，可以联合使用几个方法来达到必需的专属性要求。在清洁验证完成后，可以使用非专属性方法（例如，蒸发残渣）对按验证过的清洁程序清洁后的设备进行日常检测，只要该方法适合其既定用途。可能的情况下，清洁验证所用检验方法对杂质检测的灵敏度应与取样方法

50、和分析方法一起测试（参见7.2.4 部分）。8.2.3 Detection and Quantitation Limits 定量限和检测限低于定量限（LOQ）应报告为定量限值（最差情况法）。例如，如果 LOQ 为 10mg/L，测得空白结果为7mg/L，测得残留值为3mg/L，则该样品的残留值应报告为LOQ，即 10mg/L。一般可以假定，在杂质定量检测时，LOQ 应为质量标准的约0.5 倍，即对于清洁验证来说，可接受限度的0.5 或更低。LOD 不得高于可接受限度。在以下部分，列出了三种确定LOQ/LOD的方法：?Based on Visual Evaluation 目视评估名师资料总结-精