第三章制剂新技术课件.ppt

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1、第三章制剂新技术第1页，此课件共130页哦一、概述一、概述二、包合材料二、包合材料三、包合作用的特点三、包合作用的特点四、常用的包合技术四、常用的包合技术五、包合物的验证五、包合物的验证第2页，此课件共130页哦1.1.包合技术的概念包合技术的概念 2.2.包合物的组成包合物的组成3.3.制成包合物的目的制成包合物的目的第3页，此课件共130页哦一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成包合物包合物 (inclusion compound)的技术。的技术。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合过程是物理过程而不是化学反应。第4页，此课件共130页哦

2、 由由主分子主分子(host molecule)和和客分子客分子(guest molecule)组成，主组成，主分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子具有较大的空穴结构，将客分子容纳在内，形成分子囊分子囊(molecule capsule)。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量。客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。的范围内

3、变动。第5页，此课件共130页哦包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性主分子和客分子的立体结构和二者的极性。客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。第6页，此课件共130页哦 增大溶解度增大溶解度 如难溶性药物前列腺素如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。成粉针剂。提高稳定性提高稳定性 维维A酸经酸经-环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降

4、低。环糊精包合，稳定性显著提高，副作用降低。液体药物可粉末液体药物可粉末 防止挥发性成分挥发防止挥发性成分挥发 陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。第7页，此课件共130页哦 掩盖药物的不良气味或味道掩盖药物的不良气味或味道 盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物可加以改善，提高用药的顺从性。高用药的顺从性。调节释药速率调节释药速率 硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯-二甲基二甲基-环糊精包合物片剂血药水平可维持环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间相当长时间具有缓释作用。具有缓释作用。提高药物

5、的生物利用度提高药物的生物利用度 诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低，制成环糊精包环糊精包合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。合物胶囊，起效快，相对生物利用度提高。降低药物的刺激性与毒副作用降低药物的刺激性与毒副作用第8页，此课件共130页哦 概念概念 包合物中处于包合外层的包合物中处于包合外层的主分子主分子物质。物质。种类种类 环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。制剂中目前常用的是制剂中目前常用的是环糊精及其衍生物环糊精及其衍生物。第9页，此课件共130页哦系淀粉以嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转

6、位酶作用后形成的系淀粉以嗜碱性芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由产物，是由612 个个D-葡萄糖分子以葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖糖苷键连接的环状低聚糖化合物。结构为中空圆筒形。化合物。结构为中空圆筒形。第10页，此课件共130页哦常见有常见有、三种，分别由三种，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成。个葡萄糖分子构成。三种三种CYD的空穴内径与物理性质都有较大的差异。的空穴内径与物理性质都有较大的差异。第11页，此课件共130页哦CYD包合药物的状态与包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结的种类、药物分子的大小、药物的结构合基团性质等有关。构合基团

7、性质等有关。三种三种CYD中以中以-CYD最为常用。最为常用。第12页，此课件共130页哦对对-CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入基、羟乙基、葡萄糖基等基团引入-CYD分子中分子中(取代羟基取代羟基上的上的H)。引入这些基团，破坏了引入这些基团，破坏了-CYD分子内的氢键，更有利于容分子内的氢键，更有利于容纳客分子，并可改善纳客分子，并可改善CYD的某些性质。的某些性质。1.水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 2.疏水性环糊精衍生物疏水性环糊精衍生物 第13页，此课件共130页哦 葡萄糖衍生物葡萄糖衍生物 羟丙

8、基衍生物羟丙基衍生物 甲基衍生物甲基衍生物第14页，此课件共130页哦常用作常用作水溶性药物的包合材料水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，以降低水溶性药物的溶解度，而具有缓释性。而具有缓释性。常用的有常用的有-CYD分子中羟基的分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。第15页，此课件共130页哦1.药物与环糊精的组成和包合作用药物与环糊精的组成和包合作用 2.包合时对药物的要求包合时对药物的要求 3.药物的极性或缔合作用可影响包合作用药物的极性或缔合作用可影响包合作用 4.包合作用具有竞争性包

9、合作用具有竞争性第16页，此课件共130页哦CYD 所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物包合在单所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物包合在单分子空穴内。分子空穴内。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。，形成稳定的单分子包合物。大多数大多数CYD与药物可以达到摩尔比与药物可以达到摩尔比1 1包合，若包合，若CYD用量少，药用量少，药物包合不完全；若物包合不完全；若CYD用量偏多，包合物的含药量低。用量偏多，包合物的含药量低。第17页，此课件共130页哦 药物分子的原子数大于药

10、物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在药物的分子量在100-400之间；之间；水中溶解度小于水中溶解度小于10g/L，熔点低于，熔点低于250。第18页，此课件共130页哦由于由于CYD空穴内微疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包空穴内微疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。合。自身可缔

11、合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入CYD空穴内空穴内。第19页，此课件共130页哦包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将包合物中的药物取代出来。物或有机溶剂，可将包合物中的药物取代出来。第20页，此课件共130页哦1.饱和水溶液法饱和水溶液法 2.研磨法研磨法 3.冷冻干燥法冷冻干燥法 4.喷雾干燥法喷雾干燥法 第21页，此课件共130页哦 将将CYD配成饱和溶液，加入药物配成饱和溶液，加入药物(难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解等有

12、机溶剂溶解)混合混合30分钟以上，使药物与分钟以上，使药物与CYD起包合作用形成起包合作用形成包合物，析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗包合物，析出的包合物滤过，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。净、干燥即得。在水中溶解度大的药物，其部分包合物可溶解于溶液中，此时可加入某些在水中溶解度大的药物，其部分包合物可溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。有机溶剂，以促使包合物析出。第22页，此课件共130页哦称取吲哚美辛称取吲哚美辛1.25 g，加，加25 ml乙醇，微温使溶解，滴入乙醇，微温使溶解，滴入500 ml、75的的-CYD饱和水溶液中，搅拌饱和

13、水溶液中，搅拌30分钟，停止加热再继续分钟，停止加热再继续搅拌搅拌5小时，得白色沉淀，室温静置小时，得白色沉淀，室温静置12小时，滤过，将沉淀小时，滤过，将沉淀在在60干燥，过干燥，过80目筛，经目筛，经P2O5真空干燥，即得包合率在真空干燥，即得包合率在98%以上的包合物。以上的包合物。第23页，此课件共130页哦 按大蒜油和按大蒜油和-CYD投料比投料比1 12，称取大蒜油，用少量乙醇溶，称取大蒜油，用少量乙醇溶解后，在不断搅拌下，滴入解后，在不断搅拌下，滴入-CYD饱和水溶液中，调节饱和水溶液中，调节pH 值约值约为为5，在，在20搅拌搅拌5小时，所得混悬液冷藏放置，抽滤，真空干小时，所

14、得混悬液冷藏放置，抽滤，真空干燥，即得白色粉末状包合物。燥，即得白色粉末状包合物。大蒜不良臭味基本上被遮盖。大蒜不良臭味基本上被遮盖。第24页，此课件共130页哦取取-CYD加入加入25倍量的水，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于倍量的水，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有有机溶剂中），充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，再干燥，即得。机溶剂洗净，再干燥，即得。实例实例 维维A酸酸-CYD包合物的制备包合物的制备 维维A酸与酸与-CYD按按1 5摩尔比称量，将摩尔比称量，将-CYD于于50水浴中用适量蒸水浴中用适量蒸

15、馏水研成糊状，维馏水研成糊状，维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中，充分研磨，挥去乙醚后糊状物已成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行，挥去乙醚后糊状物已成半固体物，将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日，即得。减压干燥数日，即得。第25页，此课件共130页哦适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。物。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。所得成品疏松，溶解度好，可制成粉针剂。例：例：盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪(PMH)-CYD包合物的制备包合物的制备PMH易氧化，制成包合物

16、易氧化，制成包合物可防止其氧化。可防止其氧化。将将PMH与与-CYD按按1 1摩尔比称量，摩尔比称量，-CYD用用60以上的热水溶解，加入以上的热水溶解，加入PMH搅拌搅拌0.5小时，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的小时，冰箱冷冻过夜再冷冻干燥，用氯仿洗去未包入的PMH，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含，最后除去残留氯仿，得白色包合物粉末，内含PMH 28.5%2.1%，包，包合率为合率为95.64%。第26页，此课件共130页哦l适用于适用于难溶性、疏水性药物难溶性、疏水性药物。l地西泮与地西泮与-CYD用喷雾干燥法制得的包合物，不用喷雾干燥法制得的包合物，不仅能增加地西泮

17、的溶解度，而且可提高地西泮的仅能增加地西泮的溶解度，而且可提高地西泮的生物利用度。生物利用度。第27页，此课件共130页哦不同包合方法适用的药物不同，包合率与产率也不同。不同包合方法适用的药物不同，包合率与产率也不同。采用研磨法与饱和水溶液法制备苯佐卡因采用研磨法与饱和水溶液法制备苯佐卡因-CYD包合物，包合率包合物，包合率：饱和水溶液法：饱和水溶液法 研磨法。研磨法。维维A酸酸-CYD包合物在水中的溶解度，饱和水溶液法制备的包包合物在水中的溶解度，饱和水溶液法制备的包合物合物(维维A酸酸173 mg/L)研磨法制备的包合物研磨法制备的包合物(维维A酸酸104 mg/L)原原药维药维A酸酸(0

18、.2 mg/L)。第28页，此课件共130页哦药物是否形成药物是否形成CYD包合物，可根据包合物的性质和结构状态包合物，可根据包合物的性质和结构状态进行验证。进行验证。1.X射线衍射法射线衍射法2.红外光谱法红外光谱法3.NMR法法4.荧光光度法荧光光度法5.圆二色谱法圆二色谱法6.热分析法热分析法7.TLC法法8.紫外分光光度法紫外分光光度法9.溶出度法溶出度法第29页，此课件共130页哦 由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，用由于晶体物质在相同角处具有不同晶面间距，用X射线射线衍射时显示不同的衍射峰。衍射时显示不同的衍射峰。如萘普生如萘普生-CYD包合物无衍射峰说明包合物是无定型状态，

19、而包合物无衍射峰说明包合物是无定型状态，而物理混合物是萘普生与物理混合物是萘普生与-CYD的衍射谱重叠的衍射谱重叠。第30页，此课件共130页哦红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。接和分子结构相关。如萘普生如萘普生-CYD包合物，萘普生在包合物，萘普生在17251685 cm-1有有羰基峰，物理混合物此峰不变，仅显示萘普生与羰基峰，物理混合物此峰不变，仅显示萘普生与CYD吸收曲线重叠。但包合物由于包合时萘普生分子间吸收曲线重叠。但包合物由于包合时萘普生分子间氢键断裂，因此，此峰的强度明显减弱。氢键断裂，因此，此峰的强度明显减

20、弱。第31页，此课件共130页哦磷酸苯丙哌林磷酸苯丙哌林-CYD包合物与物理混合物（摩尔比包合物与物理混合物（摩尔比1 1）的）的1H-NMR谱（谱（D2O）相同，即）相同，即-CYD与磷酸与磷酸苯丙哌林图谱重叠。但与磷酸苯丙哌林图谱比较，包合苯丙哌林图谱重叠。但与磷酸苯丙哌林图谱比较，包合物的芳环结构（即苄基酚的质子）有明显的不同。物的芳环结构（即苄基酚的质子）有明显的不同。第32页，此课件共130页哦根据荧光根据荧光光谱曲线光谱曲线和和峰的位置和高度峰的位置和高度来判断是否来判断是否形成了包合物。形成了包合物。如盐酸氯丙咪嗪与如盐酸氯丙咪嗪与-CYD包合物的荧光光谱，在波长包合物的荧光光谱

21、，在波长351nm处包合物荧光强度明显增强。处包合物荧光强度明显增强。第33页，此课件共130页哦 非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。否形成包合物。维维A酸酸-CYD包合物包合物 维维A酸溶于二甲亚砜后具明显的圆二色性，而酸溶于二甲亚砜后具明显的圆二色性，而CYD由于为对称性分子由于为对称性分子

22、，无圆二色性，故维，无圆二色性，故维A酸酸-CYD包合物虽也有圆二色性，但与维包合物虽也有圆二色性，但与维A酸有显著酸有显著差异。差异。第34页，此课件共130页哦 以差示热分析（以差示热分析（DTA）和差示扫描量热法（）和差示扫描量热法（DSC）较常用）较常用。陈皮挥发油陈皮挥发油-CYD包合物包合物 陈皮挥发油与陈皮挥发油与CYD配比为配比为1 1、1 2、1 4时，均仅有一个峰时，均仅有一个峰温在温在317的峰，表明形成了包合物，而混合物则具有两个峰的峰，表明形成了包合物，而混合物则具有两个峰，即，即107与与317，故可明显区别包合物与混合物。，故可明显区别包合物与混合物。第35页，此

23、课件共130页哦 以有无薄层斑点、斑点数和以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。值来验证是否形成包合物。陈皮挥发油陈皮挥发油-CYD包合物包合物 在硅胶在硅胶G板上，经正己烷板上，经正己烷 氯仿（氯仿（40 1）展开，香荚兰醛）展开，香荚兰醛-浓硫浓硫酸溶液喷雾显色。以酸溶液喷雾显色。以5%陈皮挥发油乙醚溶液为对照；将包合物用乙醚陈皮挥发油乙醚溶液为对照；将包合物用乙醚溶解，滤过，制称含溶解，滤过，制称含5%陈皮油的乙醚溶液作供试品，两者的薄陈皮油的乙醚溶液作供试品，两者的薄层色谱图一致，均显示一个斑点，说明包合前后的陈皮挥发油层色谱图一致，均显示一个斑点，说明包合前后的陈皮挥发

24、油的主成分无差异。而包合物直接展开得不到斑点，说明已发生的主成分无差异。而包合物直接展开得不到斑点，说明已发生包合作用。包合作用。第36页，此课件共130页哦l从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可判断是否从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。形成了包合物。l大蒜精油大蒜精油-CYD包合物包合物的环己烷溶液，在波长的环己烷溶液，在波长217nm处有一吸收峰，而包合物的环己烷提取液在此波处有一吸收峰，而包合物的环己烷提取液在此波长无吸收，表明包合物形成。而包合物以长无吸收，表明包合物形成。而包合物以0.1 mol/LHCl水解后的环己烷提取液在波长水解后的环己烷提取液在波长217n

25、m处重新处重新出现吸收峰出现吸收峰。第37页，此课件共130页哦诺氟沙星胶囊与诺氟沙星胶囊与诺氟沙星包合物诺氟沙星包合物胶囊置胶囊置pH4缓冲液缓冲液750 ml杯内，在杯内，在370.5的水浴中，以的水浴中，以50 r/min速率搅拌速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，溶出明显加快，5分钟内药物几乎完全溶出分钟内药物几乎完全溶出。第38页，此课件共130页哦1.包合技术的概念，包合物是由什么组成？包合技术的概念，包合物是由什么组成？药物制成包合物的目的是什么？药物制成包合物的目的是什么？2.包合材料有哪些？其中最常用的

26、是什么？包合材料有哪些？其中最常用的是什么？3.制备包合物对药物有何要求？制备包合物对药物有何要求？4.常用的包合技术有哪些？各有何特点？常用的包合技术有哪些？各有何特点？5.包合物验证常用的方法有哪些？包合物验证常用的方法有哪些？第39页，此课件共130页哦一、概述一、概述二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材三、微囊化方法三、微囊化方法四、微囊的释药机制四、微囊的释药机制五、微囊质量的评价五、微囊质量的评价第40页，此课件共130页哦1、概念、概念 微型包囊术微型包囊术(微囊化微囊化)用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，用天然或合成高分子材料作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物包裹而将固态药物或液

27、态药物包裹而成药库型微型胶囊成药库型微型胶囊(微囊微囊，microcapsule)，或使药物溶解和，或使药物溶解和(或或)分散在高分子材料基质中，分散在高分子材料基质中，形成形成基质型球状实体的固体骨架物基质型球状实体的固体骨架物(微球微球，microsphere)。微囊和微球的粒径属纳米级，分别称纳米囊和纳米球。微囊和微球的粒径属纳米级，分别称纳米囊和纳米球。第41页，此课件共130页哦 掩盖药物的不良气味及口味掩盖药物的不良气味及口味 鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类以及磺胺类等；鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类以及磺胺类等；提高药物的稳定性提高药物的稳定性 易氧化的易氧化的-胡萝卜素、对水汽敏感的阿

28、司匹林、易挥发的挥发胡萝卜素、对水汽敏感的阿司匹林、易挥发的挥发油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物；油类、薄荷脑、水杨酸甲酯、樟脑混合物等药物；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾、吲哚美尿激酶、红霉素、胰岛素等易在胃内失活，氯化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡；辛等刺激胃易引起胃溃疡；第42页，此课件共130页哦 使液态药物固化，便于应用与贮存使液态药物固化，便于应用与贮存 油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化 阿司匹林与扑尔敏

29、配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。以改善。缓释或控释药物缓释或控释药物 采用惰性物质、薄膜、生物降解材料、亲水性凝胶等，制成采用惰性物质、薄膜、生物降解材料、亲水性凝胶等，制成微囊可控制或延缓药物释放。微囊可控制或延缓药物释放。第43页，此课件共130页哦 使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区 治疗指数低的药物或细胞毒药物（抗癌药）制成微囊治疗指数低的药物或细胞毒药物（抗癌药）制成微囊的靶向制剂，可使药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗的靶向制剂，可使药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。效，降低毒副作用。包囊活细胞和生物活

30、性物质包囊活细胞和生物活性物质胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。良好的生物相容性和稳定性。第44页，此课件共130页哦过去花费了巨大财力、人力筛选新药，成百上千极有前途的药过去花费了巨大财力、人力筛选新药，成百上千极有前途的药物落选，仅因为物落选，仅因为口服的活性低口服的活性低，或，或注射的半衰期短注射的半衰期短。采用微囊化技术，药物微囊化后通过非胃肠道给药起缓释作用，许采用微囊化技术，药物微囊化后通过非胃肠道给药起缓释作用，许多按过去标准认为不合格的落选药物，可能制成满意的新药。多按过去标准认为不合格

31、的落选药物，可能制成满意的新药。因此，对新药的开发利用特别有意义。因此，对新药的开发利用特别有意义。第45页，此课件共130页哦1.囊心物囊心物(core material)除主药外，还包括提高微囊化质量而加入除主药外，还包括提高微囊化质量而加入附加剂附加剂，如，如稳稳定剂定剂、稀释剂稀释剂以及以及控制释放速率的阻滞剂控制释放速率的阻滞剂、促进剂促进剂、改善囊改善囊膜可塑性的增塑剂膜可塑性的增塑剂等。等。采用不同的工艺条件时，对囊心物有不同的要求。采用不同的工艺条件时，对囊心物有不同的要求。相分离凝聚法相分离凝聚法 囊心物易溶的或难溶的均可；囊心物易溶的或难溶的均可；界面缩聚界面缩聚囊心物必须

32、是水溶性的。囊心物必须是水溶性的。第46页，此课件共130页哦用于包囊所需的材料。用于包囊所需的材料。囊材的一般要求囊材的一般要求 性质稳定；性质稳定；有适宜的释药速率；有适宜的释药速率；无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物；有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物；粘度、渗透性、亲水性、溶解性等符合要求。粘度、渗透性、亲水性、溶解性等符合要求。第47页，此课件共130页哦第48页，此课件共130页哦常用的囊材常用的囊材 天然高分子囊材天然高分子囊材 半合成高分子囊材半合

33、成高分子囊材 合成高分子囊材合成高分子囊材 第49页，此课件共130页哦稳定、无毒、成膜性好稳定、无毒、成膜性好，是最常用的囊材。，是最常用的囊材。明胶明胶 阿拉伯胶阿拉伯胶 海藻酸盐海藻酸盐 壳聚糖壳聚糖 第50页，此课件共130页哦制备时水解方法的不同有制备时水解方法的不同有酸法明胶酸法明胶（A型）和型）和碱法明胶碱法明胶（B型）。型）。A型明胶等电点为型明胶等电点为79；B型明胶等电点为型明胶等电点为4.75.0。可根。可根据药物对酸碱性的要求选用据药物对酸碱性的要求选用A型或型或B型。型。用量：用量：20100 g/L。第51页，此课件共130页哦由由糖醛酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐糖醛

34、酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。所组成。常与常与明胶等量明胶等量配合使用；亦可与配合使用；亦可与白蛋白白蛋白配合作复合配合作复合材料材料用量：用量：20100 g/L。第52页，此课件共130页哦系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。可溶于水，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，可可溶于水，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，可与壳聚糖与壳聚糖或聚赖氨酸或聚赖氨酸合用作复合材料。合用作复合材料。因因海藻酸钙不溶于水海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊固化成囊。第53页，此课件共130页哦由由甲壳素脱乙酰化后甲壳素脱乙酰化后得

35、的一种天然得的一种天然聚阳离子多糖聚阳离子多糖。溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀，在体内可溶胀成水凝胶。成水凝胶。第54页，此课件共130页哦多为多为纤维素衍生物，毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大纤维素衍生物，毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐 醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯 乙基纤维素乙基纤维素 甲基纤维素甲基纤维素 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 第55页，此课件共130页哦属属阴离子型高分子电解质阴离子型高分

36、子电解质，如羧甲基纤维素钠，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常常与与明胶明胶配合作复合囊材，一般分别配配合作复合囊材，一般分别配15 g/L CMC-Na及及30 g/L明胶，再按体积比明胶，再按体积比2 1混合。混合。CMC 也可以制成铝盐也可以制成铝盐CMC-Al单独作囊材。单独作囊材。第56页，此课件共130页哦在强酸中不溶解，可溶于在强酸中不溶解，可溶于pH6的水溶液的水溶液，分子中含游离，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解值及能溶解CAP的的溶液的最低溶液的最低pH值。值。单独使用，用量一般在单独使用，用量一般在30 g/L左右；也

37、可与明胶配合使用左右；也可与明胶配合使用。第57页，此课件共130页哦化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化。化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化。遇强酸易水解，故遇强酸易水解，故不适宜于强酸性药物不适宜于强酸性药物。第58页，此课件共130页哦用作微囊囊材的用量用作微囊囊材的用量1030g/L；可单独作囊材，亦可与明胶、可单独作囊材，亦可与明胶、CMC-Na、PVP等等配合作复合囊材。配合作复合囊材。第59页，此课件共130页哦 非生物降解材料非生物降解材料 生物不降解；生物不降解；不受不受pH值影响的囊材值影响的囊材聚酰胺、硅橡胶等；聚酰胺、硅橡胶等；在一定在一定pH条件下可溶解的囊材条件下

38、可溶解的囊材聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。生物降解材料生物降解材料 无毒、成膜性好、化学稳定高，可供用于无毒、成膜性好、化学稳定高，可供用于注射注射。如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物、）、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）、丙交酯与乙交酯共聚）、丙交酯与乙交酯共聚物等。物等。第60页，此课件共130页哦 物理化学法物理化学法 物理机械法物理机械法 化学法化学法第61页，此课件共130页哦在液相中进行微囊化，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，在液相中进行微囊化，囊心

39、物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称故又称相分离法相分离法(phase separation)。步骤包括步骤包括囊心物的分散囊心物的分散、囊材的加入囊材的加入、囊材的沉积囊材的沉积和和囊材的固囊材的固化化4步。步。设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化，故设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化，故为为药物微囊化的主要工艺之一药物微囊化的主要工艺之一。第62页，此课件共130页哦根据形成新相方法的不同，又分为：根据形成新相方法的不同，又分为：单凝集法单凝集法 复凝集法复凝集法 溶剂溶剂-非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法第63页，此课

40、件共130页哦是相分离法中较常用的一种。是相分离法中较常用的一种。在高分子囊材在高分子囊材(如明胶如明胶)溶液中加入凝集剂，通过降低高溶液中加入凝集剂，通过降低高分子材料的溶解度，从而凝集成囊的方法。分子材料的溶解度，从而凝集成囊的方法。第64页，此课件共130页哦 基本原理基本原理 将药物分散在明胶溶液中，然后加入凝集剂（可以是将药物分散在明胶溶液中，然后加入凝集剂（可以是强亲水性强亲水性电解质电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性的非电解质强亲水性的非电解质如如乙醇或丙酮），由于明胶分子水合膜的水分子与凝集剂结合乙醇或丙酮），由于明胶分子水合膜的水分子与凝集剂结

41、合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝集形成凝集囊。再交联固化，使之成为不凝结、不粘出而凝集形成凝集囊。再交联固化，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。连、不可逆的球形微囊。第65页，此课件共130页哦第66页，此课件共130页哦 系使用系使用两种带相反电荷两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联，且与囊心物凝聚成囊的方法。件下交联，且与囊心物凝聚成囊的方法。经典的微囊化方法经典的微囊化方法。操作简便，容易掌握，适合于。操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的难溶性药

42、物的微囊化微囊化。常用的复合材料常用的复合材料 明胶与阿拉伯胶（或明胶与阿拉伯胶（或CMC或或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。第67页，此课件共130页哦 基本原理基本原理（以明胶与阿拉伯胶为例）（以明胶与阿拉伯胶为例）将明胶溶液将明胶溶液pH值自等电点以上调至等电点以下使值自等电点以上调至等电点以下使之带正电（之带正电（pH4.04.5），而阿拉伯胶仍带负电，由），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度于电荷互相吸引交联

43、形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。降低而凝聚成囊。第68页，此课件共130页哦加加13倍量倍量3040的水的水水洗至无甲醛水洗至无甲醛10以下，以下，37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH调至调至pH895055 5%HAc溶液溶液固体或液体药物固体或液体药物2.55%明胶溶液与明胶溶液与2.55%阿拉伯胶溶液阿拉伯胶溶液混悬液或乳状液混悬液或乳状液凝集囊凝集囊沉降囊沉降囊固化囊固化囊微微 囊囊制制 剂剂第69页，此课件共130页哦在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。，而

44、将药物包裹成囊的方法。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。使用疏水囊材，用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材混合，亲水性药使用疏水囊材，用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料溶解度降低从而溶液中分离，滤过，除去有机溶剂剂的非溶剂，使材料溶解度降低从而溶液中分离，滤过，除去有机溶剂即得微囊。即得微囊。第70页，此课件共130页哦不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。

45、不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（作囊材时，先在高温溶解，后降温成囊。使用聚异丁烯（PIB，Mav=3.8105)作稳定剂可改善微囊间的粘连。作稳定剂可改善微囊间的粘连。用用PIB与与EC、环己烷组成三元系统，在、环己烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷溶解成均匀溶液，缓慢冷至至45，再迅速冷至，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。可凝聚成囊。第71页，此课件共130页哦除去乳状液中分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。除去乳状液中分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶

46、剂萃取过程溶剂萃取过程（两液相之间）（两液相之间）溶剂蒸发过程溶剂蒸发过程（液相和气相之间）（液相和气相之间）第72页，此课件共130页哦按操作可分为按操作可分为连续干燥法连续干燥法、间歇干燥法间歇干燥法和和复乳法复乳法，前二者，前二者应用应用O/W型、型、W/O型及型及O/O型（如乙腈型（如乙腈/液状石蜡、丙酮液状石蜡、丙酮/液状液状石蜡等）乳状液，复乳法应用石蜡等）乳状液，复乳法应用W/O/W型或型或O/W/O型复乳型复乳。先制备囊材的溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，先制备囊材的溶液，乳化后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，与连续

47、相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定的溶解度，否则，萃取过程无法实现。否则，萃取过程无法实现。第73页，此课件共130页哦在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散在易挥发溶剂中将囊材溶解并将药物分散 加连续相及乳化剂加连续相及乳化剂乳浊液乳浊液 连续蒸发除去囊材的溶剂连续蒸发除去囊材的溶剂微囊微囊第74页，此课件共130页哦 囊材的有机溶剂溶液囊材的有机溶剂溶液(含亲油性乳化剂含亲油性乳化剂)药物水溶液药物水溶液(含增稠剂含增稠剂)W/O性乳浊液性乳浊液 冷却（冷却（1515）以增大水相粘度，）以增大水相粘度，加含亲水性乳化剂的水作连续相加含亲水性乳化剂的水作连续相 W/O/W型复乳型复乳 蒸发

48、除去材料的溶剂，分离、干燥蒸发除去材料的溶剂，分离、干燥 微囊微囊第75页，此课件共130页哦将固态或液态药物在气相中进行微囊化。将固态或液态药物在气相中进行微囊化。1.喷雾干燥法喷雾干燥法 2.喷雾凝结法喷雾凝结法 3.空气悬浮法空气悬浮法 4.多孔离心法多孔离心法 5.锅包衣法锅包衣法 第76页，此课件共130页哦 将囊心物分散在囊材的溶液中，采用将囊心物分散在囊材的溶液中，采用喷雾法喷雾法将混合液喷入惰性将混合液喷入惰性气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。气流使液滴收缩成球形，进而干燥固化。如囊心物不溶于囊材溶液，可得到如囊心物不溶于囊材溶液，可得到微囊微囊；如能溶解，可得；如能溶解，可

49、得微微球球。溶解囊材的溶剂：水或有机溶剂，目前以水为主。溶解囊材的溶剂：水或有机溶剂，目前以水为主。影响本法工艺因素影响本法工艺因素 混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。雾方法及干燥速率等。干燥速率由混合液浓度与进出口的温度决定。干燥速率由混合液浓度与进出口的温度决定。第77页，此课件共130页哦 将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。的方法。常用的囊材常用的囊材 蜡类、脂肪酸和脂肪醇等，它们在室温均为固体，而蜡类、脂肪酸和脂肪醇

50、等，它们在室温均为固体，而在较高温度能熔融。在较高温度能熔融。如盐酸美西律，用硬脂酸和如盐酸美西律，用硬脂酸和ECEC为复合囊材，以为复合囊材，以34.3134.3168.62 68.62 kPakPa的压缩空气通过喷雾凝结法成囊，粒径的压缩空气通过喷雾凝结法成囊，粒径 8 8100 100 m m。第78页，此课件共130页哦 利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴利用垂直强气流使囊心物悬浮在包衣室中，囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，采用热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形喷射于囊心物表面，采用热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。成囊材薄膜而得微囊。所得的微囊粒