初级药师考试-药剂学—液体制剂.doc

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1、初级药师考试辅导 相关专业知识 药剂学液体制剂一、药物溶液的形成理论（一）药物溶剂的种类及性质1.药用溶剂的种类（1）水：水是最常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要可制成注射用水、纯化水与制药用水来使用。（2）非水溶剂：醇与多元醇类，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-200（400、600）、丁醇和苯甲醇等；醚类，如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚等；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等；酯类，如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯和肉豆蔻酸异丙酯等；植物油类，花生油、玉米油、芝麻油、红花油等；亚砜类，如二甲基亚砜，能与水和乙醇混溶。2.药用溶剂的性质

2、溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。（1）介电常数：介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。（2）溶解度参数：溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）药物的溶解度与溶出度1.药物溶解度的表示方法溶解度系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。2.溶解度的测定方法各国药典规定了溶解度的测定方法。中国药典2015年版规定了详细的测定

3、方法，参见药典有关规定。溶解达平衡的时间也因溶质分子与溶剂分子结合能力的不同而不同，从几秒钟到几十小时不等。在实际测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的，尤其是酸、碱性药物。（1）药物的特性溶解度及测定方法：对于弱酸性药物和弱碱性药物，应分别在酸性和碱性溶液中测定，一般情况下测定的溶解度多为平衡溶解度或称表观溶解度。特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量一溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处

4、即得药物的特性溶解度。（2）药物的平衡溶解度及测定方法：药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度，并对配制溶液浓度作图，曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。3.影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法（1）药物溶解度与分子结构：药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似相溶”。氢键对药物溶解度影响较大。在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键

5、，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。如维生素K3不溶于水，在分子中引入-SO3HNa则成为维生素K3亚硫酸氢钠，可制成注射剂。（2）溶剂化作用与水合作用：药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。（3）多晶型的影响：晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：型，60mg/L；型，80mg/L；型，120mg/L。无定型为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和

6、溶解速度较结晶型大。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物0，还是放热HS0时，溶解度随温度升高而升高；如果HSC（即C低于0.1CS）时，则式（2-1-8）可简化为：式（2-1-1O）的溶出条件称为漏槽（sink condition）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。5.影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法影响溶出速度的因素可根据Noyes-Whitney方程分析。（1）固体的表面积：同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大，增加溶出界面，有利于提高溶出速度。（2）温度：温度升高，药物溶解度CS

7、增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。（3）溶出介质的体积：溶出介质的体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。（4）扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。（5）扩散层的厚度：扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。（三）药物溶液的性质与测定方法1.药物溶液的渗透压（1）渗透压：半透膜的一侧为药物溶液，另一侧为溶剂，则溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡，此时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压。渗透压的单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。（2）渗透压测定方法：渗透压测定可由冰点降低法间接求得。T=Km式中，K冰点降低常数，溶剂不同，K值不同，对水溶剂K

8、=1.86；m渗透压摩尔浓度。等张溶液（isotonic solution）是指与红细胞张力相等，也就是与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常的溶液，所以等张是一个生物学概念。渗透压只是维持细胞正常状态的诸多因素之一。因此等渗和等张是不同概念。冰点降低法测定渗透压摩尔浓度，对于低分子药物采用半透膜直接测定渗透压比较困难，故通常采用测量药物溶液的冰点下降值来间接测定。测定装置：渗透压计或精密的贝克曼温度计。测定法：用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点，然后先用标准溶液校正仪器，再测定供试品溶液渗透压摩尔浓度。若供试溶液的浓度大于3000毫渗摩尔或超出仪器测定范围时，可用适宜的溶剂稀释后测定。渗

9、透压比的测定：供试品与0.9%NaCl（g/ml）溶液渗透压比率称为渗透压比：渗透压比=OT/OS式中，OT测得药物溶液的渗透压摩尔浓度；OS测得标准液0.9%NaCl溶液的渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时为低渗溶液。2.药物溶液的pH与pKa值测定（1）药物溶液的pH：药物溶液PH的测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。（2）药物的解离常数：pKa值是表示药物酸碱性的重要指标，pKa值越大，碱性越强。药物的酸碱强度按pKa值可分为四级，pKa12为极弱酸，强碱。3.药物溶液的表面张力对于黏膜给药的药物溶液需要测定表面张

10、力。表面张力的测定方法很多，有最大气泡法、吊片法和滴重法。4.药物溶液的黏度黏度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等。黏度测定可使用黏度计，中国药典采用毛细管式和旋转式黏度计。二、表面活性剂（一）表面活性剂的概念与特点具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质称为表面活性剂。表面活性剂分子一般由非极性烃链和一个以上的极性基团组成，烃链长度一般在8个碳原子以上，极性基团可以是解离的离子，也可以是不解离的亲水基团。极性基团可以是羧酸及其盐、磺酸及其盐、硫酸酯及其可溶性盐、磷酸酯基、氨基或氨基及它们的盐，也可以是羟基、酰胺基、醚键、羧酸酯基等。如肥皂是脂肪酸类（R-COO-）表面活性剂，其结构中

11、的脂肪酸碳链（R-）为亲油基团，解离的脂肪酸根（COO-）为亲水基团。表面活性剂具有增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡和起泡等作用，这是与一般表面活性物质的重要区别。（二）表面活性剂的分类根据分子组成的特点和极性基团的解离性质，将表面活性剂分为离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂所带电荷，又可分为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。1.阴离子表面活性剂这类表面活性剂起表面活性作用的部分是阴离子。（1）高级脂肪酸盐：系肥皂类，以硬脂酸、油酸、月桂酸等较常见。可分碱金属皂（一价皂）、碱土金属皂（二价皂）和有机胺皂（三乙醇胺皂）等。一般只用于外用制剂。（2）硫酸化

12、物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类。硫酸化油的代表是硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油。高级脂肪醇硫酸酯类常用的是十二烷基硫酸钠（SDS，又称月桂硫酸钠，SLS）、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠等。主要用做外用软膏的乳化剂，有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂。（3）磺酸化物：系指脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物等，常用的品种有二辛基琥珀酸磺酸钠（阿洛索-OT）、十二烷基苯磺酸钠等，后者为目前广泛应用的洗涤剂。2.阳离子表面活性剂这类表面活性剂起作用的部分是阳离子，亦称阳性皂。其分子结构的主要部分是一个五价的氮原子，所以也称为季铵化物，其特点是水溶性大，在酸性与碱性溶液中较稳定，具有良好的表

13、面活性作用和杀菌作用。常用品种有苯扎氯铵和苯扎溴铵等。3.两性离子表面活性剂（1）卵磷脂：卵磷脂是天然的两性离子表面活性剂。其主要来源是大豆和蛋黄，根据来源不同，又可称豆磷脂或蛋磷脂。（2）氨基酸型和甜菜碱型4.非离子表面活性剂这类表面活性剂在水中不解离，分子中构成亲水基团的是甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等，它们以酯键或醚键与亲水基团结合，品种很多，广泛用于外用、口服制剂和注射剂，个别品种也用于静脉注射剂。（1）脂肪酸甘油酯：主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯，如单硬脂酸甘油酯等。其表面活性较弱，HLB为34，主要用做W/O型辅助乳化剂

14、。（2）多元醇型1）蔗糖脂肪酸酯：蔗糖脂肪酸酯简称蔗糖酯，是蔗糖与脂肪酸反应生成的一大类化合物，属多元醇型非离子表面活性剂，主要用做水包油型乳化剂、分散剂。一些高脂肪酸含量的蔗糖酯也用作阻滞剂。2）脂肪酸山梨坦：是失水山梨醇脂肪酸酯，是由山梨醇及其单酐和二酐与脂肪酸反应而成的酯类化合物的混合物，商品名为司盘（spans）。司盘类HLB值为1.83.8，是常用的油包水型乳化剂。3）聚山梨酯：是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，是由失水山梨醇脂肪酸酯与环氧乙烷反应生成的亲水性化合物。商品名为吐温（tweens），聚山梨酯是常用的增溶剂、乳化剂、分散剂和润湿剂。（3）聚氧乙烯型1）聚氧乙烯脂肪酸酯：系由聚

15、乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯，商品有卖泽（myrij）。为水包油型乳化剂。2）聚氧乙烯脂肪醇醚：系由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚，商品有苄泽（brij）常用做增溶剂及O/W型乳化剂。3）聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：本品又称泊洛沙姆（poloxamer），商品名普郎尼克（pluronic）。Poloxamer 188（pluronic F68）作为一种水包油型乳化剂，是目前用于静脉乳剂的极少数合成乳化剂之一，用本品制备的乳剂能够耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。（三）表面活性剂的基本性质和应用1.临界胶束浓度表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度（critical mic

16、elle concentration，CMC），在CMC到达后的一定范围内，单位体积内胶束数量和表面活性剂的总浓度几乎成正比。2.亲水亲油平衡值（1）HLB值的概念：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值（hydrophile-lipophile balance，HLB）。完全由疏水碳氢基团组成的石蜡分子的HLB值为0，完全由亲水性的氧乙烯基组成的聚氧乙烯的HLB值为20，既有碳氢链又有氧乙烯链的表面活性剂的HLB值则介于两者之间。表面活性剂的HLB值与其应用性质有密切关系，HLB值在36的表面活性剂，适合用做W/O型乳化剂；HLB值在818的表面活性剂，适合用做

17、O/W型乳化剂。作为增溶剂的HLB值在1318，作为润湿剂的HLB值在79等。（2）HLB值的计算：非离子表面活性剂的HLB值具有加和性，例如简单的两组分非离子表面活性剂体系的HLB值可计算如下：如，用45%司盘60（HLB=4.7）和55%吐温60（HLB=14.9）组成的混合表面活性剂的HLB值为10.31。但上式不能用于混合离子型表面活性剂HLB值的计算。3.表面活性剂的增溶作用（1）胶束增溶：表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶。例如甲酚在水中的溶解度仅2%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%。0

18、.025%吐温可使非洛地平的溶解度增加10倍。胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也相应增加。（2）温度对增溶的影响：温度对增溶存在三方面的影响：影响胶束的形成；影响增溶质的溶解；影响表面活性剂的溶解度。对于离子型表面活性剂，温度上升主要是增加增溶质在胶束中的溶解度以及增加表面活性剂的溶解度。1）Krafft点：是离子表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限。 2）起昙与昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈脱水

19、和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，这种因加热聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液而发生混浊的现象称为起昙，此时的温度称为浊点或昙点。（3）表面活性剂增溶作用的应用1）解离型药物的增溶：当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况。对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大程度的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。2）多组分增溶质的增溶：制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。在实际增溶时，增溶剂的增溶

20、能力可因组分的加入顺序不同出现差别。一般认为，将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好。3）抑菌剂的增溶：抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。4）表面活性剂的其他应用：表面活性剂除用于增溶外，还常用做乳化剂、润湿剂和助悬剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂或杀菌剂等。（4）表面活性剂的复配：表面活性剂相互间或与其他化合物的配合使用称为复配，在表面活性剂的增溶应用中，如果能够选择适宜的配伍，可以大大增加增溶能力，减少表面活性剂用量。1）与中性无机盐：当溶液中存在大量Ca2+、Mg2+等多价反离子时，可能降低阴离子表面活性剂的溶解度，产生

21、盐析现象。无机盐对非离子表面活性剂的影响较小，但在高浓度时（0.1mol/L）可破坏表面活性剂聚氧乙烯等亲水基与水分子的结合，使浊点降低。2）与有机添加剂的配伍：脂肪醇与表面活性剂分子形成混合胶束，烃核的体积增大，对碳氢化合物的增溶量增加，一般以碳原子在12以下的脂肪醇有较好效果。3）与水溶性高分子的配伍：明胶、聚乙烯醇、聚乙二醇及聚维酮等水溶性高分子对表面活性剂分子有吸附作用，减少溶液中游离表面活性剂分子数量，临界胶束浓度因此升高。（四）表面活性剂的生物学性质1.表面活性剂对药物吸收的影响如果药物系被增溶在胶束内，药物从胶束中扩散的速度和程度及胶束与胃肠生物膜融合的难易程度具有重要影响。如果

22、药物可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠黏膜融合，则增加吸收。2.表面活性剂与蛋白质的相互作用表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。3.表面活性剂的毒性一般而言，阳离子表面活性剂的毒性最大，其次是阴离子表面活性剂，非离子表面活性剂毒性最小。两性离子表面活性剂的毒性小于阳离子表面活性剂。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。其中，仍以非离子表面活性剂毒性较低。4.表面活性剂的刺激性虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或黏膜损害。三、液体制剂的简介（一

23、）液体制剂的概念与特点液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂，可供内服或外用。药物以分子状态分散在介质中，形成稳定、均匀分散的液体制剂，如溶液剂、高分子溶液剂；药物以微粒状态分散在介质中，则形成物理不稳定状态的非均匀液体制剂，如溶胶剂、混悬剂、乳剂。液体制剂有以下特点：药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效；给药途径多，可以内服，也可以外用；易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者；能减少某些药物的刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。但液体制剂还存在以下不足：药物分散度大，受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，

24、使药效降低甚至失效；液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。（二）液体制剂的分类与质量要求（*）1.按分散系统分类液体制剂分为均相液体制剂与非均相液体制剂，分散微粒大小决定了分散体系的特征，见下表。表2-1-2分散体系中微粒大小与特征液体类型微粒大小/nm制备方法特征溶液剂100分散法液全微粒分散形成多相体系，聚结和重力不稳定混悬剂500分散法和凝聚法固体微粒分散形成多相体系，聚结和重力不稳定性（1）均相液体制剂：药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，是热力学稳定体系

25、，低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂称为低分子溶液剂，又称溶液剂；高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂称为高分子溶液剂。（2）非均相液体制剂：为不稳定的多相分散体系，包括以下几种：溶胶剂又称疏水胶体溶液；由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系称为乳剂；由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系称为混悬剂。2.按给药途径分类（1）内服液体制剂：如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。（2）外用液体制剂：皮肤用液体制剂，如洗剂、搽剂等；五官科用液体制剂，如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂等；直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。3.液体制

26、剂的质量要求均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀，浓度应准确；口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；外用的液体制剂应无刺激性，有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变；包装容器应适宜，方便患者携带和使用。（三）液体制剂的溶剂和附加剂1.常用的溶剂按介电常数大小，液体制剂常用溶剂分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。（1）极性溶剂：常用的有水、甘油、二甲基亚砜等。（2）半极性溶剂：乙醇、丙二醇和聚乙二醇，液体制剂中常用聚乙二醇300600，为无色澄明液体。（3）非极性溶剂：常用的有脂肪油（fatty oils）、液状石蜡（liquid paraffin）、醋酸乙酯等

27、。2.常用的附加剂（1）增溶剂。（2）助溶剂。（3）潜溶剂。（4）防腐剂。（5）矫味剂。（6）着色剂。（7）其他附加剂：在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、pH调节剂、金属离子络合剂等。四、低分子溶液剂与高分子溶液（一）低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中制成的均匀分散的可供内服或外用的液体制剂。包括溶液剂、芳香水剂、糖浆剂、酊剂、醑剂、甘油剂、涂剂等。1.溶液剂溶液剂系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。根据需要可加入助溶剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂等附加剂。有些药物虽然易溶，但溶解缓慢，药物在溶解过程中应采用粉碎、搅拌、加热等措施；易氧化的药物溶

28、解时，宜将溶剂加热放冷后再溶解药物，同时应加适量抗氧剂，以减少药物氧化损失；对易挥发性药物应在最后加入，以免因制备过程而损失；处方中如有溶解度较小的药物，应先将其溶解后加入其他药物；难溶性药物可加入适宜的助溶剂或增溶剂使其溶解。溶液剂的制备有两种方法，即溶解法和稀释法。2.芳香水剂芳香水剂系指芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为芳香水剂。芳香挥发性药物多数为挥发油。在制备芳香水剂时，如果以挥发油和化学药物作原料多采用溶解法和稀释法，以药材作原料时多用水蒸气蒸馏法提取挥发油。3.糖浆剂糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。纯蔗糖的近饱和水溶

29、液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%（g/ml）或64.7%（g/g），单糖浆不含任何药物，除供制备含药糖浆外，一般可作矫味糖浆，如橙皮糖浆、姜糖浆等，有时也用作助悬剂，如磷酸可待因糖浆等。糖浆剂含糖量应不低于45%（g/ml）。糖浆剂制备方法有溶解法（包括热溶法、冷溶法）和混合法。糖浆剂中必要时可添加适量的乙醇、甘油和其他多元醇作稳定剂；如需加入防腐剂，羟苯甲酯的用量不得超过0.05%，山梨酸和苯甲酸的用量不得超过0.3%；必要时可加入色素。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材的提取物，不同性质的药物制备糖浆剂，药物加入的方法不同。水溶性固体药物，可先用少量蒸馏水使其溶解再与单糖浆混合；水中

30、溶解度小的药物可酌加少量其他适宜的溶剂使药物溶解，然后加入单糖浆中搅匀；药物为可溶性液体或药物的液体制剂时，可将其直接加入单糖浆中，必要时过滤；药物为含乙醇的液体制剂，与单糖浆混合时常发生混浊，为此可加入适量甘油助溶；药物为水性浸出制剂，因含多种杂质，需纯化后再加到单糖浆中。4.醑剂、甘油剂、涂剂和酊剂（1）醑剂：系指挥发性药物的浓乙醇溶液。可供内服或外用。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂。醑剂中的药物浓度一般为5%10%，乙醇浓度一般为60%90%。醑剂可用溶解法和蒸馏法制备。（2）甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。用于口腔、耳鼻喉科疾病。甘油吸湿性较大，应密闭保存。

31、甘油剂的制备方法有溶解法和化学反应法。（3）涂剂：系指用纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或口腔、喉部黏膜的液体制剂。（4）酊剂：系指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用。酊剂的浓度除另有规定外，含有毒剧药品（药材）的酊剂，每100ml应相当于原药物10g；其他酊剂每100ml相当于原药物20g。酊剂的制备方法有溶解法（或稀释法）、浸渍法和渗漉法3种。酊剂在制备与贮藏过程中应注意以下两点：乙醇浓度不同对药材中各成分的溶解性不同，制备酊剂时，应根据有效成分的溶解性选用适宜浓度的乙醇，以减少酊剂中杂质含量，酊剂中乙醇最低浓度为30%（ml/ml）；酊剂久贮会

32、发生沉淀，可过滤除去，再测定乙醇含量、有效成分含量，并调整至规定标准，仍可使用。（二）高分子溶液剂1.高分子溶液的性质高分子溶液剂系指高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，属于热力学稳定系统。以水为溶剂制备的高分子溶液称为亲水性高分子溶液剂或称胶浆剂；以非水溶剂制备的高分子溶液称为非水性高分子溶液剂。高分子溶液有下列性质：（1）高分子的荷电性：在等电点时不带电，等电点时高分子溶液的许多性质发生变化，如黏度，渗透压、溶解度、电导率等都变为最小值。（2）高分子的渗透压：亲水性高分子溶液与溶胶不同，有较高的渗透压。（3）高分子溶液的黏度与分子量：高分子溶液是黏稠性流体，黏稠性大小用黏度表

33、示，黏度与分子量之间的关系可用下式表示。根据高分子溶液的黏度测定高分子化合物的分子量。式中，K、a分别为高分子化合物与溶剂之间的特有常数。=KMa（4）高分子溶液的聚结特性：高分子化合物含有大量亲水基，能与水形成牢固的水化膜，可阻止高分子化合物分子之间的相互凝聚，使高分子溶液处于稳定状态。但高分子的水化膜和荷电发生变化时易出现聚结沉淀。如：向溶液中加入大量的电解质，由于电解质的强烈水化作用，破坏高分子的水化膜，使高分子凝结而沉淀，这一过程称为盐析；向溶液中加入脱水剂，如乙醇、丙酮等也能破坏水化膜而发生聚结；其他原因，如盐类、pH、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀，称为絮凝现象；带相

34、反电荷的两种高分子溶液混合时，由于相反电荷中和而产生凝结沉淀等。（5）胶凝性：一些亲水性高分子溶液，如明胶水溶液、琼脂水溶液，在温热条件下为黏稠性流动液体，当温度降低时，高分子溶液就形成网状结构，分散介质水被全部包含在网状结构中，形成了不流动的半固体状物，称为凝胶，如软胶囊的囊壳就是这种凝胶。形成凝胶的过程称为胶凝。凝胶失去网状结构中的水分时，体积缩小，形成干燥固体，称干胶。2.高分子溶液的制备制备高分子溶液时首先要经过溶胀过程。有限溶胀到无限溶胀。无限溶胀常需搅拌或加热等过程才能完成。形成高分子溶液的这一过程称为胶溶。五、溶胶剂溶胶剂系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体

35、系，又称疏水胶体溶液。溶胶剂中分散的微细粒子在1100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，属热力学不稳定系统。1.溶胶的双电层构造电位愈高斥力愈大，溶胶也就愈稳定。电位降至25mV以下时，溶胶产生聚结不稳定性。2.溶胶的性质（1）光学性质：丁铎尔效应。溶胶剂的混浊程度用浊度表示，浊度愈大表明散射光愈强。（2）电学性质：溶胶的电泳现象就是界面动电现象所引起的。（3）动力学性质：布朗运动。溶胶粒子的扩散速度、沉降速度及分散介质的黏度等都与溶胶的动力学性质有关。（4）稳定性：溶胶剂属热力学不稳定系统，主要表现为聚结不稳定性和动力不稳定性。3.溶胶剂的制备（1）分散法（2）凝聚法六、混悬剂（

36、一）混悬剂的概念与性质混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间，小者可为0.1m，大者可达50m或更大，属于热力学不稳定的粗分散体系，所用分散介质大多数为水，也可用植物油。大多数混悬剂为液体制剂，但中国药典（2015年版）二部收载有干混悬剂，它是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末状或颗粒状制剂，使用时加水即迅速分散成混悬剂。1.制备混悬剂的条件凡难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时；药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时；为了使药物产生缓释作用等条件下，都可以考虑

37、制成混悬剂。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。2.混悬剂的物理稳定性（1）混悬粒子的沉降速度：混悬剂中的微粒受重力作用产生沉降时，其沉降速度服从Stokes定律： 式中：V为沉降速度，cm/s；为微粒半径，cm；1和2分别为微粒和介质的密度，g/ml；g为重力加速度，cm/s2；为分散介质的黏度，P（泊）=g/（cms），1P=0.1Pas。由Stokes公式可见，微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的黏度成反比。混悬剂微粒沉降速度愈大，动力稳定性就愈小。增加混悬剂的动力稳定性的主要方法是：减小微粒半径，以减小沉降速度；增加分散介质的黏度，

38、以减小固体微粒与分散介质间的密度差，这就要向混悬剂中加入高分子助悬剂，在增加介质黏度的同时，也减小了微粒与分散介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。 （2）微粒的荷电与水化：混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构，即有电势。由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜，这种水化作用的强弱随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜的存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。（3）絮凝与反絮凝：微粒具有很高的表面由自能，这种高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势。这就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了

39、微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使电位降低，以减小微粒间电荷的排斥力。电势降低一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制电势在2025mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中阴离子絮凝作用大于阳离子。向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂所用的电解质与絮凝剂相同。（4）结晶增长与转型：混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致，混悬剂在放置过程中，微粒的大小与数量在不断

40、变化，即小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。这时必须加入抑制剂以阻止结晶的溶解和生长，保持混悬剂的物理稳定性。（5）分散相的浓度和温度：在同一分散介质中分散相的浓度增加，混悬剂的稳定性降低。温度对混悬剂的影响更大，温度变化不仅改变药物的溶解度和溶解速度，还能改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积，从而改变混悬剂的稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，也使稳定性降低。（二）混悬剂的稳定剂为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。1.助悬剂系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速

41、度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物、高分子化合物，甚至有些表面活性剂也可作助悬剂用。常用的助悬剂有：（1）低分子助悬剂：如甘油、糖浆剂等，在外用混悬剂中常加入甘油。（2）高分子助悬剂：如天然的高分子助悬剂：主要是树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，其他如卡波普、聚维酮、葡聚糖等。硅皂土触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶胶有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。2.润湿剂润湿剂系

42、指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。许多疏水性药物，如硫黄、甾醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气，给制备混悬剂带来困难，这时应加入润湿剂，润湿剂可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。最常用的润湿剂是HLB值在711之间的表面活性剂，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。3.絮凝剂与反絮凝剂使混悬剂产生絮凝作用的附加剂称为絮凝剂，而产生反絮凝作用的附加剂称为反絮凝剂。制备混悬剂时常需加入絮凝剂，使混悬剂处于絮凝状态，以增加混悬剂的稳定性。絮凝剂和反絮凝剂的种类、性能、用量、混悬剂所带电荷以及其他附加剂等均对絮凝剂和反絮凝剂的使用有很大影响，应在试验的基础上加以选择。（三）混悬剂的制备与质量评价1.混悬剂的制备及应注意的问题（1）分散法：是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。（2）凝聚法：物理凝聚法是将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另