医学免疫学培训课件-主要组织相容性复合体及其编码分子.ppt

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1、主要组织相容性复合体及其编码分子,第 八 章,移植物的排斥反应,* 主要组织相容性复合体 （major histocompatibility complex, MHC） 位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原提呈、制约细胞间相互作用及诱导免疫应答。 * 注意区分 基因水平MHC复合体 蛋白质水平MHC抗原、MHC分子,第一节 MHC结构及其分布,MHC结构复杂： 多基因性（个体水平） 多态性（群体水平） MHC分类 经典的MHC类和类基因 丰富多态性 提呈抗原，激活T细胞，调控免疫应答 免疫功能相关基因 经典的MHC 类基因 新近确认的多种基因,一、经典的MHC类和

2、类基因,小鼠MHCH-2复合体 H-2复合体定位于小鼠第17号染色体的短臂上，其编码产物为H-2抗原。 人类MHCHLA (human leukocyte antigen)基因 HLA复合体位于人第6号染色体短臂，全长3600kb ； 含224个基因座位（locus）， 其中128个为功能基因，96个为假基因。 编码产物为人类白细胞抗原,经典HLA-I类基因 ： HLA-A、-B、-C 经典HLA-II类基因 ： HLA-DP 、-DQ、-DR,二、I类和II类基因的表达产物HLA分子,HLA类基因（A、B、C） HLA类分子链 HLA类分子链 + 2微球蛋白 HLA类抗原 （重链） （第15

3、号染色体编码） HLA类基因 DP- DPA、DPB HLA-DP抗原 DQ- DQA、DQB HLA-DQ抗原 HLA 类抗原 DR- DRA、DRB HLA-DR抗原 （ 、 ）,链（43KDa） 由HLA-A、B、C编码,链（12KDa ） 由15号染色体基因,MHC I类分子结构,1MHC I类分子结构： (1) 肽结合区（a1/a2） 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区（a3） 非多态性区域，与CD8结合 (3) 跨膜区 固定MHC I类抗原于膜上 (4) 胞浆区 信号转导 (5) b2微球蛋白 维持I类分子空间构型稳定,2MHC I类分子组织分布 分布于所有有核细胞表面，包括

4、血小板和网织红细胞。 淋巴细胞 肾、肝脏、心脏 神经组织、成熟滋养细胞,MHC II类分子结构,链：34KDa,链：29KDa,1. MHCII类分子结构： (1) 肽结合区(a1/b1) 多态性区域，结合抗原肽 (2) Ig样区(a2/b2) 非多态性区域，与CD4结合 (3) 跨膜区 固定MHC II类抗原于膜上 (4) 胞浆区 信号转导,专职APC：B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞 活化T细胞 胸腺上皮细胞,2. MHCII类分子组织分布:,由于HLA基因具有共显性表达的特点，因而一个细胞表面共表达来自父亲和母亲的6种HLA类分子和6种HLA类分子。,三、免疫功能相关基因,（一）血清补

5、体成分编码基因 由MHC类基因编码 编码产物：C4b、C4a、C2和Bf等,（二）抗原加工提呈相关基因 蛋白酶体亚单位基因/低分子量多肽（LMP）基因：编码蛋白酶体亚单位，参与对内源性抗原的酶解。 抗原加工相关转运体（TAP）基因：参与内源性抗原肽的转运，使之与内质网中MHC类分子结合。 TAP相关蛋白基因：参与MHC类分子的装配和内源性抗原肽的提呈。,HLA-DM基因：参与外源性抗原的加工提呈，使之与MHC类分子结合。 HLA-DO基因： 编码DM的负向调节蛋白。,（三）非经典类基因（b型类基因，HLA b） HLA-E HLA-G （四）炎症相关基因 TNF家族 转录调节基因或类转录因子基

6、因家族 MHC 类相关基因家族 热休克蛋白基因家族,与母胎耐受形成有关,第二节 MHC的多态性,多基因性：多个相邻的基因座位组成，编码相同或相似的产物。 （个体） 多态性：在随机婚配的群体中，同一基因座位存在多个等位基因。（群体）,一、多态性的基本概念,HLA基因的命名 HLA-A * 0103,基因座位,主型,等位基因号,HLA基因分型： 确定某一个体12种HLA I、 II分子的编码基因（编码抗原结合槽区域的基因片段）。 器官移植 亲子鉴定 分析疾病易感基因,二、连锁不平衡和单元型,连锁不平衡（linkage disequilibrium）：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在

7、一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 北欧白种人HLA-A1出现频率为0.17 ， HLA-B8出现频率为0.11 随机组合，则A1-B8连锁的预期频率为0.17X 0.11= 0.019 而实际频率测出为0.088 连锁不平衡参数= 0.0880.019= 0.069,单体型(haplotype)：染色体上MHC不同基因座位上等位基因的特定组合。 单体型遗传：以单体型作为遗传基本单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代。 亲代与子代必有1个单体型相同，也只能有1个单体型相同。 两个同胞间单元型： 两者单元型完全相同：25% 两者单元型完全不同：25% 两者有一个单元型相同：50% 意义：可用

8、于选择移植供者和亲子鉴定。,有利于群体适应复杂多变的环境及应付各种病原体的侵袭，从而维持种群的生存; 实现对机体免疫应答的遗传控制; 可用于个体识别，但不利于寻找同种移植物供者。,三、HLA多态性的意义,MHC class I,peptides of 8-10 amino acids,MHC class II,peptides of 13 amino acids,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和MHC相互作用的分子基础 * 锚定残基（anchor residue） 在抗原肽-MHC分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和MHC分子结合的氨基酸残基称为锚定残基。,抗原肽和HLA相

9、互作用的分子基础,Y,I,MHC 分子,共用模体,抗原肽与MHC分子相互作用的特点,MHC与抗原肽的结合具有一定的专一性，但并非严格的专一性，而是一种类型的MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。,第四节 MHC的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 MHC分子的抗原结合槽选择性结合抗原肽 形成MHC分子-抗原肽复合物 以MHC限制性的方式供T细胞识别 启动适应性免疫应答。,1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 MHC限制性：TCR在识别抗原肽的同时，还需识别与抗原肽结合的自身MHC分子。 CD8+T细胞识别 MHC-I

10、类分子提呈的内源性抗原 CD4+T细胞识别 MHC-II类分子提呈的外源性抗原,2、参与自身免疫性 3、参与T细胞在胸腺中的选择和分化 4、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 5、MHC参与构成种群基因结构的异质性,二、作为调节分子参与固有免疫应答,经典MHC类基因编码补体成分； 非经典类基因和MIC基因产物作为配体，以不同亲和力结合激活受体和抑制性受体，调节NK细胞和CTL活性； 炎症相关基因参与启动和调节炎症反应。,一、HLA与器官移植 供、受者间组织相容性主要取决于HLA型别相合程度，因此移植术前进行HLA配型成为寻找合适供者的主要依据。 二、HLA抗原表达异常与疾病 多种肿瘤细胞HLA-I类抗原表达减少或缺如； 自身免疫病的靶细胞异常表达HLA-II类抗原。,第四节 HLA与医学的关系,三、 HLA与疾病的相关性 携带某一特定HLA型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性的现象。（例如：携带HLA-B27者易患强直性脊柱炎） 四、HLA与亲子鉴定和法医学 HLA型别分析应用于个体识别和亲子鉴定。 -非亲缘个体间HLA等位基因完全相同几率是零； - HLA是伴随终身的遗传标志。,The End,多基因性：MHC由多个紧密相邻的基因座位组成,各自的产物具有相同或相似的功能。 （个体）,