研究设计陆new.ppt
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1、医学研究设计: 实验设计 Experimental Design,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,研究设计,实验设计简介,1935年,Fisher 系统介绍研究设计,首次提出研究设计的基本原则。 The Design of Experiments.,RA Fisher(18901962),R.A. Fisher(1925)系统介绍近代统计学方法 The Statistical Methods for Research Workers,研究设计,研究分类,实验研究(experiment) 临床试验(clinical trial) 现场调查(survey),研究设计,实验设计内容提要
2、:,概述 实验设计的基本原则 常用的实验设计方法,End,研究设计,1 概述,1.1 研究设计的作用 1.2 研究设计的形式 1.3 研究因素与混杂因素 1.4 研究指标,1.1 研究设计的作用,某医生欲以狗为实验对象进行动物实验研究,欲观察某型心脏冠状动脉球囊支架对于疏通心脏血管的疗效及安全性。 该实验首先采用药物使得狗心脏左前降支出现经过多位体造影确诊的血管狭窄,然后行右股动脉穿刺术在左前降支部位植入球囊支架,并将球囊打开后撑开支架,疏通狭窄的血管,观察血流指标前后的改善情况。 请简述一下如何进行研究设计。,研究设计,研究设计,1.1 研究设计的作用,(1) 合理安排试验因素,提高研究质量
3、。如规定实验组的条件,配置适当的对照组,选择研究方法等。 (2) 控制误差,使研究结果保持较好的稳定性。如对混杂因素的处理,对不同来源变异的分析,维护必要的均衡性等。 (3) 通过较少的观察例数,获取尽可能丰富的信息。如采用定量指标,选择线性或非线性回归分析,为使用高效率设计创造条件等。,研究设计,1.2 研究设计的形式,前瞻性与回顾性 试验研究与调查研究 前瞻性试验研究 前瞻性调查研究 回顾性试验研究 回顾性调查研究,研究设计,例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究 (19481952年),回顾性病例-对照研究 组别 不吸烟 吸烟 合计 OR P 男病例 649 27 622 14.
4、043 0.000 对照 649 2 647 女 病例 60 19 41 2.466 0.026 对照 60 32 28,研究设计,例:Doll和Hill关于吸烟与肺癌关系的研究,前瞻性研究(19511976年) 4次阶段小结:1954,1956,1964,1976 共随访59600位医生,得到40701位的满意答复。 吸烟者肺癌死亡率0.9, 不吸烟者肺癌死亡率0.07, RR12.86。,研究设计,1.3 研究因素与混杂因素,研究因素:主要研究指标, 与研究结果(效应)相联系。 混杂因素:干扰研究结果的指标。,研究设计,研究设计的三个要素,处理 对象 效应 观察某药物的降压效果,采用阳性对
5、照 处理: 服用试验药、对照药(一个处理因素,两个水平) 对象: 原发性,轻、中度高血压 效应: 收缩压、舒张压的下降值,Experimental Units,Treatment,Measure Response,研究设计,A factor is a variable that the experimenter has selected for investigation. A treatment is a level of a factor. Experimental units are the objects of interest in the experiment.,研究设计的三个要素
6、,研究设计,1.3 研究因素与混杂因素,研究因素:主要研究指标, 与研究结果(效应)相联系。 混杂因素:干扰研究结果的指标。,研究设计,例:电针引产,研究因素:产妇状况。 产妇状况 成功 失败 合计 成功率 初产 428 176 604 70.9% 经产 128 39 167 76.6% P=0.145,研究设计,例:电针引产,混杂因素:胎膜状况。 胎膜状况 成功 失败 合计 成功率 已破 318 80 398 79.9% 未破 238 135 373 63.8% P=0.000,研究设计,例:电针引产,混杂因素在两组的分布 胎膜 产妇状况 已破 未破 已破率 初产 331 273 54.80
7、% 经产 67 100 40.12% P=0.001,研究设计,例:电针引产,混杂因素不同状态时,研究因素的分析。 胎膜 产妇状况 例数 成功 成功率 P 已破 初产 331 258 77.9% 0.030 经产 67 60 90.0% 未破 初产 273 170 62.3% 0.332 经产 100 68 68.0%,研究设计,常见的混杂因素,年龄、性别 病程、病情 疾病史、家族史、伴发疾病 职业、工种 年龄、性别、种系、体重、窝别,研究设计,对混杂因素的处理:,采用良好的设计:排除,平衡; 将混杂因素作为一个实验条件加以控制,即把它控制在不起作用的水平上或使各组处于同一水平上。 平衡法,如
8、患者的病情严重程度常常是影响药物疗效判定的一个混杂因素,若试验组与对照组患者的病情严重程度分布是均衡的,则两者在病情严重程度这个因素上就是可比的。 转为实验因素,有时将明显的混杂因素就作为一个实验因素来对待。,研究设计,对混杂因素的处理:,设计时考虑:改为修饰因素(协变量)。 在资料分析阶段用统计学手段控制:在实验中无法控制的混杂因素,可先记录下来,在资料分析时采用统计学手段来调整。 标准化法 分层分析 协方差分析 多元回归分析等。,研究设计,1.4 研究指标,客观指标与主观指标 定量指标与定性指标 指标的连续性与非连续性,研究设计,例:小儿成长过程之免疫水平变化,组 序: 1 2 3 4 5
9、 6 年龄段:03月6月1岁3岁7岁14岁 每组设计10名小儿,检测其IgA、IgG等免疫抗体的滴度,并分别计算6组的均数,再通过方差分析比较6个均数。 缺点: (1) 6个均数,未能形成免疫水平动态变化的完整概念; (2) 各组确切年龄分布不规范; (3) 免疫水平的变化趋势不是简单的线性趋势,如IgG先降后升;分段不恰当可能看不到这种趋势。 (4) 总例数60名,而只得到了6个均数,设计效率低。,研究设计,2 研究设计的基本原则,对照(control) 随机(randomization) 重复(replication),对照的作用 对照的形式 对照组设置的要求,随机化的作用 随机的含义 分
10、层随机、分段随机,重复的作用 重复的次数,A group of individual in the experiment that is not tested, but is used for comparison as a reference for what “normal” would be like. A control group is a group of subjects left untreated for the treatment of interest but otherwise experiencing the same conditions as the treate
11、d subjects Example: If you tested different pollutants to see their affect on plant growth, the control would only receive water.,2.1 基本原则之一:对照(control),对照的定义,研究设计,2.1 基本原则之一:对照(control),对照组的作用,处理组 处理因素+非处理因素 处理效应+非处理效应 对照组 (无) 非处理因素 (无) 非处理效应,衬托处理因素的作用。,研究设计,设置对照的基本要求,均衡性 (1) 对等 除处理因素外,对照组具备与实验组对等的
12、非处理因素。 (2) 同步 对照组与实验组设立之后,在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。 (3) 专设 任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往的结果或其它研究的资料作为本研究之对照。,研究设计,Randomization is the random assignment of treatments to units in an experimental study Breaks the association between potential confounding variables and the explanatory variables,2.2
13、 基本原则之二:随机(Randomization),研究设计,2.2 基本原则之二:随机(random),客观性 (1) 抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同,即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来; (2) 分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同; (3) 实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会相同。,CONsolidated Standards of Reporting Trials,2.2 基本原则之二:随机(random),2.2 基本原则之二:随机(random),Experimental units,Confounding variable,Ex
14、perimental units,Confounding variable,Treatments,Experimental units,Confounding variable,Treatments,Without randomization, the confounding variable differs among treatments.,Experimental units,Confounding variable,Treatments,Experimental units,Confounding variable,Treatments,With randomization, the
15、confounding variable does not differ among treatments.,研究设计,随机与随意,随机:random 机会均等, 客观性 随意:as will 随主观意愿,主观性 随机化分组,不仅能控制已知的混杂因素(非研究因素),而且还能控制未知的混杂因素。,研究设计,简单随机 随机分组 随机排列 分层随机,随机的方法,研究设计,简单随机分组示意,136 643 557 604 384 708 218 061 555 871,136 643 557 604 384 708 218 061 555 871,ABBBABAAAB,(1),(2),(3),(4),
16、(5),(6),(7),(8),(9),(10),A组 B组,研究设计,随机排列示意,(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)(9)(10) ,136 643 557 604 384 708 218 061 555 871,排列 (8)(1)(7)(5)(9)(3)(4)(2)(6)(10) ,Example,20 male mice and 20 female mice. Half to be treated; the other half left untreated. Can only work with 4 mice per day. Question:How to assig
17、n individuals to treatment groups and to days?,42,An extremely bad design,Example,Randomized,Example,A stratified design,Example,If you can (and want to), fix a variable. e.g., use only 8 week old male mice from a single strain. If you dont fix a variable, stratify it. e.g., use both 8 week and 12 w
18、eek old male mice, and stratify with respect to age. If you can neither fix nor stratify a variable, randomize it.,46,Example,研究设计,2.3 基本原则之三:重复(Replication),可靠性 (1) 整个实验的重复。确保实验的重现性,以提高实验的可靠性; (2) 用多个实验单位进行重复(样本含量)。避免把个别情况误认为普遍情况,把偶然性或巧合的现象当作必然的规律,通过一定数量的重复,使结论可信; (3) 同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。,Why is
19、replication good?,Consider the formula for standard error of the mean:,Larger n,Smaller SE,研究设计,影响样本含量的因素,数据的种类 个体的变异 组间的差别 指标间的相关程度 设计方法 各组例数的分配 I型错误和II型错误 研究的质量,研究设计,例:两均数比较时的样本含量估计(两组相等),:I 类误差,常取0.05 :II 类误差,常取0.20,0.10 1- :把握度 :标准差,个体变异 :临床上能接受的最小差别,研究设计,例:两均数比较时的样本含量估计(两组不等),研究设计,例:降血脂,=20mg/L
20、; =30mg/L;=0.05,1-=90%时 Q1:Q2 N 1:1 96 4:6 100 3:7 114 2:8 150 1:9 270 1:19 500,N96时 Q1:Q2 1- (%) 1:1 90.0 4:6 89.2 3:7 85.1 2:8 74.0 1:9 51.4 1:19 30.6,研究设计,例: n1 固定, n2 增加时,Power的变化趋势,n1=20 Q1:Q2 PowerQ1:Q2 Power 1:1 0.5589 1:6 0.7882 1:2 0.6824 1:7 0.7960 1:3 0.7330 1:8 0.8026 1:4 0.7601 1:9 0.80
21、74 1:5 0.7769 1:10 0.8113,=20mg/L; =30mg/L;=0.05,研究设计,图 n1固定,n2增加时,Power的变化趋势( r = n2:n1 ),power,研究设计,试验组和对照组样本含量不等,两组的比例不超过 1:4 4:1,研究设计,例:两个率比较时样本含量的估计,两个率比较的样本含量估计,=0.05, =0.20, power=80% p0=0.2 p1=0.8, N=n1+n2=32 p1=0.7, N=n1+n2=46 p1=0.6, N=n1+n2=70 p1=0.5, N=n1+n2=116 p1=0.4, N=n1+n2=238 p1=0.
22、3, N=n1+n2=824 p1=0.25, N=n1+n2=3008,研究设计,两个率比较的样本含量估计,=0.05, =0.20, power=80% p1-p0=0.2 p1=0.5, p0=0.3, N=n1+n2=268 p1=0.4, p0=0.2, N=n1+n2=238 p1=0.3, p0=0.1, N=n1+n2=92 p1=0.25, p0=0.05, N=n1+n2=75,研究设计,研究设计,例:相关与回归分析时的样本含量估计,研究设计,例:相关与回归分析时的样本含量估计,0.05;0.10 相关系数 n 0.1 1047 0.2259 0.3113 0.462 0.
23、538 0.625 0.717 0.812 0.98 0.957,PASS (Power and Sample Size),研究设计,研究设计,决奈达隆片治疗房颤/房扑的 有效性及安全性临床试验的样本含量估计,PASS操作: Survial Analysis and Reliability(+号展开) Logrank Tests(+号展开) Logrank Tests(Lakatos)using Median Surival Time(双击),研究设计,研究设计,主要疗效指标:从开始用药后到首次房颤/房扑复发的时间; (1)Error Rates: = 0.20;power为0.8; = 0.
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