细胞信号转导与肿瘤 (2)讲稿.ppt

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1、关于细胞信号转导与肿瘤(2)第一页，讲稿共五十八页哦第二页，讲稿共五十八页哦正常细胞正常细胞癌细胞癌细胞肿瘤肿瘤？第三页，讲稿共五十八页哦基因学说基因学说1902年年Boveri提出：提出：癌细胞起源于一个染色体含量不平癌细胞起源于一个染色体含量不平衡的细胞衡的细胞Gene theory第四页，讲稿共五十八页哦基因学说基因学说1928年年Bauer系统地提出系统地提出:正常细胞正常细胞基因突变基因突变引起癌变引起癌变Gene theory致癌致癌因素因素DNADNA结构改结构改变（突变）变（突变）细胞细胞癌变癌变第五页，讲稿共五十八页哦依依 据据癌细胞有染色体畸变和异常癌细胞有染色体畸变和异常

2、许多化学致癌物可损伤许多化学致癌物可损伤DNA物理因素可损伤物理因素可损伤DNA致癌变致癌变多数化学致癌物为致突变剂多数化学致癌物为致突变剂许多恶性肿瘤为单克隆起源许多恶性肿瘤为单克隆起源基因学说基因学说Gene theory第六页，讲稿共五十八页哦基因外学说基因外学说Epigenetic theory致癌致癌因素因素基因表达基因表达调控失常调控失常异常表型异常表型（癌变）（癌变）认为认为基因调控失常基因调控失常致细胞癌变致细胞癌变*表现型癌变表现型癌变第七页，讲稿共五十八页哦基因外学说基因外学说Epigenetic theory突变与癌变不一样突变与癌变不一样一些恶性肿瘤可以逆转一些恶性肿瘤

3、可以逆转细胞癌变是一个反分化过程细胞癌变是一个反分化过程蛙肾癌细胞核移入去核正常蛙肾癌细胞核移入去核正常 蛙卵可得到正常蝌蚪蛙卵可得到正常蝌蚪依依 据据第八页，讲稿共五十八页哦启动子表观遗传学修饰启动子表观遗传学修饰/基因调控基因调控主主要类型要类型:TW03-EBV:EBNA1(+)but LMP1(-)甲基化甲基化 methylationmethylation乙酰基化乙酰基化 acetylationacetylation微小微小RNARNA作用作用第九页，讲稿共五十八页哦The putative 3p21 TSG BLU is epigenetically regulated in NPC

4、.Expression of BLUDetected by RT PCRPromoter methylationExamined by MSP.第十页，讲稿共五十八页哦Tumor suppressor BLU inhibits clonogenic growth by downregulating JNKZhang et al.,2012第十一页，讲稿共五十八页哦癌基因癌基因-抑癌基因学说抑癌基因学说Huebner and Todaro(1969)提出提出癌基因学说癌基因学说 细胞癌基因细胞癌基因 抑癌基因抑癌基因激活激活失活失活 细胞癌变细胞癌变第十二页，讲稿共五十八页哦协同统一学说协同统一

5、学说理化性致癌物理化性致癌物病毒性致癌物病毒性致癌物癌基因激活癌基因激活抑癌基因失活抑癌基因失活细胞癌变细胞癌变第十三页，讲稿共五十八页哦To et al.,2004鼻咽癌发病的分子模型鼻咽癌发病的分子模型第十四页，讲稿共五十八页哦第十五页，讲稿共五十八页哦u正常细胞主要信号转导途径正常细胞主要信号转导途径G蛋蛋白白效效应应器器IP3-Ca2+DGcAMPPKACaM.PK PKCTPKMAPKJAKGCcGMPPKG胞质受体（胞质受体（TF）NORas途径途径P.TF生理生理效应效应激素激素等等生长生长因子因子细胞细胞因子因子甾甾激素激素第十六页，讲稿共五十八页哦u细胞信号转导的基本成份细胞

6、信号转导的基本成份细胞外因子细胞外因子n细胞膜受体细胞膜受体n联结蛋白联结蛋白nG G 蛋白蛋白第十七页，讲稿共五十八页哦u细胞信号转导的基本成份细胞信号转导的基本成份n效应分子效应分子n第二信使的下游分子第二信使的下游分子n第二信使分子第二信使分子第十八页，讲稿共五十八页哦生长因子生长因子以刺激细胞生长为特征的多肽以刺激细胞生长为特征的多肽受体都具有受体都具有酪酪氨酸激酶活性氨酸激酶活性特异性特异性:每一种生长因子都有与之对应的受体每一种生长因子都有与之对应的受体多义性多义性:与受体结合后能激多种不同的转与受体结合后能激多种不同的转导通路导通路家族性家族性:交叉性交叉性细胞外因子细胞外因子第

7、十九页，讲稿共五十八页哦细胞因子细胞因子最主要的家族有白介素最主要的家族有白介素,血细胞刺激因子血细胞刺激因子,干扰素干扰素.受体不具有激酶活性受体不具有激酶活性肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子TNFR I,p55TNFR II,p75细胞外因子细胞外因子第二十页，讲稿共五十八页哦激素激素,神经递质神经递质其它分子其它分子细胞外因子细胞外因子第二十一页，讲稿共五十八页哦n细胞膜受体细胞膜受体G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体与与G G 蛋白偶联蛋白偶联,从而触发胞内信使系统从而触发胞内信使系统配体与受体结配体与受体结合合暴露结合位暴露结合位点点结合结合G G蛋白蛋白G G蛋白与蛋白与GTPGTP形成形成G

8、 Ga-GTPa-GTP复合复合物物胞内效应器胞内效应器跨膜区为跨膜区为7 7次跨膜的次跨膜的a a螺旋结构螺旋结构第二十二页，讲稿共五十八页哦酪酪氨酸激酶受体氨酸激酶受体蛋白蛋白酪氨酸激酶联系的受体酪氨酸激酶联系的受体细胞因子受体细胞因子受体粘附因子受体粘附因子受体n细胞膜受体细胞膜受体第二十三页，讲稿共五十八页哦n联结蛋白联结蛋白SH2 domainSH3 domainDeath domain含有特殊结构含有特殊结构,不同功能的蛋白质形成复合体不同功能的蛋白质形成复合体特异性结合特异性结合酪氨酸酪氨酸识别和结合脯氨酸富识别和结合脯氨酸富集区集区PH区区从从Pleckstrin蛋白结构蛋白结

9、构G蛋白功能蛋白功能,PIP2第二十四页，讲稿共五十八页哦nG 蛋白 G G蛋白是指蛋白是指能结合能结合GTP或或GDP，并具有内，并具有内在在GTP酶活性的蛋白质。酶活性的蛋白质。G G蛋白蛋白分类分类包括包括Ras家族等家族等GGDP异三聚体异三聚体G G蛋白蛋白小分子小分子G G蛋白蛋白Ga aGDP G蛋白家族等蛋白家族等第二十五页，讲稿共五十八页哦GDPGDPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTPGTP第二十六页，讲稿共五十八页哦G-Protein 活性的调控活性的调控GTPinactivationactivation第二十七页，讲稿共五十八页哦nG 蛋白n效应蛋白效

10、应蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATP ATP 环化为环化为cAMPcAMP第二信使第二信使第二十八页，讲稿共五十八页哦磷脂酶磷脂酶C:phospholipase C水解膜磷脂水解膜磷脂产生第二信使甘油二脂产生第二信使甘油二脂(DAG),(DAG),三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)(IP3)第二十九页，讲稿共五十八页哦n第二信使分子第二信使分子环核苷酸环核苷酸肌醇磷脂衍生物肌醇磷脂衍生物Ca2+及钙调蛋白及钙调蛋白ATPcAMPACPKAIII增殖,转化生长抑制,分化GTPcGMPG-PK(PI(4,5)P2)PLCPI3+DAGPKCGC第三十页，讲稿共五十八页哦n第二信使的下游分子第二信使的下

11、游分子主要为蛋白激酶主要为蛋白激酶:如如PKA,PKC,TPK,MAPK,JAK功能功能:ProteinProtein-PNTPNDP效应效应底物分子构象改变底物分子构象改变,活化活化/抑制其它激酶抑制其它激酶,代谢酶代谢酶,转录因子转录因子第三十一页，讲稿共五十八页哦u细胞内几条主要的信号转导通路细胞内几条主要的信号转导通路第三十二页，讲稿共五十八页哦n环核苷酸类信号转导系统环核苷酸类信号转导系统由受体由受体,G蛋白蛋白,腺苷酸环化酶等组成腺苷酸环化酶等组成G蛋蛋白白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPcAMPRCPKACREBtranscriptioncAMPcGMP第三十三页，讲稿共五十八页哦

12、n磷酸肌醇信号转导系统磷酸肌醇信号转导系统n钙和钙调蛋白系统钙和钙调蛋白系统侧链带有侧链带有Ca+Ca+结合部位结合部位活化的活化的CaMCaM可激活多种酶可激活多种酶第三十四页，讲稿共五十八页哦PIP2PLCIP3IP3DAGDAGCa+Ca+释放释放PKCPKC第三十五页，讲稿共五十八页哦nPI-3-K信号转导途径信号转导途径The different isoforms of the Class I PI3Ks are activated by different receptors,tyrosine kinase,antigen,and integrin receptors for th

13、e Class IA family,and G protein couple receptors(GPCR)for the Class IB family.The PI3Ks phosphorylate the PIP2 lipid to generate the second messenger,PIP3,which is involved in the signal transduction driving several cell processes.第三十六页，讲稿共五十八页哦n酪氨酸蛋白激酶系统酪氨酸蛋白激酶系统受体型受体型第三十七页，讲稿共五十八页哦vTPK介导的介导的CST途径途

14、径TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转转 录录PI3KPKCIP3Ca2+DGPLC受体受体TPK途径途径第三十八页，讲稿共五十八页哦n非受体型非受体型:JAK:JAK 激酶激酶第三十九页，讲稿共五十八页哦u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导信号转导信号转导理化性理化性致癌物致癌物DNADNA损伤损伤基因基因突变突变细胞细胞癌变癌变直接作用直接作用肿瘤肿瘤形成形成第四十页，讲稿共五十八页哦u致癌物致癌与信号转导致癌物致癌与信号转导致癌物致癌物DNADNA损伤损伤非非DNADNA损伤损伤信号转导信号转导途径激活途径激活基因表基因表达改变达改变D

15、NADNA复制复制保真度降低保真度降低遗传遗传不稳定不稳定基因突基因突变形成变形成第四十一页，讲稿共五十八页哦辐射、化学性辐射、化学性DNA 损伤剂损伤剂rasRafMAPKKMAPKMAPKKJNKKJNK转录因子转录因子第四十二页，讲稿共五十八页哦u癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常myc、fos、junsisint-2erb-Bsrcrasrafmos生长生长因子因子TPK靶基因靶基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPK第四十三页，讲稿共五十八页哦血小板源生长因子血小板源生长因子PDGF表达过度表达过度PDGFPDGF由由A,B A,B 两条多肽组成的二聚体两条

16、多肽组成的二聚体B B链与癌基因链与癌基因v-sisv-sis具有具有93%93%的同源性的同源性肿瘤细胞大量产生肿瘤细胞大量产生PDGF,PDGF,表达其受体表达其受体,导致导致恶性增殖恶性增殖v 生长因子表达异常生长因子表达异常u癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常第四十四页，讲稿共五十八页哦v 生长因子表达异常生长因子表达异常Int-2表达成纤维细胞生长因子表达成纤维细胞生长因子癌基因癌基因INT-2INT-2编码成纤维细胞生长因子编码成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)相关多肽相关多肽FGFFGF大量产生具有癌蛋白的细胞效应大量产生具有癌蛋白的细胞效应第四十五页，讲稿共五

17、十八页哦人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤等肿瘤纤维肉瘤等肿瘤sis异常表达异常表达v 生长因子表达异常生长因子表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化第四十六页，讲稿共五十八页哦v 生长因子受体类表达生长因子受体类表达erb-B表达变异型的表达变异型的EGF受体受体第四十七页，讲稿共五十八页哦生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKerb-B靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷

18、 酸酸 化化v 生长因子受体类表达异常生长因子受体类表达异常人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤过度表达卵巢肿瘤过度表达EGF受体受体卵巢癌过度表达卵巢癌过度表达PDGF受体受体第四十八页，讲稿共五十八页哦Src基因表达酪氨酸蛋白基因表达酪氨酸蛋白激酶（激酶（TPK）v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达第四十九页，讲稿共五十八页哦v 酪氨酸蛋白激酶表达酪氨酸蛋白激酶表达生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKsrc靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化第五十页，讲稿共五十八页哦v信号转导分子类表达信号转

19、导分子类表达第五十一页，讲稿共五十八页哦rasras基因突变表达变异的基因突变表达变异的 rasras蛋白蛋白mosmos、rafraf基因表达丝基因表达丝/苏苏 氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(STK)(STK)第五十二页，讲稿共五十八页哦v信号转导分子类表达信号转导分子类表达生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPKrasrafmos靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化第五十三页，讲稿共五十八页哦v 核内蛋白表达核内蛋白表达myc、fos、jun基因表达转录基因表达转录因子活性蛋白因子活性蛋白第五十四页，讲稿共五十八页哦v 核内

20、蛋白表达异常核内蛋白表达异常生长生长因子因子TPK-Grb2-SosRasRafMAPK靶基因靶基因转转 录录肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长转录因子转录因子磷磷 酸酸 化化myc、fos、jun第五十五页，讲稿共五十八页哦癌细胞增殖与信号转导异常癌细胞增殖与信号转导异常生长生长因子因子TPK靶基因靶基因转转 录录-Grb2-SosRasRafMAPKsisint-2erb-Bscrrasrafmyc、fos、junmos肿瘤失控肿瘤失控性性 生生 长长第五十六页，讲稿共五十八页哦癌细胞凋亡与信号转导异常癌细胞凋亡与信号转导异常细胞细胞癌变癌变增殖失控增殖失控肿瘤形成肿瘤形成凋亡抑制凋亡抑制Bcl-2基因表达增加基因表达增加P53基因突变或缺失基因突变或缺失信号信号转导转导第五十七页，讲稿共五十八页哦感谢大家观看感谢大家观看第五十八页，讲稿共五十八页哦