非发酵菌的耐药及治疗对策课件.ppt

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1、非发酵菌的耐药及治疗对策第1页，此课件共67页哦背景非发酵糖细菌已成为医院内重要的病原菌，因为检出率呈上升的趋势，而且对抗生素的耐药率也逐年增加。非发酵糖细菌由于细胞膜通透障碍而天然耐多种抗生素，加之其获得性耐药，给治疗带来了困难临床经验性选择有效的抗生素必须了解本地区耐药细菌的流行动态第2页，此课件共67页哦非发酵菌非发酵菌非发酵菌 指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧指一大群不发酵葡萄糖或仅以氧化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽化形式利用葡萄糖的需氧或兼性厌氧、无芽胞的革兰阴性杆菌，多为条件致病菌。胞的革兰阴性杆菌，多为条件致病菌。第3页，此课件共67页哦非发酵菌主要种类铜绿假单胞菌铜绿假单胞

2、菌不动杆菌属不动杆菌属产碱杆菌属产碱杆菌属莫拉菌属莫拉菌属 黄杆菌属黄杆菌属军团菌属军团菌属金氏杆菌属金氏杆菌属土壤杆菌属土壤杆菌属第4页，此课件共67页哦非发酵菌主要特点氧化酶：；不动杆菌属除外O/F试验：O/动力试验：多数有鞭毛，但半固体动力试验不明显，常采用镜检或鞭毛染色第5页，此课件共67页哦非发酵菌检验程序标本标本 增菌增菌 分离培养分离培养（血平板、麦康凯）（血平板、麦康凯）可疑菌落可疑菌落 涂片涂片染色镜检染色镜检血标本血标本涂片涂片动力观察动力观察革兰染色革兰染色鞭毛染色鞭毛染色氧化酶氧化酶O/F硝酸盐还原硝酸盐还原KIA斜面底层不变色斜面底层不变色其他生化反应其他生化反应第6

3、页，此课件共67页哦葡萄糖氧化发酵试验（O/F）O/F培养基培养基（半固体高层）（半固体高层）指示剂：溴麝香草酚蓝指示剂：溴麝香草酚蓝培养基培养基pH：7.0O/F：OO/F：F第7页，此课件共67页哦1.氧化酶试验阳性（不动杆菌及个别假单胞菌为阴性）2.葡萄糖氧化/发酵（O/F）：应开管产酸，闭管不变。3.动力：大多为专性需氧菌，半固体上动力不明显（动力 观察应在30或室温1224小时培养物悬滴法为准或以 鞭毛染色鉴别）4.麦康凯培养基上生长：可分群非发酵菌的分群依据第8页，此课件共67页哦菌 属 氧化酶 葡萄糖 O/F 悬滴动力 触媒 硝酸盐还原 麦康凯上生长假单胞菌属 +O/-+/-+不

4、动杆菌属 -O/-+-+产碱杆菌属 +-+/-+莫拉菌属 +-+/-+黄杆菌属 +O/F -+-+/-非发酵菌主要菌属的生化反应第9页，此课件共67页哦广泛存在于自然界的空气、水和土壤中。种类多达200 余种，多为条件致病菌，是医院感染的主要病原菌根据rRNA-DNA同源性分为5群，其中群属于假单胞菌 属，共7种细菌，代表菌种为铜绿假单胞菌。1.假单胞菌属（Pseudomonas）第10页，此课件共67页哦假单胞菌属共同点革兰阴性杆菌，无芽孢、无荚膜，单或丛鞭毛专性需氧营养要求不高氧化酶：O/F：OMac生长：产生水溶性色素第11页，此课件共67页哦铜绿假单胞菌临床意义致病物质致病物质：内毒素

5、、外毒素、菌毛、荚膜、胞外酶和溶血物质所致疾病 为条件致病菌，除自然界外，也存在于人体皮肤上及与外界相通的腔道中。医院感染的重要病原菌，多为继发感染，如烧伤后的创面感染，也可引起肺炎、脑膜炎、尿道感染，严重时可引起败血症，死亡率甚高。第12页，此课件共67页哦铜绿假单胞菌的鉴定要点及与其他假单胞菌的区别试验铜绿假单胞菌荧光假单胞菌恶臭假单胞菌斯氏假单胞菌嗜麦芽假单胞鼻疽假单胞菌类鼻疽假单胞氧化酶 /荧光素/青脓素/动力 葡糖氧化 乳糖氧化 蔗糖氧化 木糖氧化 赖氨酸脱羧酶 精氨酸水解酶 硝酸盐还原 /明胶液化 /42生长 /第13页，此课件共67页哦不动杆菌不动杆菌为一群氧化酶阴性，不发酵糖类

6、、无动 力的革兰阴性菌。鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 醋酸钙不动杆菌 洛菲不动杆菌 溶血不动杆菌 琼氏不动杆菌 约翰逊不动杆菌2.不动杆菌不动杆菌（Acinetobacter）分类第14页，此课件共67页哦该菌广泛存在于自然界，属条件致病菌，也是医院感染的常见病菌之一，常引起呼吸道、消化道和泌尿生殖道感染。不动杆菌不动杆菌-致病性第15页，此课件共67页哦3.产碱杆菌属产碱杆菌属（Alcaligenes）广泛存在于自然界，水和土壤中及人体皮肤粘膜有其存在。是医院感染病原菌之一，粪产杆菌多见是医院感染病原菌之一，粪产杆菌多见。为一群有动力，专性需氧，不分解糖类的革兰阴性菌杆。第16页，此课件共67页

7、哦粪产碱杆菌粪产碱杆菌木糖氧化产碱杆菌木糖氧化产碱杆菌木糖氧化产碱杆菌木糖氧化产碱杆菌 氧化亚种氧化亚种木糖氧化产碱杆菌木糖氧化产碱杆菌 脱硝亚种脱硝亚种3.产碱杆菌属产碱杆菌属（Alcaligenes）分类分类第17页，此课件共67页哦硝酸盐还原枸橼酸盐利用氧化酶尿素酶/丙二酸盐/O/F试验葡萄糖 O/木糖 O/DNA中GC（mol%）55.959.4 66.069.8 63.968.9O：氧化；F：发酵；粪产碱杆菌木糖氧化亚种去硝化亚种产碱杆菌的鉴别第18页，此课件共67页哦4.嗜麦芽窄食黄单胞菌嗜麦芽窄食黄单胞菌革兰阴性杆菌，丛鞭毛专性需氧、营养要求不高，普通平板生长良好，麦康凯平板可生

8、长氧化酶葡萄糖O/F：麦芽糖O/F：赖氨酸脱羧明胶液化第19页，此课件共67页哦5.黄杆菌属黄杆菌属存在于水、土壤和蔬菜中，还可从口腔、上呼吸道、皮肤中检出，是条件致病菌，为一群无动力、无鞭毛、无芽胞，氧化酶阳性的G-杆菌。第20页，此课件共67页哦黄杆菌属黄杆菌属短黄杆菌脑膜炎败血性黄杆菌芳香黄杆菌水田黄杆菌嗜糖黄杆菌嗜醇黄杆菌嗜温黄杆菌分类分类第21页，此课件共67页哦黄杆菌属黄杆菌属普通平板上生长，形成黄色色素分解碳水化合物产酸不产气。特点特点第22页，此课件共67页哦是引起医院感染的常见菌。可引起术后感染、菌血症，在新生儿及婴幼儿的化脓性脑膜炎中分离出脑膜败血性黄杆菌比例较高。第23页

9、，此课件共67页哦临床上常见的脑膜炎败血黄杆菌及芳香黄杆菌等对广谱抗菌药(如氨基糖甙类、-内酰胺酶类、四环素类、氯霉素)有耐药性，应根据药敏试验选择用药。第24页，此课件共67页哦6.莫拉菌属莫拉菌属为革兰阴性球杆菌，无动力，不易脱色，成双排列（与奈瑟菌相似），无鞭毛，部分菌株有荚膜。缺陷莫拉菌犬莫拉菌非液化莫拉菌亚特兰大莫拉菌林肯莫拉菌苯丙酮酸莫拉菌奥斯陆莫拉菌分类分类第25页，此课件共67页哦专性需氧，营养要求高，普通平板上不生长，血琼脂平板上生长，无色不溶血的菌落。氧化酶O/F：第26页，此课件共67页哦7.军团菌属军团菌属 共有39种及3个亚种，60个血清型。O抗原将嗜肺军团菌分成15

10、个血清型;将伯兹曼军团菌，菲利军团菌，长滩军团菌等分为2个血清型。第27页，此课件共67页哦军团菌鉴定军团菌鉴定抗体检测：作为检测军团菌感染临床常用手段，检测病人血清中抗军团菌lgM及lgG抗体做出特异性诊断。lgM抗体为近期感染，lgG抗体在体内持续数月，供流行病学的调查。第28页，此课件共67页哦军团菌药物敏感试验军团菌药物敏感试验 临床治疗药物为红霉素，可加用利福平氨基糖甙类抗生素、青霉素、头孢菌素类抗生素对本菌无效。药物敏感试验不做临床常规化验项目。第29页，此课件共67页哦外膜微孔蛋白改变 产生-内酰胺酶（金属酶、I型诱导酶）青霉素结合蛋白（PBP S）的结构和功能改变非发酵菌的耐药

11、机理第30页，此课件共67页哦中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁(1994-2001)王辉 陈民钧 代表中国医院内病原菌耐药监测网中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期 第385-390页第31页，此课件共67页哦一、菌株分布（从1994-2001年共分离到4450株非发酵糖细菌）铜绿假单孢菌46.9%46.9%31%31%9.2%9.2%1.7%1.7%1.5%1.5%不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌产碱杆菌黄杆菌属洋葱伯克霍尔德菌1.7%1.7%第32页，此课件共67页哦二、7年间非发酵糖细菌对抗生素的总敏感率亚胺培南78.6%78.6%77%77%70.1%70.1%69.5%69.

12、5%69.9%69.9%59.1%59.1%头孢哌酮/舒巴坦阿米卡星哌拉西林/三唑巴坦头孢他啶头孢吡肟环丙沙星63%63%第33页，此课件共67页哦二、7年间非发酵糖细菌对抗生素的总敏感率-除嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌外 亚胺培南 头孢哌酮 阿米卡星 哌拉西林 头孢他啶 头孢吡肟 环丙沙星 /舒巴坦 /三唑巴坦84.2%84.2%77.4%77.4%76.2%76.2%73.7%73.7%71.6%71.6%63.9%63.9%62.1%62.1%第34页，此课件共67页哦三、连续7年中4450株非发酵糖细菌对常用抗生 素的总的敏感率变化趋势（%）S%第35页，此课件共67页哦四、7年

13、中铜绿假单胞菌对常用抗生素的耐药变迁（%）R%第36页，此课件共67页哦四、铜绿假单孢菌的耐药性（2001年）22%22%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南15%15%16%16%14%14%19%19%15%15%头孢他啶头孢吡肟阿米卡星第37页，此课件共67页哦五、7年中不动杆菌对常用抗生素的耐药变迁（%）R%第38页，此课件共67页哦五、不动杆菌属的耐药性（2001年）3%3%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南16%16%44%44%44%44%35%35%42%42%头孢他啶头孢吡肟阿米卡星头孢噻肟头孢曲松46%46%48%48%第39页，此课件共67页哦R%六、7年中

14、嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗生素的耐药变迁（%）第40页，此课件共67页哦六、嗜麦芽窄食单孢菌的耐药性（2001年）96%96%头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/三唑巴坦亚胺培南10%10%15%15%24%24%20%20%61%61%头孢他啶 头孢吡肟阿米卡星 环丙沙星 替卡西林/克拉维酸31%31%18%18%第41页，此课件共67页哦七、其他非发酵糖细菌的耐药性黄杆菌属（N=75）产碱杆菌属（N=65）洋葱伯克霍尔德菌（N=65）头孢哌酮/舒巴坦亚胺培南头胞他啶头孢吡肟阿米卡星65%14%42%57%16%23%34%48%20%19%8%6%哌拉西林/三唑巴坦17%13%21%59%47%50%

15、第42页，此课件共67页哦中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2009年）第43页，此课件共67页哦临床分离菌在各类标本中的分布临床分离菌在各类标本中的分布 呼吸道标本呼吸道标本（49.7）尿液标本尿液标本（19.9）血液标本血液标本（10.8）伤口脓液（5.3）无菌体液（4.8）生殖道分泌物（1.7）粪便标本（0.6）其他（7.2）第44页，此课件共67页哦铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌(4912株株)对对抗菌抗菌药药的敏感性的敏感性第45页，此课件共67页哦不不动动杆菌属杆菌属(鲍鲍曼不曼不动动86.8%)对对碳青霉碳青霉烯烯和和BLIC的敏感性相当的敏感性相当头孢哌酮/舒巴坦的耐药率上升明显

16、（2008年14.6%vs 2009年24%）总菌株数：4796第46页，此课件共67页哦讨 论1994-2001年，全国32家医院ICU分离的10279株革兰阴性菌中，铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别位居1、4、7位近3年,非发酵糖细菌的比例从41.2%升高到47.9%本次研究发现，非发酵糖菌的耐药性有升高趋势，与广谱抗生素的大量使用有关菌株耐药性有地区差异，这与各地区医生用药习惯及抗生素用量有关第47页，此课件共67页哦讨 论 铜绿假单孢菌据美国国家院内感染监测的数据显示：铜绿假单孢菌是院内获得性，特别是呼吸机相关性肺炎的首位病因亚安培南对铜绿假单孢菌的耐药性从1994年的

17、6升高至2001年的22对于铜绿假单胞菌引起的严重感染，可以考虑联合用药第48页，此课件共67页哦讨 论 不动杆菌不动杆菌因为耐受肥皂，是医务工作者手上最常分离的革兰阴性菌不动杆菌是院内肺炎的常见病因，而且患者往往合并有严重的基础疾病抗生素耐药是在治疗不动杆菌感染中遇到的主要问题，其多重耐药株逐年增多近年国外报道了多重耐药（包括亚胺培南）的不动杆菌引起院内的爆发流行应该密切监测其耐药株的流行第49页，此课件共67页哦重视不动杆菌下呼吸道感染发病率高混合菌感染发生率高耐药率高死亡率高第50页，此课件共67页哦在呼吸机相关性肺炎(VAP)中，不动杆菌占病原菌的首位，高达18.6%，已出现超过绿脓杆

18、菌(15.7%)的趋势经作者同意，摘自胡必杰教授上海中山医院经作者同意，摘自胡必杰教授上海中山医院5252例例VAPVAP病原分布病原分布第51页，此课件共67页哦死亡率高对34例老年慢性肺心病下呼吸道不动杆菌感染的病人进行回顾性分析发现，其死亡率高达26.7%王燕等。中华老年医学杂志，王燕等。中华老年医学杂志，死亡率死亡率26.7%第52页，此课件共67页哦讨 论 嗜麦芽窄食单孢菌嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药对许多内酰胺类耐药治疗药物除头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素，甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑第53页，此课件共67页哦非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗非发

19、酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗 区分感染还是定植区分感染还是定植非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物有争议问题的倾向性观点有争议问题的倾向性观点第54页，此课件共67页哦痰或ETA、BALF、PSB标本定量培养。与肺炎相符合的临床症状、体征和影像学表现；在已经接受抗生素治疗的患者出现新的、或持续的、或加重的肺炎表现。宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗生素治疗、其他与发病或预后相关危险因素等。第55页，此课件共67页哦结合其他有关肺炎的诊断标准，如VAP的CPSI计分诊断。感染来源或途径，不动杆菌肺炎社区获得性者较医院获得性者病情凶险，菌血症、ARDS和DIC等并发症多见，

20、病死率高，被认为代表一种独特的临床综合症，可能更需要早期抗生素治疗覆盖。病原体特异性免疫指标（如IG）和炎症生物标志物，有待深入研究。不同临床疾病或病情下，NFGNB的临床意义或对预后的影响存在差异，需要区别对待。第56页，此课件共67页哦急性呼吸道感染急性呼吸道感染嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌标本（+）的意义）的意义19952000年间年间89例罹患急性呼吸道症状的患者，例罹患急性呼吸道症状的患者，92例次呼吸道例次呼吸道标本（痰、标本（痰、ETA、支气管冲洗或灌洗）分离到、支气管冲洗或灌洗）分离到嗜麦芽窄食单胞菌；52.2%患者本菌为唯一细菌，患者本菌为唯一细菌，8.3%患者患者3 3

21、种细菌。种细菌。其中其中64例患者胸部例患者胸部X线没有实变。线没有实变。51例（例（80%）给予抗）给予抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗。治疗。21例（例（32.8%）为医院内分离株。）为医院内分离株。总病死率总病死率20.3%；抗；抗嗜麦芽窄食单胞菌治疗对结果未显示任何影治疗对结果未显示任何影响，生存组抗本菌治疗率响，生存组抗本菌治疗率27.5%，死亡组抗本菌治疗率，死亡组抗本菌治疗率30.8%.死亡死亡相关唯一独立危险因素是低蛋白血症。相关唯一独立危险因素是低蛋白血症。ERJ 2005；25：911-14结论：呼吸道标本分离到结论：呼吸道标本分离到嗜麦芽窄食单胞菌，嗜麦芽窄食单胞菌，在在没有肺实变

22、患没有肺实变患 者可能代表宿主功能削弱时的定植，而非侵袭性疾病。者可能代表宿主功能削弱时的定植，而非侵袭性疾病。第57页，此课件共67页哦非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗 区分感染还是定植区分感染还是定植非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物有争议问题的倾向性观点有争议问题的倾向性观点第58页，此课件共67页哦传统药物：传统药物：氨基糖苷类 青霉素族（替卡西林及 Ti/Cl 复合制剂、哌拉西林及Pip/Taz复合制剂、阿洛西林等）、头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮及其联合舒巴坦的复合制剂、头孢吡肟 抗假单胞菌碳青霉烯类(除外厄他培南)抗假单胞菌喹诺

23、酮类：环丙沙星、左氧氟沙星 氨基糖苷类老药新用：老药新用：多粘菌素 磷霉素(仅用于联合治疗）新药：新药：比阿培南(biapenem)多尼培南(doripenem)头孢比普(ceftobiprole)西他沙星（sitafloxacin）铜绿假单孢菌的治疗药物铜绿假单孢菌的治疗药物第59页，此课件共67页哦比阿培南(biapenem):与IMPEM和MEPEM抗菌作用相似。有研究显示体外抗铜绿假单胞菌活性高于IMPEM(98%Vs84%),对外排突变株也有作用。细菌学疗效和临床疗效与IMPEM 相仿（90.8%&94.8%Vs93.1%&92.8%）。Exert Review Anti Infec

24、t Ther 2008;6:39-49多尼培南(doripenem)：据北美1199株测定，其活性优于IMPEM和MEPEM。期临床试验531例，在可评价病例有效率不低于IMPEM（68.3%Vs64.2%）；铜绿假单胞菌组临床有效率和细菌学清除率分别为80.0%和65%，IMPEM则分别为42.9%和37.5%（P0.05）。Crit Care Med 2008;36:1089-96第60页，此课件共67页哦头孢比普（Ceftobiprole）:对G+菌包括MRSA有良好活性；治疗cSSI有效率90%；对头孢他啶敏感的肠杆菌科细菌有效，但对产ESBLs 菌株无效；对铜绿假单胞菌体外活性与头孢

25、他啶相似。Exert Review Anti Infect Ther 2008;6:39-49西他沙星（Sitafloxacin）:体外抗铜绿假单胞菌活性与IMPEM相当。对喹诺酮突变靶位有较高亲和力。临床治疗肺炎包括铜绿假单胞菌肺炎西他沙星400mg/d与IMPEM500mg，3/d疗效相同。Int J Antimicrob Agents 2001;17:178-88 ACC 1995;39:1467-71第61页，此课件共67页哦嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）它对人的致病性尚不清楚。在鼠的烧伤模型以浓度3107cfu/ml的本菌与其共同孵育不能

26、形成确定的致命性感染，而在PA只要2102cfu/ml细菌便使所有动物引起致死性感染。但是无论如何在免疫抑制宿主本菌可以引起严重感染。多数菌株包括临床分离株能产蛋白水解酶和弹力蛋白酶，类似PA，可能代表了它的毒力因子。第62页，此课件共67页哦非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗非发酵革兰阴性杆菌肺炎的抗菌治疗 区分感染还是定植区分感染还是定植非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物非发酵革兰阴性杆菌的治疗药物有争议问题的倾向性观点有争议问题的倾向性观点第63页，此课件共67页哦1经验性治疗经验性治疗在晚发性HAP/VAP初始经验性治疗主张覆盖铜绿假单胞菌 但有研究认为仍应结合危险因素考虑。VAP如果近3周内

27、 未住过医院或近10天内未接受过抗生素治疗者初始经验 性治疗不覆盖铜绿假单胞菌，按后来报告的病原体对 照，符合恰当治疗的比例更高，生存率更高。不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌不采取经验性治疗。第64页，此课件共67页哦 2单药治疗还是联合治疗单药治疗还是联合治疗很有争议如果病原学诊断可靠，有敏感药物可选，单药治疗同样有效。而经验治疗或可能为耐药菌株感染当选择联合治疗。联合用药更多地是为增加有效覆盖，能否改善疗效和防止耐 药均不能肯定。第65页，此课件共67页哦联合与单药治疗的随机试验联合与单药治疗的随机试验参加中心参加中心:美美、加、加28个个ICU.病例病例数数:740例疑例疑诊诊VAP患者患者.

28、方法方法:美美罗罗培南培南1.0q8h+环环丙丙0.4q12h Vs 美美罗罗培南培南1.0q8h 结结果果:d28 病死率病死率 RR 1.05;95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住住ICU时间时间 住院住院总时间总时间 临临床和床和细细菌菌学学有效率有效率 细细菌耐菌耐药药率率 艰难艰难梭菌出梭菌出现现率率 亚组亚组分析分析(铜绿铜绿,不不动动,MDR-GNB)细细菌菌清清除率除率 61.9%Vs 29.9%,P=0.05 临临床有效率床有效率 NS 结论结论:1.低危低危难难治性治性GNB:单药单药与与联联合治合治疗结疗结果相似果相似;2.高危高危难难治性治性GNB:联联合治合治疗疗可以可以获获得得较较好好细细菌菌学学和和临临床床疗疗效效.Weistein RA.2008 Joint ICAAC/IDSA NS第66页，此课件共67页哦3.应用应用PK/PD优化治疗优化治疗 宿 主 /感 染 TMIC%正常，轻、中度 40-60 重症感染 60 中性粒细胞减少 90-100 铜绿假单胞菌感染 100Tumidge J.CID,1998McNabb BL.Pharmacodynamics,2002-内酰胺类、碳青霉烯类第67页，此课件共67页哦