最新：食管癌内镜黏膜下剥离术内镜黏膜切除术指南解读（全文）.docx

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1、最新：食管癌内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜切除术指南解读（全文）2020年日本胃肠内镜学会制定并发布了食管癌内镜黏膜下剥离术/内镜黏 膜切除术指南。该指南针对18个临床问题提出建议，问题涉及食管癌的 术前诊断、适应证、内镜切除方案、可治愈性评估以及内镜切除监测5个 方面，主要内容包括食管鳞癌和食管腺癌2个局部。本文主要就食管腺癌 局部的指南内容进行了解读。日本胃肠内镜学会综合日本与西方指南制定适用于日本的食管癌内镜切 除指南，于2020年发布食管癌内镜黏膜下剥离术/内镜黏膜切除术指南 似下简称2020指南）2020指南以提出临床问题（clinical questions , CQs）的形式给予解释

2、和推荐意见，共陈述18个CQs ,主要包括食管鳞癌 和食管腺癌2个局部。虽然我国食管癌以鳞状细胞癌为主，但近几年来食 管腺癌发病率逐年增高，因此临床上我们对腺癌也高度关注。本文主要就 2020指南中食管腺癌局部所涉及的术前评估、内镜治疗、内镜治疗术后 监测的7个CQs进行解读。2020指南特点1.2020指南的内容：2017年日本食管学会发布了2017年食管癌实践指南2,3（以下简称 2017指南）,2020指南未对2017指南中已有的工程进行重新分析，仅 对其中的一局部临床问题提出了建议。早期胃癌内镜切除后的异时性胃癌发病率为2.3% ,建议至少每年随访一 次。相比浅表LSBE-C腺癌，内镜

3、切除后异时性食管腺癌的发生率为0.7% , 略低于胃癌。然而LSBE-M中食管腺癌的发病率约达1%，暗示了因浅表 腺癌而接受内镜切除治疗的患者会有更高的风险。考虑到食管腺癌检测的 困难性，对此类患者采用与胃癌相似的随访监测是必要的。因此,2020指南建议LSBE-M在内镜切除后大约每1年左右进行一次内 镜随访。相比之下5SBE在内镜切除后异时性食管腺癌的发病率为0.2% 0.3% ,对这些患者每2 3年进行一次内镜检查是合适的，但基于现有研 究2020指南未能就此得出结论。CQ18 :浅表食管腺癌内镜切除后，是否推荐图像增强内镜和放大内镜进 行随访？推荐陈述：浅表食管腺癌内镜切除后，推荐应用图

4、像增强内镜和放大内镜 随访。（推荐级别：弱；改良Delphi评分：中= 7.5，低=7 ,高=9 ;证 据强度：C）窄带光成像等图像增强技术已在日本得到了广泛应用，窄带光成像结合放 大内镜可以详细观察血管结构和外表结构。用1% 3%的醋酸对巴雷特食 管染色，食管的非肿瘤性柱状上皮可暂时白化，使癌或异型增生的红色区 域得以凸显。此外，放大内镜结合醋酸染色可以详细观察外表结构。考虑 到日本与西方国家对巴雷特食管治疗上的差异，2020指南重点就图像增 强内镜和放大内镜对未接受内镜治疗的巴雷特食管患者发生食管腺癌的 诊断有效性(敏感度、特异度和阴性预测值)进行评估。在诊断浅表癌和异型增生方面,窄带光成

5、像的敏感度为94%(95%CI : 83%98%),特异度为94%(95%CI : 81%99%)6,醋酸染色的敏感 度为 92%(95%CI :83%97%)、特异度为 96%(95%CI :85%99%)23, 两种方法联合或延长内镜随访周期虽然增加了患者的压力，但诊断效果出 色。需要注意的是，窄带光成像联合放大内镜检查的敏感度和特异度均优 于单独应用窄带光成像，因此二者结合效果更佳24。止矽卜，蓝光成像(blue laser imaging , BLI)在诊断肿瘤和评估病变范围方面也表现出可期待的潜 力，而自体荧光成像、靛胭脂、亚甲蓝和基于探针的共聚焦激光内镜在灵 敏度或特异度方面那么表

6、现欠佳。综上，考虑到证据强度以及权衡利弊，2020指南弱推荐应用窄带光成像、醋酸染色、放大内镜对内镜切除后的浅表食管腺癌患者进行随访。2 .临床实践指南：临床问题：指南制定委员会选择了与食管癌内镜黏膜下剥离术 (endoscopic submucosal dissection , ESD)/ 内镜黏膜切除术 (endoscopic mucosal resection , EMR)相关的有助于提高临床实践质量 的问题，以提出CQs的方式给出推荐意见从而指导临床实践活动。CQs 是基于PICO原那么”提出的是患者(patients)、干预措施(interventions)、 对照(comparis

7、ons)和结果(outcomes)。(2)推荐确实定及其证据的强度: 证据质量的评估采用 GRADE(Grading of Recommedations Assessment, Development and Evalution)系统；共识达成采用改良的 Delphi方法；形成的推荐强度包括“施行干预”强烈推荐、施行干预弱推 荐、不施行干预强烈推荐、不施行干预弱推荐。3 . 2020指南所涉及的概念：目前巴雷特食管的定义尚不统一。在日本，巴雷特食管是指由胃延伸至食 管的柱状上皮，无论其长度或是否存在组织学肠化，同时将胃食管结合部 定义为食管栅状血管的远端。大局部西方指南那么将胃食管结合部定义为

8、胃 黏膜皱裳的近端，并将长度21 cm且伴有组织学肠化作为诊断巴雷特食管 的必要条件。在病理诊断上，西方国家使用的低度异型增生(low grade dysplasia , LGD)和高度异型增生(high grade dysplasia , HGD)等概念 也不适用于日本。日本的分类中，长段巴雷特食管(long-segment Barrett esophagus , LSBE)定义为巴雷特食管黏膜环周长度3 cm ,有别于西方 所规定的巴雷特食管黏膜最长径23 cm ,同样的区别也存在于短段巴雷特 食管(short-segment Barrett esophagus, SSBE)0 由于日本的

9、文献有限， 2020指南大局部引自西方国家的研究，所涉及的LSBE/SSBE概念也大都 采用了西方国家的定义。2020指南解读(一)食管腺癌的术前评估针对浅表食管腺癌，内镜在术前评估方面的表现并不理想。一项研究对134 例ESD-R1切除的浅表食管腺癌和HGD标本进行分析，水平切缘阳性率 达40.3%说明术前内镜难以诊断病变边界特别在LSBE中更为显著4。 此外，当浅表食管腺癌与鳞状上皮相邻时，扩散到鳞状上皮之下的病灶更 增加了边界评估的难度5。关于内镜评估食管腺癌病变范围的研究很少, 2020指南中认为其评估方式应与癌症的检查方式相同，即通过连续地鉴 别癌变与否来明确边界。CQ12 :是否推

10、荐在内镜切除前应用图像增强放大内镜评估浅表食管腺癌 的范围？推荐陈述：推荐应用图像增强放大内镜对浅表食管腺癌病变范围进行内镜 切除前评估。(推荐级别：弱；改良Delphi评分：中=8 ,低=3 ,高=9 ; 证据强度：D)一项荟萃分析显示，醋酸和内镜窄带光成像(narrow band imaging ,NBI) 诊断浅表癌和异型增生的灵敏度之90%阴性预测值298%，特异度280% , 因此建议常规靶向活检的同时联合应用醋酸染色和窄带光成像观察6。自 体荧光成像(autofluorescence imaging , AFI)、靛胭脂、亚甲蓝和基于 探针的共聚焦激光内镜(probe based

11、confocal laser endomicroseopy , pCLE)的敏感度和特异度较差，因此不建议使用6。此外，窄带光成像联 合放大内镜的诊断性能优于单独使用窄带光成像，敏感度为94%，特异度 为94%7,80同时，窄带光成像联合放大内镜和醋酸联合放大内镜的诊断 能力也很好8,提示同时使用放大内镜有助于病变的定性判断(即癌/非癌 鉴别)。最近，有学术组织提出窄带光成像联合放大内镜的国际分类，并且该分类 在诊断浅表腺癌/HGD方面具有很高的准确性和良好的观察一致性。因此, 2020指南弱推荐应用图像增强放大内镜评估浅表食管腺癌范围。CQ13 :内镜切除前，是否建议将周围黏膜活检用于评估最

12、长径之3 cm的 浅表巴雷特食管腺癌的范围？推荐陈述：在内镜切除前，推荐采取周围黏膜活检以评估最长径23 cm的 浅表巴雷特食管腺癌的范围。(推荐级别：弱；改良Delphi评分：中二7 , 低二4 ,高二8 ;证据强度：D)在LSBE中,癌和HGD周围会弥漫地分布着平坦的LGD病灶，这使得诊 断肿瘤范围极其困难。有研究显示SSBE的R0切除率为85% 91% ,而 LSBE仅为48% 70%9。这都提示评估LS BE病变的范围存在一定难度。 然而，西方国家病理学家之间对巴雷特食管LGD的诊断一致性很差，以 往有指南建议至少要两位病理学家合作诊断或追加p53染色，以提高病理 诊断的一致性9,10

13、。虽然尚无明确证据支持用周围活检评估浅表LSBE腺癌的范围，但因LSBE 常混有腺癌和不同程度的异型增生，从而会增加ESD水平切缘阳性的风险, 因此除图像增强放大观察外，2020指南弱推荐采取周围黏膜活检以评估 浅表LSBE腺癌的范围。CQ14 :内镜切除前是否推荐超声内镜评估浅表食管腺癌的浸润深度？推荐陈述：不推荐将超声内镜用于内镜切除前浅表食管腺癌浸润深度的判 断。（推荐级别：弱；改良Delphi评分：中=8 ,低=6 ,高=9 ;证据强 度：C）浅表食管腺癌内镜切除的适应证主要是基于术前对肿瘤浸润深度的判断 来决定的。有研究说明，白光内镜和超声内镜对肿瘤浸润深度诊断的准确 率分别为83.

14、4%和79.6% ,两者差异无统计学意义11。还有两项研究发 现超声内镜对食管胃交界部肿瘤浸润深度的评估准确率明显低于食管其 他部位11,12。也有日本研究说明超声内镜对Tia期浅表巴雷特食管腺 癌的诊断敏感度仅为56%，并且浅表病变在超声内镜下往往被过度评估为 更深层次的癌症13。因此，抛开患者负担、费用和手术不良事件等因素后，仅权衡对浅表食管 腺癌患者浸润-深度诊断的利害关系，2020指南弱推荐不将超声内镜作为 内镜切除前评估浅表食管腺癌浸润深度的标准做法。（二）食管腺癌的内镜切除对浅表巴雷特食管腺癌患者,2017指南强烈推荐对临床诊断为M期（cM 期）的病变行内镜切除治疗23,这一点已在

15、全球范围达成共识，但各国的 切除方法不同，日本多为ESD切除，西方国家多为EMR切除。考虑背景 上的差异，2020指南对ESD和EMR这两种方法的有效性和平安性进行 了系统回顾，并提出适用于日本的建议。假设术后病理为pEP（局限于上皮层）/pLPM（局限于黏膜固有层）/pSMM（局 限于黏膜浅肌层），那么内镜切除治疗是有效的14,15。然而，对于如何处 理pDMM癌（侵及黏膜深肌层）患者，目前尚无明确建议。2020指南就此 问题对pDMM癌淋巴结转移风险和浅表食管腺癌预后两方面的最新证据 进行系统回顾后提出了相应建议。CQ15 : ESD是否比EMR更适合切除浅表食管腺癌？推荐陈述：相比EMR

16、 ,推荐ESD作为可内镜下切除浅表食管腺癌的根治术。(推荐级别：强；改良Delphi评分：中=9 ,低=7 ,高=9 ;证据强度:B)浅表食管腺癌采用内镜切除治疗的转移风险低。查阅既往文献汇集的相关 数据，我们发现浅表食管腺癌EMR和ESD的整块切除率分别为50.0%和 96.4% , R0切除率分别为39.7%和81.9% ; EMR和ESD术后浅表食管 腺癌的局部复发率分别为12.4%(95%CI :10.7% 14.1%)和2.5%(95%CI : 1.3%3.6%)14,16。对于浅表食管腺癌内镜切除术后出血、穿孔、狭窄 等不良事件：EMR术后发生率分别为3.1%(95%CI : 2.

17、4% 3.8%)、 0.4%(95%CI : 0.1% 0.6%)和 6.4%(95%CI : 5.5%7.5%),整体发生 率为 9.3%(95%CI : 8.1%10.4%) ; ESD 分别为 2.8%(95%CI : 1.0% 4.5%)、1.5%(95%CI : 0.15% 2.9%)和 6.3%(95%CI : 3.8% 8.7%), 整体发生率为 10.5%(95%CI : 7.5%13.5%)14715,170由此可见，EMR与ESD手术不良事件(术后出血、穿孔和狭窄)发生率大 致相同，但ESD的整块切除率和R0切除率更高，且局部复发率低。因此， 2020指南强烈推荐ESD作为

18、可内镜下切除浅表食管腺癌的根治术。CQ16 :对于内镜下R0切除且不伴脉管侵及的分化型pDMM食管腺癌， 除随访外是否需要追加手术治疗？推荐陈述：对于无脉管侵及的分化型pDMM食管腺癌,内镜下R0切除后不应进行额外的手术切除。（推荐级别：弱；改良Delphi评分：中二9 , 低=8 , （W）= 9 ；证据强度：C）术后病理诊断pEP/pLPM/pSMM的食管腺癌具有极低的转移风险，因此 不必追加治疗。然而,既往对pDMM癌追加治疗（例如手术切除）的必要 性尚不明确。指南制定委员会随即对相关文献进行检索分析，结果发现无 脉管侵及的分化型pDMM食管腺癌进行外科手术后标本中淋巴结转移率 为0（9

19、5%CI : 0 - 2.5%）,而内镜切除治疗后的淋巴结转移率为 0.5%（95%CI : 0-2.1%）18,19o随后他们又研究了 pTla期食管腺癌患 者术后五年生存率和五年疾病特异性生存率，结果发现：外科手术切除后 五年生存率为80.2%893%五年疾病特异性生存率为94.4% 98.4% ; 内镜切除后五年生存率为91.5% 100% ,五年疾病特异性生存率为 96.2% 100%16,20o外科手术与内镜切除后的五年疾病特异性生存率 均较高，而外科手术后的五年生存率略低于内镜切除。然而这些研究数据 是从西方国家获取的，鉴于西方国家常见LSBE癌而日本常见SSBE癌， 且针对二者选

20、择手术的方式不同，因此应该谨慎对待这些数据。综上，无脉管侵及的分化型pDMM食管腺癌的淋巴结转移风险很低，追 加手术切除并不能进一步降低这种风险。因此，2020指南不建议在内镜 R0切除后追加手术治疗。（三）食管腺癌内镜切除后的监测 日本与西方国家在食管腺癌的内镜治疗和监测方法上存在差异。在浅表食 管腺癌的内镜治疗上，西方国家对所有巴雷特食管区域进行消融治疗，而 日本仅对浅表腺癌区域进行内镜切除。在监测方法上，西方国家采用随机 活检，其评估内镜检查对食管腺癌诊断的准确性也以随机活检为基础，因 此白光内镜的监测效果难以单独评估。考虑以上所述背景，2020指南将各类内镜检查对诊断食管腺癌和异型增

21、生的准确性进行了系统回顾，并探讨了可在日本推行的监测方法。CQ17 :对浅表食管腺癌内镜切除后异时性癌的监测，如何设定内镜随访 间隔？推荐陈述：对于长径之3 cm的巴雷特食管，在浅表食管腺癌区域内镜切除 后，内镜随访间隔建议设定在1年左右。（推荐级别：弱；改良Delphi评 分：中=8,低=8,高=9;证据强度：C）2020指南汇集数据并应用固定效应模型等计算技术,得出SSBE-C和 LSBE-C（日本标准的SSBE和LSBE表示为SSBE-C和LSBE-C）患者内镜切 除术后异时性食管癌的整体发病率估计值分别为0.29%和0.70%16o无 论在日本还是西方国家，LSBE-M（西方标准的LSBE表示为LSBE-M）患者 食管癌的发生率均较高,日本和西方国家分别为1.2%和0.91% ,而无食 管癌史的LSBE-M患者的腺癌发生率更约达1%21,220