药物分析学：药物分析学导论.docx

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1、第一章 药物分析学导论学习要求掌握药物分析学的概念与学习要求熟悉药物分析学在药物研究与开发、生产和药品使用中的应用熟悉获取药物分析学文献资料和信息的途径了解药物分析学的研究体系和创新策略一、药物分析学研究体系1、药物(drug, pharmaceuticals, medicine)：用于预防、治疗、诊断疾病和帮助机体恢复 正常功能，并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。今药品质量的优劣直接影响到药品的平安性和有效性，关系到用药者的健康与生命安危。 因此，药品虽然也属于商品，但由于其特殊性，它的质量控制远较其他商品严格。2、药品(medidnal/Pharmaceutical produ

2、cts )：由药物经一定的处方和工艺制备而成的制 剂产品，是可供临床使用的商品。3、药物分析(Pharmaceutical Analysis)：利用分析测定手段，开展药物的分析方法，研究 药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。令 药物分析的宗旨：为药品的平安、有效、质量可控保驾护航4、药物分类(研究对象)(1)化学药:API(Active Pharmaceutical Ingredient)及其制剂、抗生素、放射性药品和诊断药品 (2)中药与天然药：中药材、中药饮片、中成药(3)生物制品：生化药品、血清、疫苗、血液制品、生物技术药物5、药物分析学应用领域药物科学属于生命科学的范畴，其

3、主要的研究领域包括：(1)药物研发：药物的发现、研究与开发(2)工业药学：药物生产、流通(3)临床药学：药物的评价和合理应用6、管理机构美国食品药品管理局(Food and Drug Administration； FDA)欧洲药品评价机构(The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products； EAEM) 国际人用药品注册技术要求协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmac

4、euticals for Human Use； ICH) 中国国家食品药品管理局(China Food and Drug Administration； CFDA)7、药物分析学的定义：集成药学、化学、生物学和仪器工程学等的新理论、新方法，开展药物成分分析和药物活性 分析方法及相关技术，深入新药研发(research and development, R&D)、药物制造 (manufacture)和药品临床使用(clinical use)的各个环节，解决药物学和药理学的科学技 术问题。8、药物分析学的分类（1）按照应用领域：新药研发中的药物分析、工业药物分析、临床药物分析（2）按照检测对象：成

5、分分析（中药分析，化学药分析，生物制品分析）和活性分析（3）按照方法性质：理化分析和生物学分析法令传统的药物分析大多局限于通过分析药物成分来控制药品质量，而如今生命科学与药学 融合开展成药物分析科学，已从以物质为中心转移到与生命科学的结合（药物成分分析 一药物活性分析）9、多学科交叉特征明显应用现代分析技术和方法研究药物作用于机体产生的效应及其作用机理是药物分析学 又一个正在拓展的领域，而药物分析学的进一步开展也需要生物学、医学、理学和工学的 技术支撑（1）药物分析学与药理学结合开展化学生物学检测方法，如基于生物亲合作用（受体、酶、蛋白、细胞、细胞膜、 DNA等）的活性分子的快速识别与筛选新方

6、法，在同一系统中以生物活性为检测指标，同 时进行化学成分别离分析研究，提高寻找和发现生物活性成分的效率与靶向性建立以拓扑异构酶，微管蛋白等作为靶受体，基于生物亲合作用的天然活性分子的快速识 别与筛选新方法薄层-生物自显影技术（TLC-Bioautography）：是一种将薄层色谱别离和生物活性测定相 结合的药物筛选方法，具有操作简单、耗费低、灵敏度和专属性高等优点，是一快速测定生 物活性的方法。具有操作简单、耗费低、灵敏度和专属性高的特点，可以同时快速分析多个 样品。该技术目前主要应用于：从植物、微生物、合成化合物中筛选活性成分（抗菌、抗真菌，抑制胆碱酯酶以及清除自由 基和抗氧化等活性）；药物

7、的质量控制和评价。除鉴别真伪之外，还获知成分的相关活性， 已应用于乌药、熟地、紫苏梗等标准植物酶抑制（TLC-EI）法靛酚乙酸酯（红色）+胆碱酯酶一靛酚（蓝色）有机磷或氨基甲酸脂类农药抑制胆碱酯酶，检测限在0.110mg/kg自由基清除（抗氧化）活性二苯基苦肺基自由基（DPPH）,是一种很稳定的以氮为中心的自由基，假设被测物能清除它， 那么提示被测物具有降低羟自由基、烷自由基或过氧自由基等自由基的有效浓度，打断脂质过 氧化链反响的作用。DPPH本身显紫色，具有清除DPPH自由基能力的物质能使其还原成 黄色的二苯基苦脱（DPPH-H） o据此可用于比拟中药成分的抗氧化活性。（2）药物分析学与工学

8、结合开展基于传感技术的高内涵药效分析方法（细胞、蛋白、DNA等），如微电极阵列传感器 芯片、微电子复合传感器芯片、纳米细胞传感器等,可同时检测多组细胞生理参数和化学参 数，获得细胞的多种响应参数，检测细胞对药物响应的药理与毒理效应eg.微流控-液滴实验室（DropLab）：实现对每个液滴的体积和化学组成的精确控制，并可 在液滴内进行微量化学反响、分析和筛选,试样试剂消耗量较常规方法降低3-5个数量级， 应用于高通量低消耗的酶抑制分析和蛋白质结晶条件筛选（3）药物分析学与化学的结合色谱别离一质谱碎裂规律建立f质谱碎裂规律应用一微量成分质谱分析（快速识别与分析新 化合物）（4）药物分析学与分子影像

9、学结合开展基于分子探针和分析仪器的分子成像技术，用于药物分子体内过程和药效或毒性的实时 动态检测、药效分子和生物分子的定位（5）药物分析学与仪器分析结合开展高灵敏度、高通量分析方法：同时检测多种生物标志物，抗体-药物结合物（ADC）,微 量药物杂质和代谢物，微量中药活性成分，多糖，抗体药物，siRNA等eg.对不同价态的碎、汞的分析（HPLC-ICP-MS、柱别离）、PCR鉴定技术、药物毒性 机理分析10、药物分析学的创新研究思路（1）自主创新方法和技术研究 特别是样品前处理、超微量药物及杂质和代谢物分子富集 纯化、多种生物标志物的同时检测、分子成像、实时动态分析等。（2）转化方法研究 将分析

10、化学、生物学、生物医学、物理学、电子学和工程学的最新基 础研究成果迅速转化成为药物分析检测的实用方法。（3）集成创新方法研究将各种原理的分析方法有机结合开展高效灵敏和新型联用分析技 术，如化学与生物学、化学与物理学、生物学与电子学、生物学与工程学等的交叉结合。令 现代药物分析，无论是分析领域，还是分析技术，都已经大大拓展，如由静态分析一动 态分析、品质分析一生物活性分析、小样本分析一高通量分析等药物分析学研究体系二、药物分析学在药物研究与开发中的应用（药物研发）1、新药研发的基本过程为：药物靶标确实认一活性筛选模型的建立一先导化合物的发现一先导化合物的优化一临床前 研究一I期临床一n期临床一I

11、II期临床一上市一IV期临床（上市后在评价）2、应用范围临床前研究：化合物的活性筛选与构效关系、药物设计与合成、药物的结构确证、药物的转 运、吸收、分布、代谢、排泄、药物的药理学与毒理学、药剂制剂、药品质量与稳定性 3、用于新药研发的现代药物分析技术三、药物分析学在药物生产过程中的应用（工业药学）1、经典的工业药物分析包括原辅料、中间体和最终产品的质量控制。然而，质量控制不能 仅仅是检测最终产品的质量，更重要的应该是控制药品生产各个环节的质量2、药品的质量（quality）不是检验出来的而是生产出来的，药品质量与生产过程中的每个 环节密切相关，除对终产品如原料和制剂按照质量标准进行质量分析外，

12、制药过程关键工艺 的监测、控制对于保证药品质量至关重要。3、制药过程分析是建立在对生产过程的深刻理解的基础上来进行的（1）过程（process）:将输入转化为输出的一组彼此相关的资源和活动，所有的工作都是通 过一个过程来完成的（2）制药过程：制药的生产流程（3）生产过程控制：连续生产过程控制、间歇生产过程控制以及介于两者之间的混合型生 产过程控制等（例如:发酵生产）（4）过程分析技术与传统的药物质量控制不同，过程分析常常是动态的、连续的分析,这 对于保证药品质量、缩短生产周期、提高生产能力、保证设备平安、节约各种资源、减小生 产中的人为因素、降低生产风险和提高管理效率具有重要意义4、 PAT

13、（process analytical technology; 过程分析技术）：analytical泛指以集成方式进行化 学、物理、微生物、数学和风险分析。采用PAT,可以在制药行业中引入新的生产技术，降 低产品质量的风险。5、为了设计生产均质产品的工艺，必须测定药物及其制剂中其他成分的化学、物理和生物 药剂学特性，测定诸如同一性和纯度等化学特性，在分析上是较成熟的，而一些物理特性如 固体形式、颗粒大小与形状等是较难分析和控制的6、过程反响分析（inproccss reaction analysis）有助于防止产物分解、控制催化选择性问题、 水分毒化反响和时间拖长等问题。一旦产品确定后，其重要

14、的问题是在生产过程中自始至终 确保一致性；过程颗粒分析（in-process particle analysis）可以帮助解决颗粒大小不均匀、裂缝、 制粒过大或过小、放大不一致性等问题7、制药过程分析(1)过程分析方法：NIR, Raman光谱(2)原料药的过程分析：起始原料检测，反响混合，反响监测，结晶监测，干燥机监测， 粉碎过程监测，清洁监测(3)制剂过程分析：起始原料检测，制剂监测，片芯，片子包衣，包装8、药物生产-制造过程质量控制：应用PAT对生产全过程进行质量控制各种在线分析技术用于监控反响过程、浓度变化、粉末干燥过程、颗粒均匀性等；离线分 析技术用于检测中间体和最终产品；计算机控制

15、技术和统计分析技术用于集成制造和生产过 程的调控四、药物分析学在药品使用中的应用(临床药学)药物的质量好坏，服用是否合理，即药品是否平安、有效，最终还应以临床征象和实际 疗效来决定，为了到达药物使用的平安、合理和有效，对药物及其制剂的体内过程、作用机 理及药物效应进行研究，通过药物分析的手段了解药物在体内数量与质量的变化，获得药物 代谢动力学的各种参数和代谢的机理等信息,有助于对所研究的药物的质量、疗效和平安性 做出评估，以及对药物的改进和开展提供依据eg. TDM (Therapeutic Drug Monitoring)：治疗药物监控药物水平监控一药动学监控一遗传药理学监控药物分析学的应用

16、范围药物研发药物生产药物应用临床前药学研究：药物别离或合成工艺的筛选与优化、药物 中间体质量控制、药物结构确证、一些生物活性的高通量分 析、临床前药物代谢及其动力学研究、药物制剂处方筛选与 质量分析、药物质量及其质量标准研究、药物稳定性研究、 药物杂质和降解产物的别离与结构鉴定等。制造过程质量控制：应用PAT对生产全过程进行质量控制， 如各种在线分析技术用于监控反响过程、浓度变化、粉末干 燥过程、颗粒均匀性等；离线分析技术用于检测中间体和最 终产品；计算机控制技术和统计分析技术用于集成制造和生 产过程的调控。临床药学研究：指导合理用药和个体化给药，如临床药物代 谢动力学、药品生物利用度和生物等

17、效性、治疗药物浓度监 测(therapeutic drug monitoring, TDM)、 临床药物相互作用 研究、人体基因型分析、生物标志物测定；运发动兴奋剂检 测、滥用药物和法医毒物分析等。五、药物分析学的一些进展中药与天然药物质量控制(特征图谱，一测多评，生物学方法等)，药物代谢及其动力学分 析(DM/PK),现代药物分析新技术(HPCE、LC/MS、LC/NMR NIR、芯片分析、Chiral Chromatography 等)1、联用技术例如LC-MS,GC-MS,HPLC-NMR, CE-MS等，将色谱的高别离性能与NMR、MSn强大的 结构确证能力，具有快速、灵敏和高通量的特

18、点(1) LC/MS。已成为药物分析、药物体内外代谢研究、药物及其代谢物的高通量分析、药物 杂质和降解物的鉴别、手性杂质分析等方面应用最广泛和最有价值的技术之一(2) LC/NMR也已用于药物杂质、反响混合物、降解产物、天然产物、体内体外代谢物的 别离与结构分析2、自动化(Atomization)样品处理、分析方法和数据处理实现机械化和信息化操作3、高通量分析High-throughput Analysis (HTA)用于迅速分析大量样本的方法，如结构、纯度和定量测定4、仪器分析方法(Instrumental Analysis)如色谱法(HPLC, GC)和光谱法UV, IR, AAS, MS

19、, NMR)等5、化学计量学(Chemometrics)根据多变量数学模型和集成分析所有数据包括化学和生物学数据的一种数据分析方法学，如 主成分分析principal component analysis (PCA)和特征映射法 projections to latent structures (PLS)6、微量给药研究(Microdosing Studies)采用从试验动物或者体外试验得到的推荐剂量的百分之一，或者最大剂量仅为100 ug,研 究测定候选药物早期阶段的药代动力学和药效学特性，此时，生物体内的药物浓度常常低于 LC-MS的检测限，必须采用超灵敏的分析技术，如加速质谱(accel

20、erator MS, AMS)和正电 子发射断层扫描(positron emission tomography, PET)等方能研究7、微型化技术(Miniaturization)分析设备的微型化特别是芯片实验室技术(laboratory-on-a-chip technology)。将一个完整的 分析过程，包括样品的预处理、化学反响、别离、分析检测、产物别离以及数据分析，整合 并集成，实现自动化的大样本分析8、纳米技术(Nanotechnology )纳米仪器(nanodevices)、纳米探针(nanoprobes)、纳米生物传感器(nanobiosensors)、 纳米管(nanotubes)