线粒体遗传病精选PPT.ppt

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1、关于线粒体遗传病第1页，讲稿共37张，创作于星期二在人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双在人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双链链DNADNA，称为线粒体，称为线粒体DNADNA（mitochondrial DNA mitochondrial DNA，mtDNAmtDNA）。是独立于细胞核基因组外的又一个基）。是独立于细胞核基因组外的又一个基因组。因组。线粒体具有自主的半保留复制能力和特有的遗线粒体具有自主的半保留复制能力和特有的遗传信息系统，故又把线粒体传信息系统，故又把线粒体DNADNA称为第称为第2525号染色体号染色体或染色体或染色体M M。第2页，讲稿共37张，创作于星期二虽

2、然虽然mtDNAmtDNA数量少于细胞全部数量少于细胞全部DNADNA量的量的1%1%，但人体组织细胞生命活动所需化学能量，但人体组织细胞生命活动所需化学能量三磷酸腺苷（三磷酸腺苷（ATPATP）的）的90%90%是由线粒体是由线粒体经氧化磷酸化过程产生的。经氧化磷酸化过程产生的。线粒体功能障碍直接影响到人体各种生物线粒体功能障碍直接影响到人体各种生物学功能，致使某些疾病的发生。其中由于学功能，致使某些疾病的发生。其中由于mtDNAmtDNA的基因突变所导致的疾病称为线粒的基因突变所导致的疾病称为线粒体遗传病。体遗传病。第3页，讲稿共37张，创作于星期二到到目目前前为为止止，已已经经发发现现1

3、00100多多种种不不同同类类型型的的mtDNAmtDNA重重排排和和5050多多种种mtDNAmtDNA点点突变与人类疾病相关。突变与人类疾病相关。第4页，讲稿共37张，创作于星期二第一节第一节线粒体线粒体DNADNA的结构与遗传特征的结构与遗传特征一、线粒体一、线粒体DNADNA的结构特点的结构特点二、线粒体二、线粒体DNADNA的遗传特性的遗传特性第5页，讲稿共37张，创作于星期二线粒体线粒体DNADNA的结构特点的结构特点线粒体基因组是人类基因组的重线粒体基因组是人类基因组的重要组成部分，它主要编码与线粒体功要组成部分，它主要编码与线粒体功能相关的能相关的tRNAtRNA，rRNArR

4、NA及蛋白质。及蛋白质。第6页，讲稿共37张，创作于星期二线粒体基因组序列（又称剑桥序列）的测序已在线粒体基因组序列（又称剑桥序列）的测序已在19811981年完成。年完成。总长度仅总长度仅1656916569个碱基对，为一个双链环状的个碱基对，为一个双链环状的DNADNA分子，外环为重链（分子，外环为重链（H H），内环为轻链（），内环为轻链（L L），），这是根据它们的转录产物在氯化铯（这是根据它们的转录产物在氯化铯（CsCICsCI）中）中密度的不同而区分的。两条链的碱基组成有很大差密度的不同而区分的。两条链的碱基组成有很大差别，别，H H链富含链富含G G，而，而L L链多含链多含C

5、C。重链和轻链上的编。重链和轻链上的编码物各不相同。码物各不相同。第7页，讲稿共37张，创作于星期二线粒体线粒体DNADNA含有含有3737个基因个基因2 2个个rRNArRNA基因，共编码基因，共编码2 2个个rRNArRNA分子，用分子，用于构成线粒体的核糖体；于构成线粒体的核糖体；2222个个tRNAtRNA基因，编码基因，编码2222种种tRNAtRNA分子，用分子，用于线粒体于线粒体mRNAmRNA的翻译；的翻译；1313个蛋白质基因，编码个蛋白质基因，编码1313种蛋白质。种蛋白质。1313种蛋白质都是呼吸链酶复合体的亚单位。种蛋白质都是呼吸链酶复合体的亚单位。第8页，讲稿共37张

6、，创作于星期二线粒体线粒体DNADNA的遗传特性的遗传特性第9页，讲稿共37张，创作于星期二对对mtDNAmtDNA相关疾病以及相关疾病以及mtDNAmtDNA本身的认识产本身的认识产生了一个新的概念生了一个新的概念线粒体遗传学线粒体遗传学（mitochondrial geneticsmitochondrial genetics）。已经有了）。已经有了两方面的应用：两方面的应用：第10页，讲稿共37张，创作于星期二对人类寻根或人类起源的研究对人类寻根或人类起源的研究 线粒体染色体上的一个非编码区（线粒体染色体上的一个非编码区（D D环）环）具有高度的序列特异性（多态性），可以精具有高度的序列特

7、异性（多态性），可以精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系，因确识别个体与他们母方之间的亲缘关系，因此它已用于解决独特的人权问题。此它已用于解决独特的人权问题。第11页，讲稿共37张，创作于星期二对衰老的研究对衰老的研究 mtDNAmtDNA突变随年龄增加而增加，人突变随年龄增加而增加，人的衰老与的衰老与mtDNAmtDNA突变的积累呈正相关。突变的积累呈正相关。第12页，讲稿共37张，创作于星期二（一）（一）mtDNAmtDNA复制具半自主性复制具半自主性 是指是指mtDNAmtDNA具有自主的半保留复制能力，但具有自主的半保留复制能力，但是是mtDNAmtDNA的复制、转录和翻译等都受细胞核

8、基因的控的复制、转录和翻译等都受细胞核基因的控制。制。第13页，讲稿共37张，创作于星期二（二）线粒体基因排列非常紧凑（二）线粒体基因排列非常紧凑 不不含含内内含含子子，也也很很少少有有非非翻翻译译区区。因因此此，mtDNAmtDNA的的任任何何突突变变都都会会累累及及到到基基因因组组中中的的一一个个重要功能区域。重要功能区域。（三）（三）mtDNAmtDNA为高效利用为高效利用DNADNA 其其DNADNA序序列列中中几几乎乎不不含含终终止止密密码码，仅仅以以U U 和和UA UA 结尾。结尾。第14页，讲稿共37张，创作于星期二（四）（四）mtDNAmtDNA具有高突变率具有高突变率 mt

9、DNAmtDNA的突变率高于核内的突变率高于核内DNADNA（1010倍以倍以上上 ），因为），因为mtDNAmtDNA缺少组蛋白的保护并缺缺少组蛋白的保护并缺乏修复能力。乏修复能力。（五）（五）mtDNAmtDNA的密码子不同于通用密码子的密码子不同于通用密码子 部分部分mtDNAmtDNA的密码子不同于核内密码子。的密码子不同于核内密码子。最典型的是最典型的是mtDNAmtDNA中中UGAUGA编码色氨酸，而不编码色氨酸，而不是终止密码子。是终止密码子。第15页，讲稿共37张，创作于星期二（六）（六）mtDNAmtDNA的多质性（的多质性（polyplasmypolyplasmy）每每个个

10、细细胞胞内内约约含含有有数数百百个个线线粒粒体体，并并且且每每个个线线粒粒体体中中含含有有5 51010个个拷拷贝贝的的mtDNAmtDNA分分子子，即即线线粒粒体体基基因因组组（血血小小板板和和没没有有受受精精的的卵卵子子例例外外，它它们们中中的的每每个个线线粒粒体体只只含含有有一一个个拷拷贝贝的的mtDNAmtDNA），这这样样在每个细胞中就含有成百上千个在每个细胞中就含有成百上千个mtDNAmtDNA的拷贝。的拷贝。第16页，讲稿共37张，创作于星期二（七）异质性（七）异质性（heteroplasmyheteroplasmy）如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相如果一个细胞或组织中所有

11、的线粒体具有相同的线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是同的线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型，称为纯质性（突变型，称为纯质性（homoplasmyhomoplasmy）。）。而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的现象，就是异质性。组织的现象，就是异质性。第17页，讲稿共37张，创作于星期二在细胞分裂过程中，线粒体和在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNAmtDNA是被随是被随机分配到子细胞中的，因为机分配到子细胞中的，因为mtDNAmtDNA的遗传不的遗传不遵循孟德尔定律。遵循孟德尔定律。子细胞可以出现三种基因型：子细胞可以出现三种基因型：纯

12、合的突变型纯合的突变型mtDNAmtDNA纯合野生型纯合野生型mtDNAmtDNA 突变型和野生型突变型和野生型mtDNAmtDNA的杂合的杂合 第18页，讲稿共37张，创作于星期二（八）（八）mtDNAmtDNA为母系遗传（为母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）mtDNAmtDNA基因组是严格按照母系遗传方式，即随细胞质基因组是严格按照母系遗传方式，即随细胞质遗传的，所以又称核外遗传。遗传的，所以又称核外遗传。因为在精卵结合形成受精卵时，几乎没有精子细胞质的因为在精卵结合形成受精卵时，几乎没有精子细胞质的参与，线粒体的这种传递方式称为母

13、系遗传。参与，线粒体的这种传递方式称为母系遗传。其特点是，母亲把她的其特点是，母亲把她的mtDNAmtDNA传递给儿子和女儿，但传递给儿子和女儿，但只有女儿能将只有女儿能将mtDNAmtDNA传递给下一代。因此，线粒体突变基因传递给下一代。因此，线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性患者传递。及其表型几乎全部由女性患者传递。第19页，讲稿共37张，创作于星期二第20页，讲稿共37张，创作于星期二（九）阈值效应（九）阈值效应（threshold effectthreshold effect）突变的突变的mtDNAmtDNA的表达主要由特定组织中突变型的表达主要由特定组织中突变型与野生型与野生型mt

14、DNA mtDNA 的相对比例决定。的相对比例决定。把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变碍的最少的突变mtDNAmtDNA分子称为阈值效应。分子称为阈值效应。第21页，讲稿共37张，创作于星期二必须注意必须注意 阈值效应是一个相对的概念。阈值效应是一个相对的概念。不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变引起细胞功能障碍所需的突变mtDNAmtDNA数量也就不同。数量也就不同。疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两方面的因素：方

15、面的因素：一方面突变型与野生型一方面突变型与野生型mtDNA mtDNA 的相对比例；的相对比例；另一方面，组织细胞对能量的需求。另一方面，组织细胞对能量的需求。第22页，讲稿共37张，创作于星期二 各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同，各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的依脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的依赖性依次降低。比如，肝脏如有赖性依次降低。比如，肝脏如有80%80%的突变的突变mtDNAmtDNA分子也不会表现出症状，但同样比例的分子也不会表现出症状，但同样比例的突变突变mtDNAmtDNA在肌肉或脑组织中就会表现出病理症在肌肉或脑组织中

16、就会表现出病理症状。因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征。状。因此线粒体遗传病常以肌病和脑病为特征。突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞突变线粒体所占比例越大，所在组织细胞对能量需求越大，疾病表型就越明显对能量需求越大，疾病表型就越明显。第23页，讲稿共37张，创作于星期二第二节第二节 线粒体基因病线粒体基因病第24页，讲稿共37张，创作于星期二一、线粒体基因病的特点一、线粒体基因病的特点1 1、母系遗传、母系遗传 线线粒粒体体突突变变基基因因及及其其表表型型几几乎乎全全部部由由女女性性患患者者遗遗传传，呈呈现现典典型型的的母母系系遗遗传传特特征征。传传递递突突变变线线粒粒体体基基因因的的母母

17、亲亲可可以以是是纯纯质质或或杂杂质质的患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。的患者，但也可以是无疾病的杂质携带者。第25页，讲稿共37张，创作于星期二2 2、症状表现程度、症状表现程度 突突变变型型纯纯质质个个体体症症状状最最为为严严重重。突突变变mtDNAmtDNA杂杂质质个个体体是是否否发发病病或或表表现现程程度度如如何何，决决定定于于突突变变型型mtDNAmtDNA所占比例是否超过野生型所占比例是否超过野生型mtDNA mtDNA。3 3、能量需求、能量需求 能能量量需需求求大大的的组组织织细细胞胞对对ATPATP缺缺乏乏较较为为敏敏感感，因因此线粒体遗传病常表现为肌病、脑病等。此线粒体遗

18、传病常表现为肌病、脑病等。第26页，讲稿共37张，创作于星期二4 4、多系统受累、多系统受累 线粒体遗传病常表现多系统受累的症线粒体遗传病常表现多系统受累的症状，病情复杂多变，后果严重，到目前状，病情复杂多变，后果严重，到目前为止，还没有有效的治疗方法。为止，还没有有效的治疗方法。第27页，讲稿共37张，创作于星期二常见的线粒体基因病常见的线粒体基因病第28页，讲稿共37张，创作于星期二 LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病 （Leber hereditary Leber hereditary opticneuropathy opticneuropathy，LHONLHON）第29

19、页，讲稿共37张，创作于星期二 本本病病起起病病为为急急性性或或亚亚急急性性球球后后视视神神经经炎炎，导导致致严严重重双双侧侧视视神神经经萎萎缩缩，丧丧失失中中心心视视野野，视视力力急急剧剧减减退退，但但周周围围视视力力仍仍存存在在。任任何何年年龄龄均均可可发发病病，但但发发病病高高峰峰年年龄龄是是20202525岁岁，男男性性患患者者明明显显多多于于女女性性约约5 5：1 1，性别差异的原因不清楚。，性别差异的原因不清楚。第30页，讲稿共37张，创作于星期二 编码线粒体蛋白质的编码线粒体蛋白质的1313个基因中，个基因中，其中有其中有9 9种基因（种基因（ND1ND1、ND2ND2、COXC

20、OX、ATP6ATP6、COXCOX、ND4ND4、ND5ND5、ND6ND6、CytBCytB）的）的1818种不同类型的突变种不同类型的突变Leber Leber 病有关。病有关。第31页，讲稿共37张，创作于星期二1818种突变中有种突变中有5 5种突变属于单一突变就可以种突变属于单一突变就可以引起引起LeberLeber病，其余类型的突变在其他因素的病，其余类型的突变在其他因素的参与下，如参与下，如mtDNAmtDNA的二次突变，核基因的突变，的二次突变，核基因的突变，非遗传因素等，才能引发非遗传因素等，才能引发LeberLeber病。病。因此因此LeberLeber病可以分为两种类型

21、：原发性病可以分为两种类型：原发性LeberLeber病，即病，即mtDNAmtDNA的单一突变就足以引发的单一突变就足以引发LeberLeber病；继发性病；继发性LeberLeber病，非常罕见，疾病病，非常罕见，疾病的发生需要其他因素的参与。的发生需要其他因素的参与。第32页，讲稿共37张，创作于星期二原发性原发性 Leber Leber 病中约病中约90%90%的患者由三的患者由三种主要的突变所致：种主要的突变所致：MTND1*LHON3460AMTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C MTND

22、6*LHON14484C 其中以其中以11778A11778A（GAGA）突变最为常见，占）突变最为常见，占50%50%70%70%。第33页，讲稿共37张，创作于星期二链霉素耳毒性耳聋链霉素耳毒性耳聋（streptomycin ototoxicitystreptomycin ototoxicity）链链霉霉素素导导致致听听力力丧丧失失具具有有家家族族倾倾向向，与与中中等等剂剂量量的的抗抗生生素素相相关关，称称为为链链霉霉素素耳耳毒性耳聋，或氨基糖苷耳毒性耳聋。毒性耳聋，或氨基糖苷耳毒性耳聋。除除链链霉霉素素外外，氨氨基基糖糖苷苷还还包包括括卡卡那那霉霉素素、庆大霉素、托普酶素和新霉素。庆大霉素、托普酶素和新霉素。第34页，讲稿共37张，创作于星期二耳蜗核糖体是氨基糖苷耳毒性的靶目标。耳蜗核糖体是氨基糖苷耳毒性的靶目标。12SrRNA12SrRNA基因核苷酸基因核苷酸1555AG1555AG突变是氨突变是氨基糖苷耳聋发病的分子基础。基糖苷耳聋发病的分子基础。第35页，讲稿共37张，创作于星期二衰老（aging）mtDNAmtDNA突变随年龄增加而增加。突变随年龄增加而增加。人的衰老与人的衰老与mtDNAmtDNA突变的积累呈正相关。突变的积累呈正相关。第36页，讲稿共37张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第37页，讲稿共37张，创作于星期二