神经药理学精选PPT.ppt

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1、关于神经药理学关于神经药理学第1页，讲稿共84张，创作于星期二中枢退行性疾病：中枢退行性疾病：指一组由慢性进行性的中枢指一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。病理上可见脑和病理上可见脑和(或或)脊髓发生神经元退行变性、脊髓发生神经元退行变性、丢失。丢失。主要包括：主要包括：帕金森病帕金森病（ParkinsonParkinsons disease,PD)s disease,PD)阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimer(Alzheimers disease,AD)s disease,AD)亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病(Huntington

2、 disease,HD)(Huntington disease,HD)肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(amyotrophic lateral sclerosis)(amyotrophic lateral sclerosis)(amyotrophic lateral sclerosis)第2页，讲稿共84张，创作于星期二第一节 抗帕金森病药研究进展n n帕金森病（帕金森病（PDPD）又称震颤麻痹，）又称震颤麻痹，是是椎体外系功能椎体外系功能紊乱紊乱引起的一种引起的一种慢性慢性CNSCNS退行性疾病退行性疾病，由英国人，由英国人Jam

3、es ParkinsonJames Parkinson首次描述。首次描述。n n临床表现临床表现为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和为进行性运动徐缓、肌强直、震颤、和共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆症状。共济失调。严重者伴有记忆障碍和痴呆症状。n n发病情况发病情况：6060岁以上，患病率岁以上，患病率100/100/万万第3页，讲稿共84张，创作于星期二一、帕金森病相关因素一、帕金森病相关因素n n1 1社会人口学因素社会人口学因素n n1 11 1 年龄因素年龄因素 n n 年龄是比较公认的年龄是比较公认的PD PD 危险因素之一，随危险因素之一，随着年龄的增长，着年龄的增长，PD PD

4、的患病率呈上升趋势。然而的患病率呈上升趋势。然而在老年人群中患病者仅是少数，因此，推测衰老在老年人群中患病者仅是少数，因此，推测衰老可能只是可能只是PD PD 发病的促发因素之一。发病的促发因素之一。第4页，讲稿共84张，创作于星期二n n1 12 2 性别性别 n n 研究发现，雌激素可通过作用于多巴胺研究发现，雌激素可通过作用于多巴胺(DA)DA)合成酶和合成酶和DADA摄取位点而促进摄取位点而促进DADA的合成与释的合成与释放，并可抑制放，并可抑制DADA的重摄取，从而有效地增加突的重摄取，从而有效地增加突触后膜的触后膜的DADA利用。说明性别对利用。说明性别对PDPD可能存在一定可能存

5、在一定的影响的影响,但临床流行病学调查结果各家报道不但临床流行病学调查结果各家报道不一。一。第5页，讲稿共84张，创作于星期二n n1 13 3 文化程度文化程度 n n 关于关于PD PD 与受教育程度的关系目前尚无有力与受教育程度的关系目前尚无有力的支持证据。的支持证据。MarderMarder等对等对140140例患者及例患者及572572例健例健康对照进行为期康对照进行为期3.53.5年的随访，研究显示病例年的随访，研究显示病例组受教育程度高于对照组。但是组受教育程度高于对照组。但是TaylorTaylor等的等的一项研究则认为受教育年数与一项研究则认为受教育年数与PDPD的危险性呈的

6、危险性呈负相关。负相关。第6页，讲稿共84张，创作于星期二n n2 2遗传因素遗传因素 n n 研究发现约研究发现约10%10%的的PDPD患者有家族史，呈不患者有家族史，呈不同外显率的常染色体遗传。细胞色素同外显率的常染色体遗传。细胞色素P450 P450 2D62D6基因可能是基因可能是PDPD易感基因之一。易感基因之一。第7页，讲稿共84张，创作于星期二3毒物接触、职业、生活环境毒物接触、职业、生活环境n n3 31 1 农业职业暴露或接触杀虫剂农业职业暴露或接触杀虫剂n n 研究发现研究发现研究发现研究发现MPTP(1-MPTP(1-甲基甲基甲基甲基-4-4-苯基苯基苯基苯基-1,2,

7、3,6-1,2,3,6-1,2,3,6-1,2,3,6-四氢吡四氢吡四氢吡四氢吡啶啶啶啶)在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体在脑内通过抑制线粒体膜的呼吸链复合体I I I I活性而导活性而导活性而导活性而导致致致致DADA能神经元变性。因部分杀虫剂能神经元变性。因部分杀虫剂(如百草枯如百草枯如百草枯如百草枯)、除草、除草剂含有与剂含有与MPTP MPTP 分子类似结构分子类似结构,故认为暴露于农业环境故认为暴露于农业环境故认为暴露于农业环境故认为暴露于农业环境或接触环境中的农业毒素可能是或接触环境中的农业毒素可能是或接触

8、环境中的农业毒素可能是或接触环境中的农业毒素可能是PDPDPDPD病因之一。这一结病因之一。这一结果也得到了国内外临床流行病学调查的证实。但也果也得到了国内外临床流行病学调查的证实。但也有报道，有报道，PD PD 与暴露于除草剂、杀虫剂无明显关系。与暴露于除草剂、杀虫剂无明显关系。第8页，讲稿共84张，创作于星期二n n3 32 2 工业职业暴露或接触重金属工业职业暴露或接触重金属n n 大量的大量的“工业三废工业三废”的产生危害了人类的身心健的产生危害了人类的身心健的产生危害了人类的身心健的产生危害了人类的身心健康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳

9、动者易患康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患康，研究发现部分暴露于某一环境中的劳动者易患PDPDPDPD。n n铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏铁：铁通过促进氧自由基生成和加速神经元的变性坏死而具有神经毒性作用；死而具有神经毒性作用；死而具有神经毒性作用；死而具有神经毒性作用；n n锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚锰：锰对神经的毒性机制尚不清楚,可能与体内自可能与体内自可能与体内自可能与体内自由基的产生有关；由基的产生有关；由基的产生有关；由基的产生有关；n n其他工业环境：木材防腐

10、剂、有机溶剂、废气和一氧化其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化其他工业环境：木材防腐剂、有机溶剂、废气和一氧化碳可能是碳可能是碳可能是碳可能是PD PD 的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采的危险因素。合成树脂、钢筋、水泥、采石场附近、接触工业毒物是石场附近、接触工业毒物是石场附近、接触工业毒物是石场附近、接触工业毒物是PD PD PD PD 的危险因素。的危险因素。的危险因素。的危险因素。第9页，讲稿共84张，创作于星期二n n3 33 3 其他职业其他职业 n

11、 n 在美国的一项研究表明农业劳作增加在美国的一项研究表明农业劳作增加PD PD 患患病的危险性，服务业降低患病的危险性，服务业降低患PD PD 的危险性。从事的危险性。从事科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患科教卫生和在军队、政府部门工作的人员患PD PD 的危险性较高的危险性较高,而从事一般家务劳动的人员较而从事一般家务劳动的人员较低。低。第10页，讲稿共84张，创作于星期二4个人生活习惯个人生活习惯n n4 41 1 吸烟可能为一保护因素吸烟可能为一保护因素吸烟可能为一保护因素吸烟可能为一保护因素 n n 在在PDPDPDPD动物模型和患者脑内均发现有烟碱受体的动物模型和患者脑内均发现

12、有烟碱受体的丢失，因此认为烟碱受体与丢失，因此认为烟碱受体与PDPD的发病有关。烟碱或的发病有关。烟碱或烟碱受体激动剂可能既可以改善烟碱受体激动剂可能既可以改善PDPDPDPD的症状，又具有长的症状，又具有长的症状，又具有长的症状，又具有长期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻期的神经保护作用，其机制可能为尼古丁可减轻6-6-6-6-羟基羟基多巴胺，即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质多巴胺，即儿茶酚胺类神经元特异性神经毒素对黑质DADADADA能神经元的损伤，对能神经元的损伤，对PDPDPDPD起到一定

13、的保护作用。一些起到一定的保护作用。一些起到一定的保护作用。一些起到一定的保护作用。一些研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人研究表明，香烟的烟雾中含有一种萘醌的衍生物，是人体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防体内单胺氧化酶的抑制剂，与预防PDPDPDPD有关系。有关系。有关系。有关系。第11页，讲稿共84张，创作于星期二n n4 42 2 饮茶对饮茶对PDPD的影响的影响 n n 研究发现绿茶或其主要成分儿茶素没食酸盐研究发现绿茶或其

14、主要成分儿茶素没食酸盐(EGCG)(EGCG)中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制基、抑制1-1-甲基甲基-4-4-苯基吡啶离子苯基吡啶离子(MPP+)(MPP+)等作用。等作用。第12页，讲稿共84张，创作于星期二二、帕金森病病因学研究进展二、帕金森病病因学研究进展n n 根据发病原因可分为：根据发病原因可分为：帕金森病：帕金森病：原发性疾病，原发性疾病，主要是主要是基基底神经节底神经节的黑质进行性变性的黑质进行性变性引起引起.帕金森综合征：帕金森综合征：继发性疾病，继发性疾病，继发于继发于脑动脉脑动脉硬化、脑炎、化学和药物中毒硬化、脑炎、化学和药物中毒等

15、等.第13页，讲稿共84张，创作于星期二n n正常时两者处于正常时两者处于动态平衡状态动态平衡状态，参与调节机体的，参与调节机体的运动机能。运动机能。n n多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制抑制作用。作用。n n胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋兴奋作用。作用。多巴胺能神经元多巴胺能神经元多巴胺能神经元多巴胺能神经元胆碱能神经元胆碱能神经元胆碱能神经元胆碱能神经元n n正常时黑质纹状体有正常时黑质纹状体有假说假说1:1:黑质黑质-纹状体纹状体DADA缺失学说缺失学说第14页，讲稿共84张，创作于星期二假说假说1:1:黑质黑

16、质-纹状体纹状体DADA缺失学说缺失学说 黑质黑质黑质黑质DADA能神经元变性能神经元变性 纹状体内纹状体内DADADADA递质减少递质减少 黑黑质质-纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能纹状体通路多巴胺能神经功能减退，胆碱能神经功能相对占优势相对占优势相对占优势相对占优势 出现肌张力增高症状。出现肌张力增高症状。出现肌张力增高症状。出现肌张力增高症状。1.1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，只有正常死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，只有正常死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少

17、，只有正常死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，只有正常人的人的人的人的5-10%5-10%。2.2.2.2.多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。3.3.破坏黑质纹状体破坏黑质纹状体DADA能神经元的毒素能神经元的毒素能神经元的毒素能神经元的毒素MPTPMPTP和长期应用和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森综合症。多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森综合症。第15页，讲稿共84张，创作于星期二假说2：自由基学说 DADA氧化代谢过程中产生氧化代谢过程中

18、产生H H2 2O O2 2和和O O2 2，在黑质部，在黑质部位位FeFe3+3+催化下生成催化下生成OO2 2-（超氧阴离子）和（超氧阴离子）和OHOH（羟自由基）两种自由基，促进神经膜类脂的氧（羟自由基）两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏化，破坏DADA神经细胞膜功能。而此时黑质线粒神经细胞膜功能。而此时黑质线粒体中体中Complex IComplex I活性降低，抗氧化物（尤以活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。第16页，讲稿共84张，创作于星期二治疗策略：n n增强多巴胺功能增强多巴胺功能n n降低乙酰胆碱作用降低乙酰胆碱作用n

19、 n抑制自由基对多巴胺神经元的损伤抑制自由基对多巴胺神经元的损伤第17页，讲稿共84张，创作于星期二三、帕金森病药物治疗研究进展三、帕金森病药物治疗研究进展（一）、抗帕金森病药分类（一）、抗帕金森病药分类（一）、抗帕金森病药分类（一）、抗帕金森病药分类 1.1.1.1.拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药拟多巴胺类药 （1 1）多巴胺的前体药：）多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴 （2 2）左旋多巴的增效药）左旋多巴的增效药 1 1）氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶氨基酸脱羧酶(AADC)(AADC)抑制药：抑制药：卡比多巴、卡比多巴、卡比多巴、卡比多巴、2 2）MAO-BMAO-B抑制药：

20、抑制药：抑制药：抑制药：司来吉兰司来吉兰司来吉兰司来吉兰 3 3）COMTCOMTCOMTCOMT抑制药抑制药:硝替卡朋硝替卡朋,托卡朋托卡朋,安托卡朋安托卡朋 （3 3）多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药:溴隐亭、利修来得、溴隐亭、利修来得、培高利特培高利特培高利特培高利特 （4 4）促多巴胺释放药：促多巴胺释放药：金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺金刚烷胺 2.2.抗胆碱药抗胆碱药:苯海索苯海索 ，苯扎托品，苯扎托品 第18页，讲稿共84张，创作于星期二用药目的：用药目的：恢复恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态能和胆碱能神经系统功能的平衡状态治疗原则轻症轻症:抗胆

21、碱药和抗胆碱药和MAO-B抑制药抑制药重症重症:L-dopa,无效者用无效者用DA-R激动药激动药第19页，讲稿共84张，创作于星期二（二）、临床用药（二）、临床用药1.左旋多巴左旋多巴(levodopa)：是是DA递质的前体物质：递质的前体物质：酪氨酸酪氨酸 L-多巴多巴 DA第20页，讲稿共84张，创作于星期二口服给药约约约约1%1%1%1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADCAADCAADCAADC（L-L-L-L-芳香芳香芳香芳香族氨基酸脱羧酶）转化成族氨基酸脱羧酶）转化成族氨基

22、酸脱羧酶）转化成族氨基酸脱羧酶）转化成DADA，补充纹状体内，补充纹状体内DADA的不足，的不足，产生治疗产生治疗PDPD的作用。的作用。其余绝大多数的左旋多巴被其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶外周多巴脱羧酶脱羧，脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。引起严重不良反应。若同时服用若同时服用若同时服用若同时服用外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂卡比多巴卡比多巴，可使进入，可使进入，可使进入，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应脑内的左旋多巴增多，同时减少外

23、周的不良反应脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应第21页，讲稿共84张，创作于星期二疗效评价显著，显著，初期初期疗效更显著。疗效更显著。治疗特点：治疗特点：起效慢起效慢,作用持久。作用持久。作用持久。作用持久。对对对对轻症轻症轻症轻症和和和和年轻年轻患者疗效较好。患者疗效较好。对对对对肌肉僵直肌肉僵直和和运动困难运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。不容易改善。不容易改善。不容易改善。对帕金森综合症有效，但对对帕金森综合症有效，但对吩噻嗪类抗精神病药吩噻嗪类抗精神病药所引起的所引起的所引

24、起的所引起的帕金森综合症无效。帕金森综合症无效。帕金森综合症无效。帕金森综合症无效。第22页，讲稿共84张，创作于星期二 治疗效果治疗效果:如口服如口服4-6g/4-6g/日日，疗程超过疗程超过3 3个月个月,50%,50%患者可获得较好的疗效。患者可获得较好的疗效。疗程疗程1 1年以上年以上,75%,75%患者可获得较好的疗效患者可获得较好的疗效,服药服药6 6年后年后,只有只有25%25%的患者仍获良好效果。的患者仍获良好效果。第23页，讲稿共84张，创作于星期二不良反应不良反应 n n胃肠道反应：胃肠道反应：DADA直接刺激胃肠道和兴奋直接刺激胃肠道和兴奋CTZCTZ中中D2D2R R有

25、关。有关。多潘立多潘立酮酮n n心血管反应：心血管反应：直立性低血压，心律失常：直立性低血压，心律失常：DADA作用于交感神经反馈性抑制作用于交感神经反馈性抑制NANA释放，释放，DADA作用于动脉壁作用于动脉壁DA-RDA-R，舒张作用。，舒张作用。DADA作用于心脏作用于心脏R R，用相应的阻断剂有效。用相应的阻断剂有效。第24页，讲稿共84张，创作于星期二长期反应：长期反应：运动过多症：运动过多症：手足、躯体、舌不自主运动，服用手足、躯体、舌不自主运动，服用2 2年以上者，发生率：年以上者，发生率：9090 可用可用DA-RDA-R阻断药：左旋千金藤啶碱阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。治疗。

26、症状波动：症状波动：服用服用3 35 5年后，年后，40408080出现症状波出现症状波动：动：“开关反应开关反应”。可用。可用L-DAL-DAAADCAADC抑制药抑制药缓释剂、缓释剂、DA-RDA-R激动剂、激动剂、MAOMAO抑制剂司来吉兰，少抑制剂司来吉兰，少量多次服药量多次服药等方法防治。等方法防治。精神障碍：精神障碍：10101515出现精神错乱，梦幻、幻觉、出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用幻视或抑郁症，可用氯氮平氯氮平治疗。治疗。第25页，讲稿共84张，创作于星期二2.2.卡比多巴卡比多巴:carbidopa 不能透过血脑屏障，不能透过血脑屏障，不能透过血脑屏障，不能

27、透过血脑屏障，通过抑制外周通过抑制外周通过抑制外周通过抑制外周AADCAADCAADCAADC，减少外周，减少外周，减少外周，减少外周DADADADA合合合合成成成成,从而增强从而增强从而增强从而增强L-DopaL-DopaL-DopaL-Dopa疗效，减轻其用量。疗效，减轻其用量。心宁美：心宁美：卡比多巴卡比多巴 L-Dopa 1:4L-Dopa 1:4或或或或10101010 同类药：同类药：苄丝肼，苄丝肼，senserazidesenserazide 与与与与L-DOPA 混合称混合称美多巴，美多巴，美多巴，美多巴，比例为比例为1:4，其作用特性，其作用特性与心宁美相同。与心宁美相同。第

28、26页，讲稿共84张，创作于星期二3.3.司来吉兰（丙炔苯丙氨）：司来吉兰（丙炔苯丙氨）：selegiline MAO-A:MAO-A:存在于肠道存在于肠道 MAO-BMAO-B：存在于中枢：存在于中枢 司来吉兰司来吉兰能迅速进入脑内，能迅速进入脑内，选择性地抑制选择性地抑制 中枢中枢MAO-BMAO-B，抑制，抑制DADA降解。降解。对肠道对肠道MAO-AMAO-A无作用。无作用。此外此外还有抗氧化功能，有保护黑质还有抗氧化功能，有保护黑质DADA能神经元作能神经元作用用第27页，讲稿共84张，创作于星期二4.硝替卡朋硝替卡朋,托卡朋托卡朋,安托卡朋安托卡朋:COMTCOMT抑制剂抑制剂n

29、nL-DOPAL-DOPA代谢有两条途径：代谢有两条途径：由由ADCCADCC脱羧转化为多巴胺，脱羧转化为多巴胺，由由COMTCOMT代谢转化成代谢转化成3-O-3-O-甲基多巴（甲基多巴（3-OMD3-OMD），），后者又可与后者又可与L-DOPAL-DOPA竞争转运载体而影响竞争转运载体而影响L-DOPAL-DOPA的的吸收和进入脑组织。吸收和进入脑组织。n n抑制抑制COMTCOMT既可降低既可降低L-DOPAL-DOPA的降解，又可减少的降解，又可减少3-OMD3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制作用。对其转运入脑的竞争性抑制作用。第28页，讲稿共84张，创作于星期二n n硝替卡朋硝替卡

30、朋（nitecaponenitecapone）增加纹状体中增加纹状体中L-L-DOPADOPA和多巴胺，当与卡比多巴合用时，它和多巴胺，当与卡比多巴合用时，它只抑制外周的只抑制外周的COMTCOMT，增加，增加L-DOPAL-DOPA生物利用生物利用度，而不影响脑内度，而不影响脑内COMTCOMT。第29页，讲稿共84张，创作于星期二 托卡朋托卡朋（tocaponetocapone）和和和和安托卡朋（安托卡朋（安托卡朋（安托卡朋（entacaponeentacaponeentacaponeentacapone）n n为新型为新型COMTCOMT抑制剂，能延长抑制剂，能延长L-DOPAL-DOP

31、A半衰期，稳定半衰期，稳定血浆浓度，使更多的血浆浓度，使更多的L-DOPAL-DOPA进入脑组织，安全进入脑组织，安全而有效地延长症状波动病人而有效地延长症状波动病人“开开”的时间。的时间。n n其中其中托卡朋托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢是唯一能同时抑制外周和中枢COMTCOMT的药物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期长，的药物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期长，COMTCOMT抑制作用也更强。抑制作用也更强。n n两者均可明显改善病情两者均可明显改善病情,稳定的稳定的PDPD病人的日常生病人的日常生活能力和运动功能，尤其适用于伴有症状波动的活能力和运动功能，尤其适用于伴有症状波动的病人。长

32、期应用的常见不良反应为腹泻。病人。长期应用的常见不良反应为腹泻。第30页，讲稿共84张，创作于星期二5.多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine）利修来得（利修来得（lisuride）培高利特培高利特（pergolide）罗匹尼罗（罗匹尼罗（ropinirole）普拉克索（普拉克索（pramipexole）第31页，讲稿共84张，创作于星期二溴隐亭：D2受体激动药 激动黑质-纹状体通路的D2 2-R：激动结节漏斗部的D2受体：减少 催乳素和生长激素的释放临床应用：治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主 运动和过度开关现象第32页，讲稿共84张，创作于星期二利修来得利

33、修来得:n n为为D2D2类受体激动剂、类受体激动剂、D1D1类受体弱拮抗剂，激动作类受体弱拮抗剂，激动作用比溴隐亭强用比溴隐亭强10001000倍，倍，n n用于治疗用于治疗PDPD的优点有改善运动功能障碍、减的优点有改善运动功能障碍、减少严重的少严重的“开开-关反应关反应”和和L-DOPAL-DOPA引起的异引起的异常运动亢进（即舞蹈症）。常运动亢进（即舞蹈症）。第33页，讲稿共84张，创作于星期二培高利特培高利特:n n对对D1D1和和D2D2类受体均为激动剂，对类受体均为激动剂，对D2D2类受体激动类受体激动作用强于利修来得，对作用强于利修来得，对D1D1类的激动作用较弱。类的激动作用

34、较弱。n n作用时间长，适用于长期应用作用时间长，适用于长期应用L-DOPAL-DOPA出现疗效出现疗效减退的病人，可延长减退的病人，可延长“开开”的时间。的时间。第34页，讲稿共84张，创作于星期二罗匹尼罗、普拉克索罗匹尼罗、普拉克索n n新型新型DADA受体激动药，能选择性地激动受体激动药，能选择性地激动D2D2类受体（特类受体（特别是别是D2D2、D3D3），而对），而对D1D1类受体几乎没有作用。类受体几乎没有作用。n n耐受性好，胃肠道反应较小，昏睡耐受性好，胃肠道反应较小，昏睡n n作为作为PDPD的早期治疗药物的早期治疗药物主要理由：主要理由：（1 1）作用时间相对较长，比）作用

35、时间相对较长，比L-DOPAL-DOPA更不易引起更不易引起“开开-关反应关反应”和运动障碍；和运动障碍；（2 2）L-DOPAL-DOPA会促进氧化应激，因而会加快多巴胺会促进氧化应激，因而会加快多巴胺能神经元的脱失。能神经元的脱失。第35页，讲稿共84张，创作于星期二6.金刚烷胺（金刚烷胺（amantadineamantadine）n n通过多种方式加强多巴胺的功能，通过多种方式加强多巴胺的功能，如如:促进促进L-DOPAL-DOPA进入脑循环，增加多巴胺合进入脑循环，增加多巴胺合成、释放和减少多巴胺重摄取成、释放和减少多巴胺重摄取等，表现出多等，表现出多巴胺受体激动剂的作用。巴胺受体激动

36、剂的作用。n n对对PDPD的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用的肌肉强直、震颤和运动障碍的缓解作用较强，优于抗胆碱药物，但不及较强，优于抗胆碱药物，但不及L-DOPAL-DOPA。近。近年来认为其作用机制与拮抗兴奋性氨基酸受年来认为其作用机制与拮抗兴奋性氨基酸受体（体（NMDANMDA受体）有关。受体）有关。第36页，讲稿共84张，创作于星期二 7.7.7.7.胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 苯海索（安坦苯海索（安坦苯海索（安坦苯海索（安坦,benzhexol),苯扎托品苯扎托品苯扎托品苯扎托品 (benzatropinebenzatropine)适应证：适应证：轻症轻症PDPD患者患者 不能

37、耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者患者 与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%50%患者症状得患者症状得患者症状得患者症状得 到进一步改善，对震颤效果较好到进一步改善，对震颤效果较好 治疗抗精神病药引起的治疗抗精神病药引起的PDPDPDPD综合征综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似不良反应：与阿托品相似第37页，讲稿共84张，创作于星期二第二节第二节 抗老年性痴呆药研究进展抗老年性痴呆药研究进展老年性痴呆：老年性痴呆：可

38、分为可分为可分为可分为:阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AlzheimerAlzheimerAlzheimerAlzheimers Diseases Disease）血管性痴呆血管性痴呆血管性痴呆血管性痴呆（Vascular DementiaVascular Dementia）第38页，讲稿共84张，创作于星期二一一.AD.AD概述：概述：AD(老年性痴呆)概念AD流行病学AD的危害性第39页，讲稿共84张，创作于星期二AD的发现 1906 1906 1906 1906年，德国神经科学家年，德国神经科学家年，德国神经科学家年，德国神经科学家 Alois AlzheimerAlois Alzheime

39、rAlois AlzheimerAlois Alzheimer(1864-1915)(1864-1915)(1864-1915)(1864-1915)首次报道了一个病例：女性，首次报道了一个病例：女性，首次报道了一个病例：女性，首次报道了一个病例：女性，51515151岁，岁，岁，岁，健忘健忘健忘健忘智力下降智力下降智力下降智力下降严重痴呆；严重痴呆；严重痴呆；严重痴呆；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；历时历时历时历时4 4 4 4年半而死亡。年半而死亡。年半而死亡。年半而死亡。Dr.Alois_A

40、lzheimer*2006*2006年为年为100100周年；周年；“世界早老性痴呆日世界早老性痴呆日”-9-9月月2121日日病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；“异常的结构形成异常的结构形成”淀粉样斑块淀粉样斑块“密集的束密集的束”神经原纤维缠结神经原纤维缠结“特殊的物质特殊的物质”淀粉样淀粉样b b蛋白蛋白19101910年，年，CraepilinCraepilin命名该疾病为：命名该疾病为：Alzheimers DiseaseAlzheimers Disease第40页，讲稿共84张，创作于星期二1.1.老年性痴呆（老年性痴呆（ADAD）概念）概念老年性痴呆老年

41、性痴呆老年性痴呆老年性痴呆是老年期常见的一种能够引起记忆力、计算是老年期常见的一种能够引起记忆力、计算是老年期常见的一种能够引起记忆力、计算是老年期常见的一种能够引起记忆力、计算力、语言和认知思维能力等力、语言和认知思维能力等力、语言和认知思维能力等力、语言和认知思维能力等智能障碍智能障碍智能障碍智能障碍的的的的器质性器质性器质性器质性神经神经神经神经变性变性变性变性疾病，记忆力下降是其核心症状。老年性痴呆通常疾病，记忆力下降是其核心症状。老年性痴呆通常疾病，记忆力下降是其核心症状。老年性痴呆通常疾病，记忆力下降是其核心症状。老年性痴呆通常起病缓起病缓慢慢，最初表现一般不很明显，以后在，最初表

42、现一般不很明显，以后在5 5 5 510101010年内病情逐年内病情逐渐加重直到死亡。渐加重直到死亡。主要表现为：主要表现为：主要表现为：主要表现为：在在在在智能智能智能智能方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力方面出现抽象思维能力丧失、推理判断与计划不足、注意力缺失；缺失；缺失；缺失；在在在在人格人格人格人格方面出现兴趣与始动性丧失、迟钝或难以抑制、社会行为不方面出现兴趣与始动性丧失、迟钝或难以抑制、社会行为不方面出现兴趣与始动性丧失、迟钝或难以抑制、社会行为不方面出现兴趣

43、与始动性丧失、迟钝或难以抑制、社会行为不端、不拘小节；端、不拘小节；端、不拘小节；端、不拘小节；在在在在记忆记忆记忆记忆方面出现遗忘，地形、视觉与空间定向力差；方面出现遗忘，地形、视觉与空间定向力差；方面出现遗忘，地形、视觉与空间定向力差；方面出现遗忘，地形、视觉与空间定向力差；在在在在言语、认知言语、认知言语、认知言语、认知方面出现说话不流利，综合能力缺失。方面出现说话不流利，综合能力缺失。方面出现说话不流利，综合能力缺失。方面出现说话不流利，综合能力缺失。第41页，讲稿共84张，创作于星期二2.AD2.AD流行病学情况流行病学情况老年人一般指60岁以上,WHO定义为65岁以上为老年人。老年

44、人口中，痴呆的患病率占总人口的4%-5%，80岁以上的老年人可占17%-20%。中国11城乡普查：60岁以上人口中AD患病率为238/10万人口。AD作为老年期痴呆的主要类型，是继心脏病、癌症、中风之后的第四位致死原因。第42页，讲稿共84张，创作于星期二3.AD3.AD的危害性的危害性个人的不幸，家庭的痛苦，社会的负担。第43页，讲稿共84张，创作于星期二二二.AD.AD病因病因AD可能为多种病因因素相互作用的结果。1.内因2.外因3.社会人口学危险因素4.中医对本病的认识第44页，讲稿共84张，创作于星期二1.1.内因内因遗传因素：据统计，近亲发病率为一般人群的据统计，近亲发病率为一般人群

45、的据统计，近亲发病率为一般人群的据统计，近亲发病率为一般人群的4 4倍多。倍多。ADADADAD与染色体缺陷有关：与染色体缺陷有关：与染色体缺陷有关：与染色体缺陷有关：一些一些一些一些ADAD家系病人第家系病人第家系病人第家系病人第2121号、号、19191919号、号、号、号、14141414号染色体基因，以及第号染色体基因，以及第号染色体基因，以及第号染色体基因，以及第1919号染色体号染色体号染色体号染色体Apo-EApo-EApo-EApo-E基因基因基因基因【载脂蛋载脂蛋白白(Apo)E4(Apo)E4(Apo)E4(Apo)E4等位基因等位基因】异常。异常。异常。异常。ADAD与染

46、色体上基因突变有关：与染色体上基因突变有关：ADAD患者脑内出现的患者脑内出现的老年斑及脑血管沉积中均有大量的难溶性蛋白老年斑及脑血管沉积中均有大量的难溶性蛋白【即即即即-淀粉样蛋白淀粉样蛋白(-AP)(-AP)】，它与染色体上基因，它与染色体上基因，它与染色体上基因，它与染色体上基因即淀即淀粉样前体蛋白粉样前体蛋白(APP)(APP)基因基因基因基因突变有关，且对成熟的神经突变有关，且对成熟的神经突变有关，且对成熟的神经突变有关，且对成熟的神经细胞能产生毒性作用，引起神经细胞退化、变性、坏死细胞能产生毒性作用，引起神经细胞退化、变性、坏死细胞能产生毒性作用，引起神经细胞退化、变性、坏死细胞能

47、产生毒性作用，引起神经细胞退化、变性、坏死而发生老年性痴呆。而发生老年性痴呆。而发生老年性痴呆。而发生老年性痴呆。第45页，讲稿共84张，创作于星期二1.1.内因内因T(tau)T(tau)T(tau)T(tau)蛋白与蛋白与蛋白与蛋白与ADAD关系尚未明确关系尚未明确：在：在ADADADAD异常的神经纤异常的神经纤维中可见到维中可见到T(tau)T(tau)T(tau)T(tau)蛋白。蛋白。线粒体老化。线粒体老化。第46页，讲稿共84张，创作于星期二神经递质改变：合成乙酰胆碱必需的酶合成乙酰胆碱必需的酶(胆碱乙酰转化酶胆碱乙酰转化酶)水平降低水平降低乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆

48、碱能系统在乙酰胆碱是与记忆有关的物质，中枢神经的胆碱能系统在合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰合成乙酰胆碱时需要酶参与，胆碱乙酰转化酶是合成乙酰胆碱必需的酶。在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低，胆碱必需的酶。在老年性痴呆时胆碱乙酰转化酶水平降低，乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知乙酰胆碱的合成、释放减少，从而影响正常的记忆和认知功能。功能。还有多种神经递质在海马及皮质中含量有不同程度降多种神经递质在海马及皮质中含量有不同程度降低，低，如生长抑素、如生长抑素、5-5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、神经肽羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、神经肽(加压素等加压素等)。但

49、这些递质的变化对。但这些递质的变化对ADAD发生的意义尚待进一步发生的意义尚待进一步阐明。阐明。第47页，讲稿共84张，创作于星期二雌激素水平下降 Paganini等研究发现，使用雌激素的人发生AD及有关痴呆的危险性较不用者为低，这种危险性随雌激素使用剂量的加大和使用时间的延长而成有意义的降低。Singh发现雌激素可保护胆碱能神经元。男性脑中也存在雌激素受体，脑内睾酮的许多作用是通过转变为雌激素而发挥作用的。随着年龄的增长，男性睾酮水平也下降，因而患AD的危险性也相应增加。这一理论目前还存在着这一理论目前还存在着争议。争议。第48页，讲稿共84张，创作于星期二脑能量代谢降低脑能量代谢降低 Ha

50、yer认为正常脑衰老伴随轻微但持续性的能量生成降低及能量需求增加。线粒体ATP生成和释放下降，导致脑细胞能量不足，功能低下可能是AD发病的危险因素。第49页，讲稿共84张，创作于星期二快速眼动（快速眼动（REMREM）睡眠不足）睡眠不足 最近研究发现：最近研究发现：AD病人与对照组相比REMREM睡眠更少；学习记忆和REMREM睡眠之间存在一个已经确定的密切关系，已知已知REM睡眠丧失导致近期信息获得损害睡眠丧失导致近期信息获得损害；AD病人脑胆碱能系统退化，已知胆碱能系统激发胆碱能系统激发REMREM睡眠；ADAD患者患者病变主要位于脑内，被认为是在病变主要位于脑内，被认为是在REMREM睡