神经和行为毒理学精选PPT.ppt

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1、关于神经和行为毒理学第1页，讲稿共85张，创作于星期二中毒案例中毒案例 患者李某某，女，患者李某某，女，56岁，岁，2007年年5月月9日因在通风不良日因在通风不良环境中吸入燃气热水器产生的环境中吸入燃气热水器产生的CO中毒入院治疗，入院时，中毒入院治疗，入院时，深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但有神经精神方面异常深昏迷，时有抽搐，经抢救后苏醒，但有神经精神方面异常表现，主要为记忆力下降、理解力差表现，主要为记忆力下降、理解力差,表情淡漠表情淡漠,沉默不语沉默不语,并并有震颤麻痹有震颤麻痹,四肢肌张力增高。行脑四肢肌张力增高。行脑CT 检查检查,结果显示为脑结果显示为脑白质变性改变白质变性改变

2、,苍白球密度减低，诊断为急性苍白球密度减低，诊断为急性CO中毒迟发中毒迟发性脑病。性脑病。第2页，讲稿共85张，创作于星期二神经和行为毒理学第一节 概 述第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应第三节 神经毒性作用机制第四节 研究方法及评价第3页，讲稿共85张，创作于星期二第一节 概 述什么是神经毒理学?什么是行为毒理学?神经系统的解剖、生理特点第4页，讲稿共85张，创作于星期二中枢神经系统与外周神经系统第5页，讲稿共85张，创作于星期二第6页，讲稿共85张，创作于星期二第7页，讲稿共85张，创作于星期二第8页，讲稿共85张，创作于星期二神经胶质细胞种类和功能星形胶质细胞星形胶质细胞：神经元支持

3、、营养功能及其它少突胶质细胞少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘小胶质细胞小胶质细胞：吞噬功能施旺氏细胞施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘第9页，讲稿共85张，创作于星期二外周神经元及其附属器第10页，讲稿共85张，创作于星期二解剖、生理与毒理学有关的特点损伤神经系统可影响其它脏器系统 如偏瘫中枢神经系统具有较高的耗氧量（2%2%体重，体重，15%15%供血量，供血量，20%20%耗氧量）耗氧量）神经递质体系易成为神经毒物的靶作用部位神经系统自身的结构特点，如BBB、BNB、髓鞘等 （一般而言，（一般而言，BBBBBB是良好屏障，但在发育早期较薄弱）是良好屏障，但在发育早期较薄弱）神经元再生能

4、力差第11页，讲稿共85张，创作于星期二第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应神经毒物及分类对神经系统毒作用的结果神经毒性作用特点临床常见的神经系统中毒类型第12页，讲稿共85张，创作于星期二神经毒物 神经毒物可泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的化学、物理或生物因子。外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素。第13页，讲稿共85张，创作于星期二现有神经毒物分类按理化性质、用途按理化性质、用途1.金属类：铅2.溶剂类：正己烷3.气体类：CO4.农药类：有机磷农药5.药物：氯胺酮6.天然毒素：河豚毒素按毒作用靶器官按毒作用靶器官1.神经细胞毒物2.神经髓鞘毒物3.神经轴索

5、毒物4.神经递质毒物第14页，讲稿共85张，创作于星期二神经毒性损害的神经毒性损害的4种类型种类型第15页，讲稿共85张，创作于星期二对神经系统毒作用的结果结构改变 （1）毒物非特异性损害，如CO中毒 （2）毒物特异性损害，如锰中毒功能改变 如急性有机溶剂毒性导致麻醉作用行为改变 如汞中毒、儿童铅中毒第16页，讲稿共85张，创作于星期二神经毒性作用特点在不同的神经发育阶段，神经毒性表现可有所不同，一般神经毒性随年龄衰老而增强神经元受损后一般自身不能再生，故损伤常常是永久性的可有蓄积作用不同剂量下神经系统可有不同反应常伴有行为的改变第17页，讲稿共85张，创作于星期二临床常见的神经系统中毒类型中

6、毒性神经官能症中毒性脑病中毒性周围神经病锰中毒第18页，讲稿共85张，创作于星期二第三节 神经毒性作用机制神经递质与神经毒性通道与神经毒性受体信号转导与神经毒性神经胶质细胞与神经毒性细胞骨架与神经毒性第19页，讲稿共85张，创作于星期二一、神经递质与神经毒性神经递质应符合以下条件：神经递质应符合以下条件：在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系；在突触前神经元内具有递质的前体物质和合成酶系；递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破坏，当递质贮存于突触小泡以防止被胞浆内其它酶系所破坏，当兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释放入突触间兴奋冲动抵达神经末梢时，小泡内递质能释放入突触间隙；隙

7、；递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发挥其生理递质通过突触间隙作用于突触后膜的特殊受体，发挥其生理作用；作用；存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）；存在使这一递质失活的酶或其他环节（摄取回收）；用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质的突触用递质拟似剂或受体阻断剂能加强或阻断这一递质的突触传递作用。传递作用。第20页，讲稿共85张，创作于星期二常见的神经递质常见的神经递质乙酰胆碱乙酰胆碱去甲肾上腺素去甲肾上腺素多巴胺多巴胺5-5-羟色胺羟色胺-氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸谷氨酸甘氨酸甘氨酸第21页，讲稿共85张，创作于星期二神经递质传递各环节第22页，讲稿共

8、85张，创作于星期二干扰神经递质环节干扰神经递质合成（氨）影响囊泡中神经递质的储存或释放（利血平）影响神经递质灭活或清除（有机磷农药）干扰和阻断神经递质与受体作用（阿托品）毒物本身直接与受体结合（毒蘑菇）第23页，讲稿共85张，创作于星期二二、通道与神经毒性 通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电荷通道：是一种跨膜蛋白，允许适当大小的分子和带电荷的离子顺梯度通过，又称为离子通道。的离子顺梯度通过，又称为离子通道。特性：选择性；门控性特性：选择性；门控性 类型：电压门控性；类型：电压门控性；配体门控性；配体门控性；其它其它.第24页，讲稿共85张，创作于星期二Two distinct p

9、roperties of ion channels:(1)ion selectivity-type of ions which can pass(2)gating-conditions which influence opening and closingClasses of ion channelclosedopenoutinoutinvoltage-gatedligand-gatedextracellular intracellularstress-activated membrane potential+-+-molecule binds to channelmechanicalAdap

10、ted from ECB Fig 12-22;1st Edn第25页，讲稿共85张，创作于星期二通道与神经毒性河豚毒素能阻断Na+通道，破坏动作电位的生成。拟除虫菊酯类杀虫剂引起神经元电压门控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋。局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+通道均有阻断作用。第26页，讲稿共85张，创作于星期二三、受体信号转导与神经毒性第27页，讲稿共85张，创作于星期二受体信号转导与神经毒性p毒物对信号转导环节的毒作用：毒物对信号转导环节的毒作用：假信使假信使 如铅可作为如铅可作为CaCa2+2+的的假信使假信使与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经

11、递质的结合与受体结合后，改变受体构型而影响其与神经递质的结合 如氯胺酮是苯环己哌啶（如氯胺酮是苯环己哌啶（PCP）的衍生物，是）的衍生物，是N-甲基甲基-D-门冬氨酸门冬氨酸（NMDA）受体非竞争性拮抗剂，其作用于）受体非竞争性拮抗剂，其作用于NMDA受体门控的受体门控的离子通道中离子通道中PCP位点，减少位点，减少NMDA受体通道开放时间和频率。受体通道开放时间和频率。第28页，讲稿共85张，创作于星期二细胞信号传导异常与疾病细胞信号传导异常与疾病谷氨酸谷氨酸门冬氨酸门冬氨酸NMDA R钙内钙内流流激活钙激活钙依赖的酶依赖的酶兴奋性兴奋性神经毒神经毒癫痫等癫痫等第29页，讲稿共85张，创作于

12、星期二四、神经胶质细胞与神经毒性四、神经胶质细胞与神经毒性第30页，讲稿共85张，创作于星期二神经胶质细胞种类和功能星形胶质细胞星形胶质细胞：神经元支持、营养功能及其它少突胶质细胞少突胶质细胞：构成中枢神经纤维的髓鞘小胶质细胞小胶质细胞：吞噬功能施旺氏细胞施旺氏细胞：构成外周神经纤维的髓鞘第31页，讲稿共85张，创作于星期二五、细胞骨架与神经毒性第32页，讲稿共85张，创作于星期二是一种纤维状蛋白基质是一种纤维状蛋白基质分类：微管、微丝、中间纤维分类：微管、微丝、中间纤维主要功能：主要功能：1 1、细胞形状、结构的、细胞形状、结构的维持维持 2 2、物质运输、物质运输 3 3、细胞运动、细胞运

13、动 4 4、信息传递、信息传递 5 5、细胞分裂、细胞分裂神经轴索毒物神经轴索毒物：如正己烷、二硫化碳等：如正己烷、二硫化碳等细胞骨架基本概念细胞骨架基本概念 第33页，讲稿共85张，创作于星期二第四节 研究方法及评价神经学检查 形态学检查电生理检查生化检查神经毒理学的动物模型神经细胞培养行为研究第34页，讲稿共85张，创作于星期二神经检查神经检查颅神经检查颅神经检查运动功能检查运动功能检查感觉功能检查感觉功能检查神经反射检查神经反射检查自主神经检查自主神经检查第35页，讲稿共85张，创作于星期二功能磁共振成象（功能磁共振成象（fMRI）第36页，讲稿共85张，创作于星期二形态学检查组织学检查

14、细胞学检查第37页，讲稿共85张，创作于星期二图图3 3 大脑皮质光镜图大脑皮质光镜图 第38页，讲稿共85张，创作于星期二图图4 4 大脑皮质锥体细胞光镜图大脑皮质锥体细胞光镜图 (镀银染色镀银染色)第39页，讲稿共85张，创作于星期二海马神经元透射电镜观察图（海马神经元透射电镜观察图（15K）第40页，讲稿共85张，创作于星期二海马神经元海马神经元TUNEL染色光镜观察图（染色光镜观察图（100）第41页，讲稿共85张，创作于星期二电生理检查脑电图检查肌电图：将电极探针插入肌肉，在静息和肌肉收缩时，记录和检查肌肉的电活动。外周神经传导速度的测定第42页，讲稿共85张，创作于星期二生化检查糖

15、代谢过程中涉及的酶系统蛋白质合成髓鞘成分神经系统特殊位点的神经递质水平通过使用促效剂和拮抗剂，观察神经递质受体的结合情况。第43页，讲稿共85张，创作于星期二神经毒理学的动物模型第44页，讲稿共85张，创作于星期二神经细胞培养第45页，讲稿共85张，创作于星期二行为检查神经行为功能测试神经行为功能测试 视觉、嗅觉、听觉视觉、嗅觉、听觉 痛觉痛觉 空间定位、本位感觉空间定位、本位感觉 味觉味觉 运动运动 自发性动作自发性动作 肌强度肌强度 振颤振颤 p认知能力认知能力 学习与保持能力学习与保持能力 p情感反应情感反应 CNSCNS兴奋性兴奋性 p生理完善性生理完善性 体温调节体温调节 第46页，

16、讲稿共85张，创作于星期二Morris水迷宫水迷宫 第47页，讲稿共85张，创作于星期二第48页，讲稿共85张，创作于星期二Morris水迷宫 隐匿台定位航行实验 空间搜索实验 第49页，讲稿共85张，创作于星期二大鼠水迷宫试验录像第50页，讲稿共85张，创作于星期二多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响第51页，讲稿共85张，创作于星期二多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响多次氯胺酮麻醉对大鼠学习记忆的影响第52页，讲稿共85张，创作于星期二自发活动自发活动(开场实验开场实验)第53页，讲稿共85张，创作于星期二第54页，讲稿共85张，创作于星期二小鼠开场试验录像

17、第55页，讲稿共85张，创作于星期二第56页，讲稿共85张，创作于星期二跳台实验跳台实验第57页，讲稿共85张，创作于星期二跳台实验录象跳台实验录象第58页，讲稿共85张，创作于星期二穿梭箱实验第59页，讲稿共85张，创作于星期二条件性位置偏爱条件性位置偏爱实验实验第60页，讲稿共85张，创作于星期二条件性位置偏爱条件性位置偏爱实验实验第61页，讲稿共85张，创作于星期二总结提问总结提问神经系统与毒理学有关的解剖、生理特点有哪些？神经系统与毒理学有关的解剖、生理特点有哪些？神经胶质细胞类型有哪几种？各有何主要功能？神经胶质细胞类型有哪几种？各有何主要功能？神经毒性作用特点有哪些？神经毒性作用特

18、点有哪些？神经毒性作用机制有哪些？并举例说明。神经毒性作用机制有哪些？并举例说明。神经毒理学主要研究及评价方法有哪些？神经毒理学主要研究及评价方法有哪些？列出常用的动物行为测试实验及测试目的。列出常用的动物行为测试实验及测试目的。第62页，讲稿共85张，创作于星期二第63页，讲稿共85张，创作于星期二血-脑屏障（BBB）第64页，讲稿共85张，创作于星期二金属类重金属及其化合物：铅、汞、砷、镉。非必需金属及其化合物：铝、锑、锡、铊、镍、锂、钡、铍、铋、金。必需金属及其化合物：铬、铜、铁、镁、锰、钴、钾、硒、锌。第65页，讲稿共85张，创作于星期二溶剂类脂肪族烃类：烷烃、烯烃、炔烃、汽油。脂肪族

19、环烃类：松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷。卤化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、对-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯联苯、三碘甲烷。第66页，讲稿共85张，创作于星期二溶剂类醇类：乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、环己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚类：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、环氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶、兴奋性氨基酸、磷酸三邻甲苯酯。第67页，

20、讲稿共85张，创作于星期二气体类一氧化碳、氢化氰、硫化氢、二硫化碳、燃烧产物、汽车尾气、氨、氮氧化物。第68页，讲稿共85张，创作于星期二农药类有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（开蓬、DDT）。第69页，讲稿共85张，创作于星期二药物及天然毒素鸦片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、长春新碱、链霉素、奎宁。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第70页，讲稿共85张，创作于星期二按毒作用靶器官分类1.神经细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、氰化物、铅、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）。2.神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、锑。3.神经轴索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、长春新碱、

21、丙烯酰胺、氯丙烯、除虫菊酯。4.神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。第71页，讲稿共85张，创作于星期二铅对神经发育的毒性铅对神经发育的毒性目目前前对对众众多多的的金金属属元元素素对对脑脑发发育育及及其其功功能能影影响响进进行行“排排座座次次”，第第一一位位是是铅铅，以以后后依依次次为为碘碘、汞汞、钴钴、铁、铜等。铁、铜等。美美国国CDC报报告告：铅铅是是美美国国儿儿童童身身体体健健康康的的头头号号环境有害因素。环境有害因素。Center for Disease Control.Prevention lead poisoning in youn

22、g children.Atlanta，Georgia：CDC，1991；第72页，讲稿共85张，创作于星期二2002年广东东莞安加鞋厂女工正己烷中毒案年广东东莞安加鞋厂女工正己烷中毒案 第73页，讲稿共85张，创作于星期二广东东莞安加鞋厂女工正己烷中毒案广东东莞安加鞋厂女工正己烷中毒案 第74页，讲稿共85张，创作于星期二第75页，讲稿共85张，创作于星期二NH3干扰神经递质作用干扰神经递质作用第76页，讲稿共85张，创作于星期二神经精神型毒蕈中毒神经精神型毒蕈中毒豹豹斑斑毒毒伞伞第77页，讲稿共85张，创作于星期二乙酰胆碱酯酶的作用乙酰胆碱酯酶的作用第78页，讲稿共85张，创作于星期二有机磷

23、酸酯对胆碱酯酶活性的抑制有机磷酸酯对胆碱酯酶活性的抑制第79页，讲稿共85张，创作于星期二神经系统信号传递第80页，讲稿共85张，创作于星期二偏瘫患者偏瘫患者第81页，讲稿共85张，创作于星期二例例1 赵赵，男，男，29岁，某化工厂烧碱车间水银电解工段修岁，某化工厂烧碱车间水银电解工段修槽工。槽工。1969年年7月月19日因头痛、失眠加重入院。患者自日因头痛、失眠加重入院。患者自1966年年开始，经常头痛、失眠，近两年来加重，且经常做恶梦、流开始，经常头痛、失眠，近两年来加重，且经常做恶梦、流涎、全身无力、心慌。近来头痛、失眠严重，每夜仅能睡涎、全身无力、心慌。近来头痛、失眠严重，每夜仅能睡2

24、3小时来院就诊，收住院治疗。小时来院就诊，收住院治疗。1962年开始做水银电解看槽工年开始做水银电解看槽工2年、后任修槽工年、后任修槽工5年，共接触年，共接触汞汞7年史。既往史、个人史、家族史无特殊记载。年史。既往史、个人史、家族史无特殊记载。体格检查：体格检查：神志清，表情自如。咽部与口腔粘膜充血、齿龈神志清，表情自如。咽部与口腔粘膜充血、齿龈红肿。两肺呼吸音正常。肝脾未扪及。双膝反射亢进，病理反射未红肿。两肺呼吸音正常。肝脾未扪及。双膝反射亢进，病理反射未引出。眼睑震颤引出。眼睑震颤(十十)，手指震颤，手指震颤(一一)。诊断诊断 慢性轻度汞中毒慢性轻度汞中毒第82页，讲稿共85张，创作于星期二 垂腕（铅麻痹）垂腕（铅麻痹）第83页，讲稿共85张，创作于星期二Mad as a Hatter“Mad-Hatter”Syndrome 第84页，讲稿共85张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第85页，讲稿共85张，创作于星期二