药物制剂工程原理与设备总结(22页).doc

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1、-药物制剂工程原理与设备总结-第 22 页药物制剂工程原理与设备第一章 绪 论第一节 课程概述现代工业化生产中，生产出优质合格的药品，必须具备三个要素。() （1）人的素质； （2）符合GMP的软件：如合理的剂型、处方和工艺、合格的原辅材料、 严格的管理制度等； （3）符合GMP的硬件：优越的生产环境与生产条件、GMP厂房、设备。第二节 药物制剂的基本特点o 药物制剂的特殊性() 强制性消费 第三方选择消费 第三方付费 无价性和唯一性 质量绝对性、效用相对性和检验的局限性中国药品质量管理体系()1.药品监督管理的特征 （1）药品监督管理的行政主体是享有主管权的国务院药品监督管理部门，还有工商行

2、政部门、物价主管部门等。 （2）药品监督管理的对象是作为行政相对方的公民、法人或其他组织。 （3）目的是保证药品质量，维护人民身体健康和用药的合法权益。 （4）内容主要是对药品质量和企事业单位保证药品质量的体系和管理进行监督。2.药品质量管理体系的范围和分类 GLP GCP GMP GSP GUP GAPGLP:药品非临床研究质量管理规范GCP:药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP） GMP:药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice for Drugs，GMP）GSP:药品经营质量管理规范（Good Supply P

3、ractice for Pharmaceutical Products，GSP）GAP:中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice，GAP）第三节 制药机械设备（一）分类 按GB/T15692（制药设备产品基本属性)分为8类。()（1）原料药设备及机械：如中药、生物制药、化学制药设备等。（2）制剂机械。（3）药用粉碎机械。（4）饮片机械，如洗、润、切、烘等。（5）药用纯水设备，如去离子水、注射用水设备等。（6）药品包装机械，铝塑包装机、瓶装机等。（7）药物检测设备，崩解仪等。（8）制药辅助设备，真空泵、空压机等。制药机械国家和行业标准分类目录()1.原料药设备

4、（L）2.制剂机械（Z）3.纯水设备（S）4.粉碎机械（F）5.饮片机械（Y）6.包装机械（B）7.药检设备（J）8.其他（Q）第四节 GMP与制剂生产设备二、 GMP的主要内容1、GMP概念()药品生产质量管理规范又称最佳生产工艺规范英文名：Good Manufacturing Practices for Drug，简称GMP。 GMP的基本点 要保证药品质量，必须做到防止生产中药品的混批、 混杂污染和交叉污染。 GMP的中心指导思想 任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。必须强 调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保 药品质量。 人员GMP 硬件：

5、厂房与设施、设备 软件：组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记 录、教育等。 其主要的内容概括起来有以下几点：() 训练有素的生产人员、管理人员 合适的厂房、设施、设备 合格的原辅料、包装材料 经过验证的生产方法 可靠的监控措 完善的销后服务 （2）GMP附录内容 表1 洁净室（区）的空气洁净度级别表 附录同时对洁净室（区）的管理做了下列要求。 洁净室（区）内人员数量应严格控制。 洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施。 100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作。 10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理

6、。 洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁。 洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放。 洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。 洁净室（区）的净化空气的使用。 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 3、部分国家和组织GMP空气洁净度等级的比较()第三章 药物制剂工程基本技术与设备第一节 固体药物原料的加工技术与设备 一、 粉碎的目的、机理及方法1.粉碎效果:粉碎度是指固体药物粉碎后的细度. N=D/d D : 未经粉碎前药物平均直径 d : 已粉碎药物平均直径 粉碎度与粉碎后的药物颗粒平均直径成反比. 粉碎度越大,颗粒越小. 对于药物的粉碎度的掌握,应根据制剂需要、

7、药物的性质、使用需要等决定.过度的粉碎不一定合乎实用。易溶药物、缓释片、有不良臭味、刺激性药物不应粉碎过细.2.粉碎机理物质分子间的引力叫做内聚力. 粉碎是利用外加机械力部分破坏物质分子间的内聚力,达到粉碎的目的. 固体药物机械粉碎的过程,是用机械方法增加药物的表面积.药物粉碎所需外力由药物的性质、结构而定如果已达到要求的细粉末继续留在粉碎机内,就会在粗粒中间缓冲,消耗大量的机械能(称为缓冲粉碎),同时也产声大量的过细粉末.因此在粉碎操作中,必须随时分离细粉.3.粉碎方法及粉碎作用力分析(1)粉碎方法干法粉碎: 先干燥,再粉碎.干燥温度一般不超过80. 根据药物性质不同,干法粉碎分为混合粉碎和

8、单独粉碎.湿法粉碎: 是指在药物中加入适量水或其它液体进行研磨粉碎的方法.通常液体的选用是以药物遇湿不膨胀,两者不起变化不妨碍药效为原则. 如：“水飞法”。(2) 粉碎作用力分析:粉碎时,对待物的作用力主要有截切、挤压、研磨、撞击(包括锤与捣碎)和劈裂. 例: 粗粉碎撞击和挤压 细粉碎截切和研磨 坚硬 撞击和挤压 韧性 研磨 脆性 劈裂4.筛分n 筛分系指将粉碎后的药料粉体通过筛孔性工具分成不同粒级粉体的操作过程。n 药筛可分为编织筛与冲眼筛两种。中华人民共和国药典对药筛的规定 药典(2005年版)一部对筛的标准规定是以筛孔内径大小为根据的。共规定了九种筛号，一号筛的筛孔内径最大，依次减小，九

9、号筛的筛孔内径最小。 其中六号筛：筛孔内径1506.6um 筛目100（孔/吋）二、粉碎设备 根据粉碎作用原理分类：1.辊式破碎机 2.外向锤击式粉碎机 3.机械冲击式粉碎机(单转子冲击式破碎机、万能粉碎机) 4.研磨机 5.气流粉碎机1.辊式破碎机()n 工作部件是两个平行的辊子，一个安装在固定轴承上，另一个支撑在活动轴承上。两个辊子旋转方向相反、速度相等。物料进入两个辊子之间，在物料和辊子间的摩擦力作用下，物料被辊子夹住受挤压而破碎，破碎后物料由下部排出。可用于粗碎、中碎、细碎和粗磨。具有工作平稳、振动较少、过粉碎较少的优点。中药的果实采用辊式破碎机较好，对潮湿、有粘性以及含丰富纤维的药材

10、不宜采用。2.锤击式粉碎机原理:系利用高速旋转的钢锤借撞击作用而粉碎物料的一种粉碎机.适用性:此种粉碎机适用粉碎干燥、性脆易碎的药物或作粗粉碎之用.粘性药料则不适宜，因容易堵塞筛板及粘附于室内.影响锤击式粉碎机粒径大小的因素: 粉碎粒子的运动受离心力与重力的影响 转盘转速(筛孔一定) 转速越高,所获粒径越小 筛网厚度(转速和孔径一定) 在一定的转速和孔径的条件下筛子的厚度越厚, 所得粒径也越小. 粉碎机底部的筛子由金属板开孔而成、圆形筛孔多用于纤维粉碎、人字形筛孔宜用于结晶粉碎3.机械冲击式粉碎机万能粉碎机（齿式）()由固定的齿圈与转动的齿盘的高速相对运动，对药物进行粉碎。药物在急剧运行过程中

11、受到离心力的作用而产生撞击及钢齿间的劈裂、撕裂与研磨的作用。由于它适宜粉碎各种干燥的非组织性的药物、中药的根、茎、皮等，故有“万能”之称 。（a）机身 （b）全套装置图3-8 万能磨粉机(1.入料口 2.钢齿 3. 环状筛板 4.出粉口 5.加料口 6.水平轴 7.抖动装置 8. 放气袋)万能粉碎机操作事项：S 操作时应先关闭塞盖，开动机器空转，待高速转动时再加入欲粉碎的药物，以免阻塞于钢齿间，增加电动机起动时的负荷。S 加入的药物应大小适宜，必要时预先切成段块。但由于高速，故粉碎过程中会发热，而不宜用于含有大量挥发性成分的药物和具有粘性的药物。 4.研磨机研磨机是通过研磨体、头、球等介质的运

12、动对药物进行研磨，成为超细粉或粉浆的机器。常用的有球磨机、乳钵研磨机等。 球磨机()球磨机是由不锈钢、生铁或瓷制的圆筒，内装一定数量和大小的圆形钢球或瓷球构成，磨球密度约为2.4g/cm3。物料在球磨的圆筒内受圆球的连续研磨、撞击和滚压作用而碎成细粉。 图A5 球磨机工作原理Z 若球罐缓慢转动时，各层磨球有相对运动，称为滑落。 Z 球罐转速的增加，表层球沿着外层球向下泻落，泻落时对物料的粉碎主要是研磨作用。 Z 转速提高后，一部分磨球随罐体上升至更高的高度，然后沿抛物线抛落，此时物料的粉碎是冲击和研磨联合作用 。Z 若球罐转速过慢或过快均会减弱甚至失去粉碎作用 图3-9 球磨机在不同转速下圆球

13、运转情况 a.转速适当 b.转速太慢 c .转速太快临界转速Nc： Nc= 0.705/ D1/2（r/s） D为球罐直径mm。 罐体的转速通常取Nc的6080。此时罐内磨球的运动以泻落与抛落为主。 磨球直径一般使用 D20100mm。 罐内磨球充填率一般为2835（干法粉碎）或4050（湿法粉碎），罐内加料体积以充满球间空隙为宜。 常用于剧毒药物、贵重药物、吸湿性或刺激性强的药物，亦可用在无菌条件下无菌药物的粉碎和混合。粉碎过程易对药物产生的不良影响1.对多晶形药物粉碎后，晶形受到破坏，引起药效下降或出现不稳定晶形。2.产生热效应可使热不稳定药物发生降解。3.因表面积增大而使表面吸附空气增加

14、，易氧化药物发生降解。4.制剂中难溶性药物的释放-吸收与药物的分散状态极为密切。 因此，实际生产中应根据药物的性质，采用合适的粉碎机，已达到一定的粉碎程度。5.制剂用筛分机 制剂中固体粒子的粒度中国药典分为六级：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。 对各种剂型的粒度药典也作了规定，如制备丸剂的药粉应通过六号筛；外用散剂应通过七号筛；冲剂的颗粒一般应通过一至三号筛，通过四号筛者不应超过全量的5%； 片剂的原辅料经80100目筛网筛除粗粒，软材经1416目筛网制颗粒，干燥颗粒经1214目筛网整粒，并经4060目筛网去除细粉。振动筛具有密闭操作，粉尘飞扬少；物料分道筛出，操作方便；振动噪声低的

15、优点. 旋转筛操作方便，适应性广；筛网更换容易；对中药细粉筛分效果较好. 三、配料与混合 固体粉粒的混合般有以下三种形式: 对流混合 扩散混合 剪切混合 1.槽形混合机() (容器固定型混合机) ( 1.混合槽、2.搅拌桨、3.蜗轮减速器、4.电机5.机座等构成 )性能及特点 一般用在称量后，制粒前的混合，与摇摆式颗粒机配套使用，目的是使物料达到均匀的相互分布，以保证药物剂量准确。 主电机带动搅拌桨旋转。由于桨叶具有一定的曲线形状，在转动时对物料产生各方向的推力，使物料翻动，达到均匀混合的目的。副电机可使混合槽倾斜105，使物料倾出。 一般装料约占混合槽容积的80%。缺点 搅拌效率低、混合时间

16、长；搅拌轴两端的密封件容易漏粉；搅拌时粉尘外溢、污染环境、对人体健康不利。 优点 价格低、操作简便、易于维修。 2.旋转式混合机（转鼓式混合机）() 机壳有圆筒形、双圆锥形和V型等。固体粉末主要依靠重力在转鼓内翻动达到混合目的。混合效果主要取决于旋转速度。转速应小于临界转速。速度过大，产生离心力作用大，降低了混合效果。适用于轻度混合，尤其是比重相近的细粉粉末。 （1）双圆锥型混合机工作原理：按照重力滑移摩擦运动原理设计的；运动形式呈现滑移、对流、循环、混合状态； 固体颗粒间的分离、混合两个过程同时进行的；图3-11 双圆锥型混合机运动轨迹（2）V型混合机结构简图V型混合机的工作原理 是按照颗粒

17、落下撞击摩擦运动原理设计的。对流动性较差的粉体可进行有效地分割、分流，强制产生扩散、循环混合状态 常用于干颗粒或粉末的混合，一般适用于总混，每混一次为一个批号 缺点：安装不方便，有高度要求3.三维运动混合机()特点：主轴转动一周时混合容器在两空间交叉轴上、下颠倒4次，容器在空间既有公转又有自转和翻转。物料在容器内除被抛落，平移外还作翻倒运动，进行有效的对流混合，剪切混合和扩散混合，使混合在没有离心力作用下进行。 三维运动混合机优点 混合均匀度高、物料装载系数大，特别是对物粒间密度、形状、粒径差异较大时，得到很好的混合效果。占地面积和空间高度小,上料和出料方便,容器和机身可用隔墙隔开,符合GMP

18、要求。四、制粒 （一）需要制粒的原因 1.消除粉末之间的空气；2.增加压片原料的流动性；3.消除处方中相对密度差异大的原辅料分层现象；4.降低在压片过程中的细粉飞扬。 (二)制粒的方式（1）湿法制粒 （2）流化床制粒 流化床制粒和干燥的三种方法A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱C 切线喷法用于旋转流动床包衣机制粒机（3）干法制粒 采用预压缩或二次压缩的办法： 称重、混合，压成大片粉块、过筛、加润滑剂、压缩。干法制粒另一种方法为滚压法（三）制粒设备 1.摇摆式颗粒机()制粒原理：强制挤出型 对物料性能的要求：物料必须粘松恰当，太粘挤出的颗粒成条不易断开，太

19、松则不能成颗粒而变成粉末。制成的颗粒要求：用手紧握能成团，而用手指轻压团块能立即分散为宜工作原理 ：（1）由七根梯形截面的刮刀组成一个滚轮、紧贴于滚轮的筛网 （2）通过滚筒的正反运动，即（摇摆）将软材向筛孔挤压成颗粒。（3）运动的传动2.沸腾制粒机() 是以沸腾形式进行混合、造粒、干燥的一步制粒设备，故又称一步制粒机沸腾制粒机原理 顶喷装置： 图a 顶喷 喷枪的位置一般置于物料运动的最高点上方，以免物料将喷枪堵塞，喷液方向与物料方向相向。底喷装置：图b 底喷喷液方向与物料运动方向相同，适用于包衣如薄膜包衣，缓释包衣，肠溶包衣等。切线喷装置喷枪装在容器的壁上，底部有旋转运动的转盘，物料除上、下运

20、动外，还有周围的旋转运动，形成了螺旋状运动，适用于制粒制微丸。 FL120型一步制粒机()结构示意图1.反冲装置 2.过滤袋3.喷嘴 4.喷雾室5.盛料器 6.台车7.顶升气缸 8.排水口9.安全盖 10.排气口11.空气过滤器12.加热器 需要的动力源 电力：主要供给引风机、输液泵、控制柜。 压缩空气：用来雾化粘合剂，脉冲反吹装置、驱动气缸。 蒸汽：用来加热空气。 FL120型一步制粒机结构说明 （1）空气过滤加热部分 空气进气口 可调节流量以控制物料运动状态和温度 过滤器11定时清理或调换 加热器12 设定温度 机体 （2）物料沸腾喷雾和加热部分 n 盛料容器5可移动、受气缸7进行密封。n

21、 盛料容器底面是一个布满1-2mm小孔的不锈钢板，开孔率4%-12%，上面覆盖120目不锈钢丝制成的网布，称为分布板，目的是均匀分布气流。1.盛料容器装料量60%-80%左右，一般调节排风量，以进风量略大于排风量为宜。2.起动排风机时风门要关闭，以减少起动电源，风机运转正常后，可逐步加大排风风门，形成理想的物料沸腾状态。 3.控制进风温度：过高降低颗粒粒度 过低结块 （3）粉未捕集，反吹装置及排风结构 n 捕集装置是圆柱形滤袋，粉末留在袋外，空气穿过袋网。n 布袋上方的“脉冲反吹装置”定时由压缩空气向布袋反向吹风，使细粉抖掉，保持气流畅通。n 容器顶部的安全盖起泄爆作用。n 容器内装有静电消除

22、装置，粉末产生的静电可及时消除。 操作步骤： 原辅料放入盛料器中 开启顶升气缸、将容器与机体联结 开启风机、容器内成负压、物料沸腾，同时加开蒸汽阀门加热空气 达到预定温度时、喷雾同时开动反冲装置 视物料温度切换开停喷雾，以防粘壁，喷完后进行干燥； 当物料温度达到预定值，即可停止干燥，同时关闭风机 出料 3. 快速混和制粒机(卧式) ()由盛料器、搅拌桨、搅拌电机、制粒刀、制粒电机、电器控制器和机架等组成。 工作原理 通过搅拌器混合及高速旋转制粒刀切制将快速翻动和转动的物料制成湿颗粒。 结构特点 （1）具有混合与制粒的功能，上有加料口、出气口、水管接口。 （2）混合操作时处于密闭状态，粉尘飞扬极

23、少。 （3）转轴的缝隙有气流进行气密封，粉尘无外溢。 （4）出料口由气动控制，气源压力0.5MPa。 （5）符合GMP要求。 操作程序 主辅料加入容器内开动搅拌桨先干粉混合1-2min 由加料口加入粘合剂 湿搅拌4-5min，制成软材状 开启快速制粒刀 由于物料的快速翻动和转动，使之被制成大小均匀的颗粒 优点：（1）混合制粒时间短、颗粒大小均匀，细粉少，流动性好；（2）压成片剂后硬度好，崩解，溶出性能较好； （3）所消耗的粘合剂少. （4）易操作，设备密封性好，清洗方便。（六）包衣 包衣的目的：1.对湿、光和空气不稳定的药物可增加其稳定性； 2.掩盖药物的不良臭味，减少药物对消化道的刺激和不适

24、感； 3.有些药物遇胃酸、酶敏感，不能安全到达小肠，则需包肠溶衣； 4.控制药物释放速度； 5.可防止复方成分发生配伍变化； 6.改善片剂外观，易于区分，患者乐于服用。 包衣方法有： 锅包衣法、空气悬浮包衣法、压制包衣法以及静电包衣、蘸浸包衣等。 工艺总结 粉末压片法 干法制粒片剂的生产方法 制粒 湿法制粒 颗粒压片法 流动床制粒（一步制粒 ） 糖衣 瓶装（主要是塑料瓶）包衣 薄膜包衣 包装 双铝 肠溶衣 铝塑 五、片剂生产工艺设备总结 片剂生产工艺各工序设备 第二节 制药工艺用水的制备一、概述 工艺用水:是药品生产工艺中使用的水，其中包括饮用水、纯化水和注射用水。纯化水:为采用离子交换法、反

25、渗透法、蒸馏法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。去离子水:完全或不完全地去除离子物质，主要指采用离子交换树脂处理方法制备的水。注射用水:为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。 二、原水预处理n 原水预处理工序：三、药用纯化水的生产技术与设备()1.生产技术 离子交换 电渗析器 反渗透装置（1）离子交换柱u 产水量5m3/h以下,常用有机玻璃制造，其柱高与柱径之比为510。u 产水量较大时，材质多为钢衬胶或复合玻璃钢的有机玻璃，其高径比为2-5。u 树脂层高度约占圆筒高度的60。u 上排污口工作期用以排空气，在再生和反洗时用以排污。u 下排污口在工作前用以通入压缩空气使

26、树脂松动，正洗时用以排污 。离子交换柱工作原理阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤：制水、反洗、再生、正洗。 原水由上部进入粒子层，经与树脂粒子充分接触，将水中的阳离子和树脂上的H+离子进行交换，并结合成无机酸。交换后的水呈酸性。当水进入阴离子交换柱时，利用树脂去除水中的阴离子生成水。混合离子交换柱中是阴、阳离子树脂按照2:1的比例混合放置的，其作用是将水质再一次净化。 （2）电渗析器 n 原理：在外加直流电场作用下，利用离子交换膜对溶液中离子的选择透过性，使溶液中阴、阳离子发生离子迁移，分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩的目的。n 离子交换膜可分为均相膜、半均相膜、导相膜3种。纯水

27、用膜都用导相膜，它是将离子交换树脂粉末与尼龙网在一起热压，固定在聚乙烯膜上。 n 阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，阴膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，阳膜只允许通阳离子，阴膜只允许通过阴离子。膜厚 0.5mm。n 由于电渗析器是由多层隔室组成，淡化室中阴、阳离子迁移到相邻的淡室，达到除盐淡化目的。电渗析器原理：两端为电极，极室、浓室、淡室均由2毫米厚聚氯乙烯隔板制成，隔板间有阳膜或阴膜，按照阴极一极室一阳膜一谈室一阴膜一浓室一阳膜一淡室一极室一阳极的顺序叠合。其中淡室中的阴离子透过阴膜，而阳离子透过阳膜，原水得到淡化。浓室中离子在电场作用下被滞留于浓室中 实质上，电渗析可以说是一种除盐技术，因为各种不同的水（

28、包括天然水、自来水、工业废水）中都有一定量的盐分，而组成这些盐的阴、阳离子在直流电场的作用下会分别向相反方向的电极移动。 如果在一个电渗析器中插入阴、阳离子交换膜各一个，由于离子交换膜具有选择透过性，即阳离子交换膜只允许阳离子自由通过，阴离子交换膜只允许阴离子以通过，这样在两个膜的中间隔室中，盐的浓度就会因为离子的定向迁移而降低，而靠近电极的两个隔室则分别为阴、阳离子的浓缩室，最后在中间的淡化室内达到脱盐的目的。注意事项：n 由于阳极的极室中有初生态氯产生，对阴膜有毒害作用，故贴近电极的第一张膜宜用阳膜，因为阳膜价格较低且耐用。n 因在阴极的极室及阴膜的浓室侧易有沉淀，故电渗析每运行48h，需

29、倒换电极，此时原浓室变为淡室，逐渐升到工作电压，以防离子迅速转移使膜生垢。n 电渗析器的组装方式是用“级”和“段”表示，一对电极为一级，水流方向相同的若干隔室为一段。增加段数可增加流程长度，所得水质较高。n 极数和段数的组合由产水量及水质确定。（3）反渗透装置 反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩，因为它和自然渗透相反，故称反渗透 （RO）。 反渗透特点：n 中空纤维反渗透膜组件与卷式组件相比，具有单位体积内膜面积大，结构紧凑，工作压力较低，不会受污染等优点，但组件价格较高。n 反渗透运行时，水和盐的渗透系数都随温度的升高而加大，温度过高

30、，将会增加膜的压实作用或引起膜的水解，故宜在2030条件下运行。n 透水量随压力的升高而加大，应根据盐类的含量、膜的透水性能及水的回收率来确定操作压力，一般1.53MPa。n 膜表面的盐浓度较高，以至同原液间产生浓差极化，阻力增加，透水量下降，甚至引起盐在膜表面沉淀。为此，需要提高进液流速，保持湍流状态。（4）纯化水工艺流程() 一般有4种（1）原水-预处理-阳离子交换-阴离子交换-混床-纯化水（2）原水-预处理-电渗析-阳柱-阴柱-混床纯化水（3）原水-预处理一级高压泵一级反渗透二级高压泵二级反渗透-混床-纯化水（4）原水-预处理高压泵-反渗透-脱气-混床-纯化水流程(1)：为全离子交换法，

31、用于符合饮用水标准的原水，常用于原水含盐量500mgL。混床是阴、阳=2:1混合，起再一次净化作用。 流程（2）：常用于原水含盐量大于500mgL，增加电渗析，可减少树脂频繁再生，能去除7585的离子，减轻离子交换负担，使树脂制水周期延长，减少再生时酸、碱和排污用量。流程（3）：以反渗透代替流程(2)的电渗析。反渗透能除去8590的盐类，脱盐率高于电渗析；此外，反渗透还具有除菌、去热原、降低COD作用；但其投资和运行费用较高。 化学需氧量（COD）:在一定的条件下，采用一定的强氧化剂处理水样时，所消耗的氧化剂量。它是表示水中还原性物质多少的一个指标。 流程（4）：以反渗透直接作为混床的前处理，

32、此时为了减轻混床再生时碱液用量，在混床前设置脱气塔，以脱去水中的CO2。第三节 干燥与灭菌一、干燥技术与设备 去湿方式和干燥方式机械去湿：沉降、过滤或离心。 化学去湿：生石灰、浓硫酸、无水氯化钙等加热去湿：热传导、对流传热、辐射、微波、冷冻干燥。（一）干燥设备 1. 热风循环烘箱()工作原理 ：热源1放出热量， 风机7使热风循环，循环路线如图所示。 热风携带热量与烘盘的湿物料交换带走水分。特 点适用于物料含水量较大，质地较重的产品。干燥过程中要定时翻动物料以防表层物料过分干燥发热变黄而内层还未干透。 2.沸腾干燥机()沸腾干燥是将湿颗粒药物处于流化沸腾状态下与载热气体进行热交换的干燥设备。 容

33、器内部设有搅拌器和空气分布板工作程序 装入物料 沸腾器到位、与上下气室充气密封 开启风机、容器成负压 热空气由下部冲出 物料成沸腾状态，经交换带走水份 物料干燥后,容器脱离上下气室被移出、出料 温度分布 经加热器加热后的热空气可达110左右;有物料的沸腾器内温度40-50左右;顶部出口的温度30-35。 3.减压干燥（真空干燥）减压干燥是在密闭容器中抽去空气后进行干燥的方法。减压干燥除能加速干燥、降低温度外，还能使干燥产品疏松和易于粉碎。减少了空气对药剂质量的影响。（二）灭菌技术与设备一、概述u 无菌：指物体或一定介质中没有任何活的微生物存在，即无论用任何方法（或通过任何途径）都鉴定不出活的微

34、生物体来。u 灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有的微生物及其芽孢（包括致病和非致病的微生物）全部杀死，即获得无菌状态的总过程。u 热原：是微生物的代谢产物，是一种致热性物质，是发生在注射给药后病人高热反应的根源。灭菌和除菌对药剂的影响不同二、物理灭菌法1.干热灭菌法原理原理：方法：火焰灭菌法 方法最彻底、最简便、最迅速、最可靠。时间20s或迅速通过火焰34次。干热空气灭菌法 条件：160170、不少于2h， 170180，不少于1h， 250，45min以上。高速热风灭菌法 干热灭菌优缺点优点：适于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿热灭菌的物品；缺点：穿透力弱，温度不均匀，温度

35、较高、时间长，不适宜橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。2.干热灭菌设备灭菌干燥设备的用途主要是对洗净后的玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其达到干燥、无菌和无热原。灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是柜式，另一种是隧道式。 （1）柜式电热烘箱（2）隧道式灭菌干燥机()特点 A、从玻璃瓶输入、预热、加热灭菌干燥、冷却，至小瓶输 出是连续进行的，自动化程度高。 B、生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂的大批量生产。 有红外线辐射加热式和净化热空气式两种。热空气灭菌干燥机采用空气净化技术，用流动热空气对玻璃瓶进行干燥、灭菌和冷却，机内设置有高效空气过滤器可实现高洁净度，加热均匀，无低温死角，符合GMP要求，整个过程

36、均在密封状态下进行，机内压力高于外界空气压力使外界空气不能侵入。1）远红外隧道式烘箱 远红外线是指波长大于5.6m的红外线，它是以电磁波的形式直接辐射到被加热物体上，不需要其他介质的传递，所以加热快、热损小，能迅速实现干燥灭菌。 隧道式远红外烘箱是由远红外发生器、传送带和保温排气罩组成l. 排风管；2. 罩壳；3. 远红外发生器；4. 盘装安瓿；5. 传送链；6. 煤气管；7. 通风板；8. 喷射器；9. 铁铬铝网隧道加热分预热段、中间段及降温段三段。预热段内安瓿由室温升至100左右，大部分水分在这里蒸发。 中间段为高温干燥灭菌区，温度达300-450，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭。

37、降温区是由高温降至100左右，而后安瓿离开隧道。 在隧道顶部设有强制抽风系统，以便及时将湿热气排出；隧道上方的罩壳上部应保持520Pa的负压，以保证远红外发生器的燃烧稳定。 2）电热隧道灭菌烘箱 1.中效过滤器；2.风机； 3.高效过滤器；4.隔热层；5.电热石英管；6.水平网带；7.排风结构说明 瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用传送带送进烘箱。 隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，预热段内安瓶由室温升至100左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达300450 ，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至100左右。 层流的作用是形成垂直气流空气幕，一则保

38、证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在0.350.6m/s 。3.湿热灭菌原理及设备湿热灭菌：在饱和水蒸气或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。常用设备：双扉式灭菌检漏柜、水浴式灭菌柜、回转水浴式灭菌柜等。湿热灭菌特点：蒸汽潜热大，穿透力强,分布更均匀，容易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热法好。影响湿热灭菌的因素u 蒸汽的性质 饱和蒸汽 湿饱和蒸汽 过热蒸汽u 灭菌的温度与时间u 注射液的性质（含有利于微生物生存的物质及溶液pH的影响）u 微生物的种类和数据（繁殖期抵抗力弱于衰老期，

39、减少微生物污染）湿热灭菌设备（1）蒸气灭菌柜利用具有一定压力的饱和蒸汽作为加热介质，直接通入柜体内进行加热灭菌，人工启闭蒸汽阀。 （2）快冷式灭菌柜（双扉式）() 在蒸气灭菌柜的基础上加一套冷水喷淋设施。但未解决柜内温度不均匀的问题，易爆瓶。 特点是柜门为移动式电动双门，并设有联锁及安全保护装置。 喷雾水冷却20min， 瓶内药液温度冷却到50。 （3）水浴式灭菌柜()利用循环去离子水作为对输液瓶加热升温、保温灭菌、降温三阶段的载热介质，对载热介质的加热和冷却都是在柜体外的板式热交换器中进行的。工艺流程见下图。水浴式灭菌柜优点 用循环去离子水作为热载体，保证了灭菌药品外部的卫生符合GMP要求。

40、自动化程高度，灭菌结束或有故障均有讯响器发生信号，安全可靠。F0值监控仪，监控灭菌过程保证了灭菌质量。 （4）回转式水浴灭菌柜()用于脂肪乳输液和其他混悬输液剂型的灭菌。循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。全套装置由柜体、旋转内筒、减速传动机构、热水循环泵、热交换器、工业计算机控制柜等组成。工业计算机控制灭菌柜循环水通过热交换器加热、恒温、冷却。循环水从上面和两侧向药液瓶喷淋，药液瓶 随柜内筒旋转，药液传热快，温度均匀，确保灭菌效果。图766 回转水浴式灭菌柜工艺流程1回转内筒；2减速机构；3执行阀；4工业计算机控制系统回转灭菌柜的独特优点

41、u 柜内设有旋转内筒，玻璃瓶固紧在小车上，小车与内筒压紧为一体。小车进出柜内方便。u 灭菌时瓶内药液不停地旋转翻滚，药液传热快，温度均匀，不能产生沉淀或分层，可满足脂肪乳和其他混悬输液药品的灭菌工艺要求。u 采用先进的密封装置一磁力驱动器，可以将柜体外的减速机与柜体内筒的转轴无接触隔离，从根本上取消了旋转内筒轴密封结构，使动密封改变为静密封，灭菌柜处于全封闭状态，灭菌过程无泄漏无污染。（5）灭菌工序质量检查 u 灭菌温度检查 细菌检查 热原试验第四章 片剂与胶囊剂第一节 片剂的生产技术与设备1. 压片机基本结构 :由冲模、加料、填充、压制、出片等装置组成。 2. 压片机制片的原理(1)剂量的控

42、制 大的剂量调节是通过选择不同冲头直径的冲模来实现的。如有6、8、11.5、12等冲头直径。 微小的剂量调节是通过调节下冲伸入中模孔的深度来实现的，从而改变封底后的中模孔的实际长度。因此，在压片机上应具有调节下冲在中模孔中的原始位置的机构。(2)药片厚度及压实程度控制 为了贮运、保存和崩解时限要求，压片时对一定剂量的压力也是有要求的。压力调节是通过调节上冲在模孔中的下行量来实现的.3. 压片机的分类 一般来说,压片机可分为单冲式压片机和多冲旋转式压片机.单冲式压片机()：通过调节下冲头的位置改变模孔的容积来控制填入颗粒的量。直接调节螺母使冲杆升上或降下改变模孔的容积。利用上下冲相对位置加压于定量颗粒，使其受压成一定厚度和硬度的片状形态。分为曲柄冲击式和定位压轮式两种。使下冲端口上升最高时与中模对平将片剂顶出中模为止。旋转式多冲压片机：旋转式压片机主要由动力部分、传动部分及工作部分组成.工作原理（高速旋转压片机）：(1)下冲转到饲粉器之下时,其位置较低,颗粒流满模孔.(2)下冲转动到片重调节器时,再上升到适宜高度,经刮粉器将多余的颗粒刮去.(3)当上冲和下冲转到两个压轮之间时,两个冲之间的距离最小,将颗粒压缩成片.(4)当下冲继续转动到出片调节器时,下冲抬起并与机台中层的上缘相平,药片被刮粉器推开.