肾癌靶向治疗精选PPT.ppt

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1、关于肾癌靶向治疗第1页，讲稿共79张，创作于星期三肾癌的药物治疗发展史上的重大事件1.1.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批准索拉非尼2006.1FDA批准索坦2007FDA批准替西罗莫司2009FDA批准贝伐单抗+IFN-/依维莫司/帕唑帊尼靶向治疗时代年份大事件1980s细胞因子与免疫治疗：IL-2与IFN-首度证实有效

2、11990s基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准预后因素得到描述细胞因子时代720,000IU/kg,IV,q8h,最多15剂次600,000IU/kg,IV,q8h,d15,1519,最多28剂次OS毒性LAK、CIK、DC过继免疫治疗过继免疫治疗第2页，讲稿共79张，创作于星期三2010-11-232010-11-23杨杨姓姓女女患患者者杨杨姓姓女女患患者者,4 46 6,4 46 6岁岁岁岁,2 20 00 08 8-3 3-2 27 72 20 00 08 8-3 3-2 27 7外外院院手手外外院院手手术术切切除除右右肾肾术术切切除除右右肾肾,病病理理为为病病理理为为右

3、右肾肾乳乳头头状状细细胞胞癌癌右右肾肾乳乳头头状状细细胞胞癌癌,2 20 00 09 96 6-9 92 20 00 09 96 6-9 9腹腹腔腔肿肿物物腹腹腔腔肿肿物物切切除除切切除除,2 20 00 09 9-9 9-1 10 02 20 00 09 9-9 9-1 10 0超超超超声声 示示 肝肝 尾尾 状状 叶叶 占占声声 示示 肝肝 尾尾 状状 叶叶 占占6 6.4 45 5.5 5c cm m6 6.4 45 5.5 5c cm m占占位位占占位位.2 20 01 10 0-1 10 0-9 9 2 20 01 10 0-1 10 0-9 9 在在外外在在外外院院 行行 生生 物

4、物 化化 疗疗院院 行行 生生 物物 化化 疗疗(C CF F+5 5F FU U,(C CF F+5 5F FU U,干干扰扰素素干干扰扰素素9 90 00 09 90 00 0万万万万U U,U U,每每 周周每每 周周3 3 3 3次次 至至次次 至至2 20 01 10 0-1 11 1-5 5 2 20 01 10 0-1 11 1-5 5 结结束束结结束束)第3页，讲稿共79张，创作于星期三2010-11-232010-11-232010-11-232010-11-232010-11-282010-11-282010-11-282010-11-28第4页，讲稿共79张，创作于星期三

5、FDA批准用于mRCC的药物时间药名开发商2005.12Sorafenib Sorafenib（索拉非尼索拉非尼）拜耳拜耳2006.1Sunitinib（索坦索坦）辉瑞2007.5CCI-779（替西罗莫司替西罗莫司）惠氏2007.12BevacizumabBevacizumab（贝伐（贝伐）基因泰克/罗氏 2009.3RAD001（依维莫司依维莫司）诺华2009.10Pazopanib（帕唑帕尼帕唑帕尼）葛兰素第5页，讲稿共79张，创作于星期三靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤靶向药物抑制正常细胞生长和肿瘤涉及的多重信号传导通路涉及的多重信号传导通路Rini BI and Small EJ.J

6、Clin Oncol 2005;23:10281043,adapted with permission;Duensing A et al.Cancer Invest 2004;22:106116;Marmor MD et al.Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58:903913.Please see full prescribing information.肿瘤细胞膜肿瘤细胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk肿瘤血管内皮细胞基膜 PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP内皮细胞内皮细胞 VEGF-AVEGFR=血

7、管内皮血管内皮生长因子受体生长因子受体;PDGFR=血小板衍生生血小板衍生生长因子受体长因子受体;KIT=干细胞因子受体干细胞因子受体细胞核转录因子细胞黏附细胞黏附细胞生存细胞生存细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡细胞分化细胞分化新生血管形成新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼贝伐单抗贝伐单抗替西罗莫司替西罗莫司依维莫司依维莫司索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼第6页，讲稿共79张，创作于星期三晚期肾癌的一线治疗第7页，讲稿共79张，创作于星期三*1类证据.需选择患者.一线治疗一线治疗(透明细胞为主型)?NCCN指南指南-晚期肾癌的治疗策略晚期肾癌的治疗策略IV期(转移性)减瘤性肾

8、切除术（若不能手术，则一线治疗）第8页，讲稿共79张，创作于星期三舒尼替尼第9页，讲稿共79张，创作于星期三索坦较干扰素显著延长PFSSzczylik,etal.ASCO2007Abstract5025.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.无进展生存概率1.00.80.60.40.20.0时间(月)一线治疗索坦(n=375):11.0mIFN-(n=375):5.1mHR=0.538;P0.05其余各组间差异都达到了统计学显著性差异1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,e

9、tal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.5.StembergCN,etal.JClinOncol2010;28:1061-1068.B+IFN1B+IFN2SOR3SUN4无进展生存期(月)036912IFN-10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8第16页，讲稿共79张，创作于星期三同一对照药物IFN-，不同靶向药物的OS不同1.EscudierB,e

10、tal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.B=贝伐单抗；SUN=索坦；*P0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-B+IFN1B+IFN2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首个证实单药治疗mRCC患者总生存期可超过2年的靶向药物第17页，讲稿共79张，创作于星期三Sunitinib Sunitinib 较较IFN-IFN-显著改善患者生活质量显

11、著改善患者生活质量Cella D,et al.J Clin Oncol 2008;27:3763-69 31.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib(Slope=0.140;P=0.003)IFN-(Slope=0.041;P=0.567)Estimated meanFKSI-DRS score1234567891011Time(months)患者自觉症状改善患者自觉症状改善Sunitinib显著优于显著优于IFN-FKSI-DRS（生活质量主要研究终点）FACT-G量表、EQ-5D指数、EQ-VAS评分和FKSI-15评分在两组间的差异均

12、表明Suntinib治疗有利治疗有利(P 1.5 x ULNHb 10 mg/dL全身治疗距诊断时间 1 年KPS 602处脏器转移(N=626)替西罗莫斯替西罗莫斯 25 mg IV weekly(n=209)IFN-逐渐逐渐增量至 18 MU SC TIW(n=207)替西罗莫斯替西罗莫斯 15 mg IV weekly+IFN-6 MU SC TIW(n=210)Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.第23页，讲稿共79张，创作于星期三Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.OS*P

13、FS*Kaplan-Meier estimates.替西罗莫斯替西罗莫斯 vs IFN-OS，PFSProbability of SurvivalMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯CombinationProbability of PFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西罗莫斯Combination第24页，讲稿共79张，创作于星期三贝伐单抗第25页，讲稿共79张，创作于星期三AVOREN:贝伐单抗贝伐单抗+IFN-vs IFN-（III期试验）期试验）l终

14、点主要：OS次要：PFS,TTP,TTF,复发率,安全性IFN-+Bevacizumab 10 mg/kg IV Q2W 直至进展(n=327)IFN-9 MU SC TIW(Max 52 weeks;允许减量)+安慰剂(n=322)入选标准入选标准l肾癌切除术后的晚期患者 l分层国家MSKCC risk group(N=649)1:1Escudier B,et al.Lancet.2007;370:2103-2111.第26页，讲稿共79张，创作于星期三第27页，讲稿共79张，创作于星期三第28页，讲稿共79张，创作于星期三第29页，讲稿共79张，创作于星期三AVOREN中的中的PFS（根据

15、（根据MSKCC危险因素分层）危险因素分层）Median PFS,MosRisk Group%IFN-+Bev(n=327)IFN-(n=322)好(0个)2712.97.6HR(P value)0.60(.004)中(1-2 个)5610.24.5HR(P value)0.55(.0001)差(3 个)92.22.1HR(P value)0.81(.457)Risk factors associated with shorter survival are low Hb,high corrected calcium,high LDH,poor performance status,and an

16、 interval of 1 yr from diagnosis to treatment.*Motzer R,et al.J Clin Oncol.2002;20:289-296.第30页，讲稿共79张，创作于星期三Pazopanib（VS 安慰剂-III期临床）第31页，讲稿共79张，创作于星期三研究设计研究设计Pazopanib 800 mg qd(n=290)Matching Placebo(n=145)Option to receive pazopanib via an open-label study at progression.StratificationlECOG PS 0

17、vs 1lPrior nephrectomylRx-naive(n=233)vs 1 cytokine failure(n=202)Patients with advanced RCC(N=435)Randomization2:1第32页，讲稿共79张，创作于星期三Pazopanib vs 安慰剂安慰剂-总体人群总体人群PFS1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 29015976296 Placebo 14538142Hazard Ratio=0.4695%C

18、I(0.34,0.62)P value 0.0000001Median PFSPazopanib:9.2 moPlacebo:4.2 moPazopanibPlacebo第33页，讲稿共79张，创作于星期三1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 1553439111 Placebo 782272Hazard Ratio=0.4095%CI(0.27,0.60)P value 0.0000001Median PFSPazopanib:11.1 moPlacebo:

19、2.8 moPazopanibPlaceboPazopanib vs安慰剂安慰剂-初治患者初治患者PFS第34页，讲稿共79张，创作于星期三1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Progression-Free Patients at risk Pazopanib 1357537185 Placebo 67167Hazard Ratio=0.5495%CI(0.35,0.84)P value 0.001Median PFSPazopanib:7.4 moPlacebo:4.2 moPazopanibPlaceboPazopanib vs安慰剂安慰

20、剂-细胞因子失败的细胞因子失败的PFS第35页，讲稿共79张，创作于星期三总体人群的总体人群的OS（初步结果）（初步结果）OBrien-Fleming boundary for futility/superiority:P=0.201/0.004(1-sided)1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportion Surviving Patients at risk Pazopanib 29025421411520 1 Placebo 14511593526Hazard Ratio=0.7395%CI(0.47,1.12)P value=0.02(1-side

21、d)Median OSPazopanib:21.1 moPlacebo:18.7 moPazopanibPlacebo 2548%of placebo patients received pazopanib after PD第36页，讲稿共79张，创作于星期三一线治疗小结第37页，讲稿共79张，创作于星期三*Independent central review.转移性肾癌一线治疗的临床试验转移性肾癌一线治疗的临床试验Published inPatients,nPhaseTreatment ArmsORRC/CB,%Median PFS,MosMotzer et al.N Engl J Med.

22、2007;356:115-124.750IIISunitinib37(31*)/84(79*)11.0*IFN-9(6*)/66(55*)5.0*Escudier B,et al.2007 Intl Symposium on TAT.189IISorafenib55.7IFN-95.6Hudes G et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.626(poor prognosis)IIITemsirolimus8.6/32.15.5IFN-4.8/15.53.1Temsirolimus+IFN-4.8/15.54.7AVOREN trial Escudier B

23、.Lancet.2007;370:2103-2111.649IIIIFN-+Bevacizumab31/7710.2IFN-13/635.4CALGB Study 90206.Rini B.2008 ASCO GU Cancers Symposium.732IIIIFN-+Bevacizumab25.58.5IFN-13.15.2Pazopanib vs Placebo VEG105192.2009 ASCO435IIIPazopanib3211.1Placebo42.8第38页，讲稿共79张，创作于星期三一线方案中的一线方案中的PFS（根据危险因素分层）（根据危险因素分层）Agent(s)P

24、FS,mosGoodIntPoorSunitinib11114.510.63.7Sorafenib25.7?Temsirolimus33.7NANA3.7 Bev+IFN(AVOREN)410.212.910.22.2Bev+IFN(CALGB)58.511.18.43.31.Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.2.Szczylik C,et al.ASCO 2007.Abstract 5025.3.Hudes G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.4.Escudier B,et al.Lance

25、t.2007;370:2103-2111.5.Rini BI,et al.ASCO GU 2008.Abstract 350.第39页，讲稿共79张，创作于星期三一线治疗一线治疗MRCC的临床试验的临床试验（已有的和进行中的）（已有的和进行中的）Agent Study Phase and PopulationNOR/TS,%PFS,MosSunitinib1Phase III:Untreated pts;ECOG PS 0 or 175031/NA11 Sorafenib2 Phase II:Sorafenib vs IFN in untreated pts1895/685.7 Bev+IFN

26、3Phase III:Nephrectomized pts with advanced RCC(AVOREN and CALGB)64931/709-10 Temsirolimus4 Phase II:Temsirolimus vs temsirolimus+IFN in untreated pts with poor prognosis mRCC6268.6/NA5.5 Bev/temsirolimus5 Phase III:Bev+temsirolimus vs bev+IFN-800Rad001+bev6 Phase II:Everolimus+bev vs IFN+bev360Suni

27、tinib7 Phase III:Sunitinib vs pazopanib876Bev,temsirolimus,and sorafenib combos8Phase II:Bev vs bev+temsirolimus,bev+sorafenib,and sorafenib+temsirolimus 3601.Motzer RJ,et al.N Engl J Med.2007;356:115-124.2.Szczylik C,et al.ASCO 2007.Abstract 5025.3.Escudier B,et al.Lancet.2007;370:2103-2111.4.Hudes

28、 G,et al.N Engl J Med.2007;356:2271-2281.5.ClinicalTrials.gov.NCT00631371.6.ClinicalTrials.gov.NCT00719264.7.ClinicalTrials.gov.NCT00720941.8.ClinicalTrials.gov.NCT00378703.第40页，讲稿共79张，创作于星期三晚期肾癌-一线治疗1类证据推荐类证据推荐：索坦索坦Temsirolimus（高危）（高危）Bevacizumab+IFNPazopanib（新增）（新增）2A类证据推荐类证据推荐：High dose IL-2索拉菲尼索

29、拉菲尼第41页，讲稿共79张，创作于星期三首选推荐第42页，讲稿共79张，创作于星期三第43页，讲稿共79张，创作于星期三晚期肾癌的二线治疗第44页，讲稿共79张，创作于星期三索拉非尼第45页，讲稿共79张，创作于星期三细胞因子治疗失败后（细胞因子治疗失败后（TARGET试验）试验）索拉非尼索拉非尼 vs细胞因子细胞因子（III期试验）期试验）l随机，双盲，多中心l治疗终点：PD或毒性过大l主要终点:OSl次要终点:PFSPlacebo(n=452)Sorafenib400 mg BID(n=451)入选标准入选标准l 透明细胞型l 既往接受过细胞因子治疗l MSKCC 预测分值(中低)(N=

30、903)Escudier B,et al.N Engl J Med.2007;356:125-134.第46页，讲稿共79张，创作于星期三20Probability of PFS(%)0255075100Time From Randomization(Mos)0410268121416*Investigator assessment.Escudier B,et al.N Engl J Med.2007;356:125-134.索拉非尼治疗细胞因子失败索拉非尼治疗细胞因子失败-PFSSorafenib(n=451)Placebo(n=452)HR(S/P)HR(S/P)Censored obse

31、rvationMedian PFS,*Mos5.502.800.44第47页，讲稿共79张，创作于星期三Bukowski RM,et al.ASCO 2007.Abstract 5023.TARGET试验试验 初次初次 OS 分析分析:（未考虑交叉治疗）（未考虑交叉治疗）TARGET 试验调整试验调整OS分析：分析：（去除交叉治疗的因素）（去除交叉治疗的因素）100755025020242832361604812Sorafenib:17.8 mosPlacebo:15.2 mosHR(sorafenib/placebo):0.8895%CI:0.74-104P=.146*OS(%)Time F

32、rom Randomization(Mos)Sorafenib:17.8 mosPlacebo:14.3 mosHR(sorafenib/placebo):0.7895%CI:0.62-0.97P=.0287索拉非尼治疗细胞因子失败索拉非尼治疗细胞因子失败-OS两组平均治疗时间Placebo exposure:12.0 wksSorafenib exposure:40.1 wks561 events.*Nonsignificant;OBrien-Fleming threshold for statistical significance:=0.0374010075502502024283236

33、1604812OS(%)Time From Randomization(Mos)40Censored at June 30,2005,approx start of crossover.Statistically significant;OBrien-Fleming threshold for statistical significance:=0.037第48页，讲稿共79张，创作于星期三依维莫斯（RAD001,Everolimus）第49页，讲稿共79张，创作于星期三应用应用VEGFR抑制剂后进展的患者抑制剂后进展的患者 Everolimus VS 安慰剂（安慰剂（III期试验）期试验）l

34、N=410（2006年9月 2007年10月）l第2次中期总结:2007年10月15日,191 例患者无进展l独立数据监测委员会建议终止试验随随机机2:1分层分层既往用过12种VEGFR抑制剂治疗MSKCC risk groupn好(29%)n中(56%)n差(15%)(N=410)Everolimus+Best Supportive Care(n=272)Placebo+Best Supportive Care(n=138)Motzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.第50页，讲稿共79张，创作于星期三100806040200024681012PFS(%)

35、MonthsEverolimus vs安慰剂安慰剂-PFSMotzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.Motzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.Median PFSEverolimus(n=272):4.0 mosPlacebo(n=138):1.9 mosHR:0.30 95%CI:0.22-0.40Log rank P .0001第51页，讲稿共79张，创作于星期三Motzer RJ,et al.Lancet.2008;372:449-456.Everolimus vs安慰剂安慰剂（优势治疗人群）（优势治疗人群）Ce

36、ntral reviewInvestigator reviewMSKCC risk Favorable Intermediate PoorPrevious treatment Sorafenib only Sunitinib only BothAge 65 yrs 65 yrsSex Male FemaleRegion US and Canada Europe Japan and AustraliaHRP ValueN.0001.0001.0001.0001.009.0001.0001.0001.0001.0001.0001.002.00013 m27%23%PFS(m)8.78.8OS(m)

37、16.423.9Motzer RJ,et al.J Clin Oncol 2006;24:16-24Motzer RJ,et al.J Urol 2007;178:1883-7#主要终点主要终点 索坦用于细胞因子失败的二线治疗依然有效,ORR仍可达33%以上晚期肾癌二线治疗 索坦仍是选择第60页，讲稿共79张，创作于星期三正在研发的新药第61页，讲稿共79张，创作于星期三在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物在研的治疗肾细胞癌的抗血管生成药物lVEGFR TKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivaniblI

38、ntegrin inhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386(angiopoietin)lVEGF targetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241lVEGFR targetedIMC-1121BCDP791lOthersCP-868596(PDGFR)AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-258XL880XL820XL647第62页，讲稿共79张，创作于星期三索坦一线治疗中国mRCC的多中心、单臂、开放、IV期临床研究中期分析第63页

39、，讲稿共79张，创作于星期三研究设计l开放、单臂、多中心(11家三甲医院)、IV期临床研究l评价索坦一线治疗中国mRCC患者的疗效及安全性l主要终点：无进展生存期(PFS)l次要终点：客观缓解率(ORR)总生存期(OS)一年生存率安全性指标l转移性肾细胞癌(N=105)l组织学确诊有透明细胞成分l既往未经系统治疗lECOGPS0-1索坦50mg/d口服连用4周停用2周PD或出现不能耐受的毒性第64页，讲稿共79张，创作于星期三入选标准l18岁岁lECOG0-1l经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且经病理组织学检查，确诊具有透明细胞成分的转移性肾细胞癌，且无法手术治疗无法手

40、术治疗l转移性肾癌，一线治疗转移性肾癌，一线治疗l有可测量病灶有可测量病灶l血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常血常规、肝肾功能、凝血功能等基本正常l心脏超声：心脏超声：LVEF正常值低限正常值低限(LLN)l签署知情同意书签署知情同意书第65页，讲稿共79张，创作于星期三排除标准l无透明细胞成分的肾细胞癌l既往接受针对转移性肾癌的治疗l既往辅助治疗结束至入组的时间少于6ml入组前4周内接受大手术或放疗l中枢神经系统病变：脑转移、脊髓压迫等l入组前12个月内有：心梗、不稳定心绞痛、脑血管意外等严重心脑血管疾病l既往存在甲状腺功能明显异常第66页，讲稿共79张，创作于星期三剂量调整毒性反应1/2

41、级3级4级维持原剂量水平l停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，开始原剂量水平治疗l若再次出现3级反应，则下调1个剂量水平停药至毒性1级(非血液学毒性)或2级(血液学毒性)后，下调1个剂量水平开始治疗第67页，讲稿共79张，创作于星期三基线特征(N=105)男性75%平均年龄(范围)54.6(17-77)岁入组时T：X/0/1/2/3/4(%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6入组时N：X/0/1/2/3(%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0入组时M：0/+(%)1.9/98.1转移部位：肺/淋巴结/肝/骨(%)75.2/55.2/15.2/21

42、.9转移灶数量：1/2/3/4+(%)31.4/31.4/20.0/6.7完成的治疗周期数：平均/中位4.6/5.0第68页，讲稿共79张，创作于星期三治疗周期(本分析数据截止时间2009年8月31日)*一个完整的治疗周期定义为在一个周期中至少有26天服用了一剂索坦索坦50mg/d4w/2wN=105开始的周期数平均值(标准差)4.9(2.25)中位值(范围)5(1-9)*完成的周期数平均值(标准差)4.6(2.36)中位值(范围)5(0-9)相当于7个月第69页，讲稿共79张，创作于星期三完成周期数所用的时间：中国IV期 vs.关键性III期研究 中期分析时间(月)第70页，讲稿共79张，创

43、作于星期三治疗效果在关键性III期临床研究中，缓解率随着索坦治疗的持续时间延长以及随访时间延长而增加a评效结果病例数(n)比例(%)CR00PR3029.4%SD5150%(25.5%24周)PD1615.7%ORR3029.4%CBR*5679.4%1年生存率77.2中位生存期与中位PFS未达到MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.第71页，讲稿共79张，创作于星期三最佳疗效(102例符合方案分析集)MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.时间(月)中期分析第72页，讲稿共79张，创作于星期三不良事件(%)索坦(N=1

44、05)1级2级3级4级5级总计手足综合症6.734.319.00060.0疲乏29.513.35.70048.6血小板计数减少14.318.211.40048.6白细胞计数减少18.124.84.84.8047.6腹泻26.714.33.80044.8食欲减退25.78.64.80039.0高血压14.319.04.80038.1中性粒细胞减少6.718.17.60033.3血红蛋白减少18.111.41.91.0031.4口腔溃疡15.211.41.90028.6味觉障碍21.95.700027.6白细胞减少症1.922.91.90026.7皮疹6.713.32.90022.9安全性Motz

45、erRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.第73页，讲稿共79张，创作于星期三安全性非血液学中国IV期(n=105)关键性III期研究(n=375)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)手足综合征601928.88.5疲乏48.65.762.114.7腹泻44.83.865.69.9食欲减退394.8120.5高血压38.14.833.913.3口腔溃疡28.61.930.41.3味觉障碍27.6046.40.3皮疹22.92.929.11.6血甲状腺素增高211.0-MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.第74

46、页，讲稿共79张，创作于星期三安全性血液学本研究(n=105)关键性III期研究(n=375)所有级别(%)3/4级(%)所有级别(%)3/4级(%)血小板减少症21.912.419.29.1白细胞减少症26.71.910.73.5中性粒细胞减少症4.8018.710.9血红蛋白减少8.62.921.68.5MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.第75页，讲稿共79张，创作于星期三减量情况l105例患者中有31例受试者减量(29.5%)17例受试者维持低剂量直至治疗结束10例受试者重新升至原来剂量3例受试者有多次升量和减量1例受试者有2次减量l70%的受试

47、者可以完成50mg/d4/2标准治疗方案剂量患者数n(%)减量原因37.5mg27(25.7)AEs(特异和非特异的)25mg4(3.8)l2例由于AEsl2例由于血小板计数的改变MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.第76页，讲稿共79张，创作于星期三索坦一线治疗肾癌主要研究的减量情况a.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:11524.b.LeeS,etal.EurJCancerSuppl.2009;7:428.c.辉瑞公司内部数据.研究37.5mg受试者(%)25mg受试者(%)关键性III期临床研究a32%扩大临床研究亚洲

48、数据b32%17%)中国IV期临床研究c25.7%3.8%第77页，讲稿共79张，创作于星期三总结l索坦一线治疗我国mRCC患者具有确切的疗效客观缓解率29.4%；疾病控制率为79.4%结果与国外III期研究结果相当在后期分析中客观缓解率可能会进一步提高l本研究不良事件与以前研究报告的不良事件相似，患者可耐受东西方人群毒副反应谱基本相似，可预期、可耐受、可逆转、可防治但国人手足皮肤反应和血小板降低发生率较高，需进一步观察l中期分析时出现疾病进展或死亡的患者不到半数，故尚未中位PFS与中位OS尚未得到，77.2%的患者生存超过1年l索坦50mg/d，口服，用药4周，停药2周，4/2方案适合中国患者第78页，讲稿共79张，创作于星期三感谢大家观看第79页，讲稿共79张，创作于星期三