结直肠癌靶向治疗精选PPT.ppt

《结直肠癌靶向治疗精选PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《结直肠癌靶向治疗精选PPT.ppt（52页珍藏版）》请在淘文阁 - 分享文档赚钱的网站上搜索。

1、关于结直肠癌靶向治关于结直肠癌靶向治疗疗第1页，讲稿共52张，创作于星期二EGFR通路通路l表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶）主要位于细胞膜上，是一种蛋白酪氨酸激酶受体（受体（RTK）。）。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质被配体激活后启动胞内该通路上的信号传导，经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、中衔接蛋白、酶的级联反应，调节转录因子激活基因的转录，指导细胞的迁移、黏附、增殖、分化和凋亡黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信号通路，为下游的主要信号通路，为RAS/

2、RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及通路，及PI3K/Akt/mTOR通路通路1,2EGFR通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移通过以下机制，激活下游信号，诱导肿瘤的发生、发展和转移3EGFR配体过表达配体过表达EGFR扩增扩增EGFR的突变活化的突变活化1.Ullrich,etal.Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.第2页，讲稿共52张，创作于星期二EGFR通路通路http:/EGFR胞吞IP3信号细胞骨架调节Rho通路R

3、ab5调节通路肌动蛋白细胞骨架重排Akt信号MAPK信号细胞存活FAK1通路细胞活性E-钙粘素第3页，讲稿共52张，创作于星期二RAS基因潜在突变位点：基因潜在突变位点：FIRE3研究研究可能的突变密位点EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA细胞增殖细胞存活0%2.0%3.8%WTKRASNRAS12 1312 136114659 61117 146EXON 1EXON 2EXON 3EXON 44.3%4.9%EXON 1EXON 2EXON 3EXON 4Stintzing,et al.ECC 2013.Abstract LBA#17 第5页，讲稿共52张，创作于星期二KRA

4、S,BRAF,NRAS,PIK3CA和PTEN在一项大型国际性队列研究中的突变率该研究是第一项大型队列研究，包含了7186例CRC患者，利用标准检测方式得出EGFR信号传导通路上，不同生物标记物的突变比例Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399ASCO GI 2014第6页，讲稿共52张，创作于星期二l原KRAS突变39.6%，包括外显子2的12和13密码子突变l全RAS突变51.7%，除了原KRAS突变外，还包括KRAS外显子3和4以及NRAS的外显子2，3和4KRAS突变NRAS 突变作者结论：这些数据证实了规范化生物标志物检测的重要性，因为盲目使用EGFR

5、抑制剂，全RAS突变的患者可能不能从中获益，甚至生存受损。Basu,et al.ASCO GI 2014.Abstract 399KRAS和NRAS突变的比例第7页，讲稿共52张，创作于星期二所有所有mCRC患者中全患者中全RAS突变患者比例突变患者比例50%左右左右KRASWTKRASMTRAS WTRAS MT对来自各随机临床试验的5,000例患者进行荟萃分析RASWT患者比例从58%减少至47%11%带有其他RAS突变(KRAS外显子3和4，以及NRAS突变)Sorich,etal.AnnOncol2014+第8页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405第9页，讲稿共52张，创作

6、于星期二CALGB 80405：研究设计l整个研究历经10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初设计(未筛选)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗 v.化疗+贝伐珠单抗/西妥昔单抗最终设计(KRAS野生型)化疗+贝伐珠单抗 v.化疗+西妥昔单抗20042005-082008-092010201220131/2014-OPEN-OPEN-数据发布mCRC一线治疗KRAS野生型(密码子12,13)分层因素FOLFOX/FOLFIRI既往辅助化疗既往XRT化疗+西妥昔单抗化疗+贝伐珠单抗RN=1140主要终点：OS第10页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB8

7、0405：主要入组标准：主要入组标准l未经治疗的未经治疗的mCRCl肿瘤肿瘤KRAS野生型（密码子野生型（密码子12&13）l辅助治疗后辅助治疗后12个月个月lECOGPS0-1l器官功能均保存器官功能均保存VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第11页，讲稿共52张，创作于星期二l主要终点：OS(ITT)l部分次要终点：PFS、化疗/靶向药物的交互作用l目标入组：1140例，实际入组：1137例方案调整前计划入组326例，实际入组333例方案调整后计划入组814例，实际入组804例VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第12页，讲稿

8、共52张，创作于星期二CALGB 80405：基线特征KRAS密码子12/13野生型总体n=1137可进行RAS状态评估n=670特征化疗+BVn=559化疗+CETn=578化疗+BVn=324化疗+CETn=346中位年龄，岁(范围)59(2185)59(2089)60(2384)59(2190)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放疗，%8.99.09.09.0既往辅助化疗，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原发肿瘤，%28272217仅肝转移，%29.331

9、.832.735.8Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;第13页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Cetux578(375)29.927.0-32.9化疗化疗+Bev559(371)29.025.7-31.2时间(月)%无事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化疗+Cetux化疗+Bev第14页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB8

10、0405：PFS(研究者判断研究者判断)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CI化疗化疗+Bev559(498)10.89.7-11.4化疗化疗+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%无事件时间(月)化疗+Cetux化疗+Bev第15页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：OS(FOLFOX亚组亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS

11、(月月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%无事件时间(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+Bev第16页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：OS(FOLFIRI亚组亚组)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分组分组N(事件事件)中位中位OS(月月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux

12、152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%无事件时间(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+Cetux第17页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：3/4级毒性级毒性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.毒性毒性化疗化疗+BevN=534(%)化疗化疗+CetuxN=547(%)所有所有3级级血液系统血液系统非血液系统非血液系统278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有所有4级级66(12.4)7

13、5(13.7)所有所有5级级7(1.3)3(0.5)3级神经病变级神经病变71(14)68(12)3级皮疹级皮疹040(7)3级腹泻级腹泻45(8)59(11)3级高血压级高血压35(7)3(1)3级消化道事件级消化道事件10(2)2(0.5)第18页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：中止治疗的原因：中止治疗的原因VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A组组化疗化疗+BevN=559(%)B组组化疗化疗+CetuxN=578(%)总计总计N=1137(%)疾病进展疾病进展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件其它：不良

14、事件/退出退出/治疗改变治疗改变315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究过程中死亡研究过程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中正在研究中/等待数据等待数据72(12.9)60(10.3)132(11.6)第19页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB80405：生活质量与症状：生活质量与症状l假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量假设：西妥昔单抗将降低外观满意度和总体生活质量l方法：方法：EORTCQLQ-C30,皮肤特异性生活质量问卷皮肤特异性生活质量问卷(DSQL)l评估：基线、评估：基线、6周、周、3/6/9个月个月VenookA,etal

15、.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200基线6周3月6月9月基线6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮肤满意度P0.0001BevCetBevCet评分(0-100分，分数越高代表QOL越好)第20页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB 80405：作者结论l对于KRAS WT(密码子12/13)mCRC患者，一线化疗联合西妥昔或贝伐珠的OS无显著差异lFOLFIRI或FOLFOX联合贝伐珠或西妥昔均可作为KRAS WT mCRC一线治疗的选择l两组OS均超过29个月，与之前诸多研究的结果一致，可广泛适用于临床实践VenookA,e

16、tal.2014ASCOAbstractLBA3.第21页，讲稿共52张，创作于星期二80405研究的扩展分析Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;KRASWT密码子12/13N=1137化疗+BevN=559化疗+CetN=578可进行RAS分析N=324(26NA)可进行RAS分析N=346(23NA)RASWTN=256RASmutN=42RASWTN=270RASmutN=53第22页，讲稿共52张，创作于星期二RAS亚组比较:疗效亚组化疗+BVN化疗+CETN缓解率%*BVvs.CETp-值PFSHR,95%CIp-值OSHR,95%CIp-值KRAS密码子

17、12/13野生型55957857.2vs.65.6p=0.0210.8vs.10.41.040.911.17p=0.5529.0vs.29.90.920.781.09p=0.34RAS可评估32434656.0vs.68.8p0.0111.4vs.10.91.10p=0.3130.3vs.30.80.90p=0.40Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501ORASWT25627053.8vs68.6p6个月个月lECOGPS0-2l实验室检查正常实验室检查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第32页，讲稿共52张，创作于星期二l主要终点：

18、ORRl部分次要终点：PFS、OS、缓解深度、手术切除率、安全性及耐受性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第33页，讲稿共52张，创作于星期二第34页，讲稿共52张，创作于星期二研究设计研究设计mCRC一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型(密码子密码子12,13)FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗第35页，讲稿共52张，创作于星期二第36页，讲稿共52张，创作于星期二FIRE-3：结果：结果(KRAS外显子外显子2野生型野生型)西妥昔单抗西妥昔单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗贝伐珠单抗+FOLFIRI事件数事件数,n/N(%)158/297(5

19、3.2)185/295(62.7)中位中位(月月)28.725.0HR(95%CI)；P值值0.77(0.620.96)；p=0.017mPFS(月月)10.010.3研究者评估研究者评估ORR62%58%HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250时间(月)012243648607228.725.0处危险患者2972181116029929521411147182+3.7个月第37页，讲稿共52张，创作于星期二FIRE 3研究：ORR和PFS最终RAS*野生型人群*KRAS和NRAS外显子2,3和4野生型N=400西妥昔

20、单抗+FOLFIRI(n=199)贝伐珠单抗+FOLFIRI(n=201)OR/(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3(58.351.6)58.7(51.665.5)1.33(0.881.99)0.181.0生存率自治疗开始的时间(月)0.750.500.250.0012243648607219920170701611104513风险患者数：FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗事件n/N(%)164/199(82.4%)169/201(84.1%)中位(月)10.310.295%CI9.511.89.311.7HR0.97(95%CI:0.781.20)p(log

21、-rank)=0.77Stintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11第38页，讲稿共52张，创作于星期二0246072FIRE-3:overallsurvivalFinalRAS*wild-typepopulation*KRASandNRASexon2,3and4wild-typeMonths since start of treatment1.0Probability of survival0.80.60.40.20No.atrisk:FOLFIRI+cetuximab1991477946237FOLFIRI+Avastin20114782341110483612

22、Events n/N(%)Median(months)95%CIFOLFIRI+cetuximab107/199(53.8%)33.124.5 39.4FOLFIRI+Avastin133/201(66.2%)25.023.0 28.1HR 0.697(95%CI:0.54 0.90)p(log-rank)=0.0059 =8.1 monthsStintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11MorepronounceddifferencebetweenmOSbetweenarmsduetoupwards shiftofcurvesrelatedto12patients

23、differencebetweenbotharms第39页，讲稿共52张，创作于星期二结论结论l西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI并不能提高并不能提高mCRC的的ORR及及PFSl西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合西妥昔单抗相比较于贝伐珠单抗联合FOLFIRI提高提高KRAS-2野生型及野生型及RAS野生型患者野生型患者OS第40页，讲稿共52张，创作于星期二OS差异原因差异原因lPFS，ORR无差异，证实一线治疗疗效相当无差异，证实一线治疗疗效相当l曲线在曲线在24个月时分开，可能是后续治疗的差异带来个月时分开，可能是后续治疗的差异带来l后续靶向与化

24、疗药物配伍的问题？后续靶向与化疗药物配伍的问题？l靶向治疗的顺序问题靶向治疗的顺序问题?lEGFR单抗的使用可上调单抗的使用可上调VEGF(动物模型动物模型)？lRECIST标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？标准的问题？不足以判定靶向药物的疗效？第41页，讲稿共52张，创作于星期二CALGB/SWOG80405：按治疗组的OS(所有RAS野生型患者)100806040200%无事件0122436486072自进入研究的时间(月)风险患者数849625619914777351652270205164884124711治疗组N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化疗+Bev256(1

25、78)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)0.40化疗+Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;第42页，讲稿共52张，创作于星期二化疗方案的选择化疗方案的选择ECOG评分评分80405中包含局部不可切除患者，而中包含局部不可切除患者，而FIRE-3均为晚期患者均为晚期患者研究OS36个月生存患者数化疗爱必妥化疗贝伐珠化疗+爱必妥化疗+贝伐珠FIRE-333.125.046/199(23.1%)34/201(16.9%)8040532.031.288/270(32.5%)77/256(30.1%)

26、第43页，讲稿共52张，创作于星期二PEAK第44页，讲稿共52张，创作于星期二FIRE-3：主要入组标准：主要入组标准l未经治疗的未经治疗的mCRCl肿瘤肿瘤KRAS野生型（密码子野生型（密码子12&13）lECOGPS0-1l实验室检查正常实验室检查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.第45页，讲稿共52张，创作于星期二研究终点研究终点l主要终点主要终点:PFSl次要终点次要终点:OS,ORR,resectionrate,safety第46页，讲稿共52张，创作于星期二研究设计研究设计mCRC一线治疗一线治疗KRAS野生型野生型(密码子密码子12,13)

27、FOLFOX6+帕尼单抗FOLFOX6+帕尼单抗第47页，讲稿共52张，创作于星期二PFSPanitumumabPlusmFOLFOX6BevacizumabplusmFOLFOX6P P值值kras210.910.10.3531(9.4to13.0)(9.0to12.6)allwild13.19.70.0083(10.9to15.8)(7.9to12.7)raswild13.09.50.0286(10.9to15.1)(9.0to12.7)第48页，讲稿共52张，创作于星期二PFS第49页，讲稿共52张，创作于星期二OS第50页，讲稿共52张，创作于星期二结论结论l对于对于WTKRASexon2mCRC，帕尼单抗与贝伐珠单抗，帕尼单抗与贝伐珠单抗组组PFS相似，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组相似，帕尼单抗组较贝伐珠单抗组OS提高；提高；lWTRASmCRC，antiepidermalgrowthfactorreceptortherapy可能获得更多的临床获益。可能获得更多的临床获益。第51页，讲稿共52张，创作于星期二感感谢谢大大家家观观看看第52页，讲稿共52张，创作于星期二