胃肠胰腺神经内分泌肿瘤精选PPT.ppt
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1、关于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤第1页,讲稿共73张,创作于星期三定义 神经内分泌肿瘤(NEN)是一组起源于 肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤 所有NEN都有恶性潜能,难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位 可以产生和分泌常见的激素 最常见于消化道,约占70-75%非常罕见,发病率约5.25例/100,000人第2页,讲稿共73张,创作于星期三第3页,讲稿共73张,创作于星期三第4页,讲稿共73张,创作于星期三200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719
2、861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENsNENs发病率NENs是罕见的肿瘤,但在过去40年其发病率不断上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)9 registry data Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26(18):30633072 恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病
3、率SEER9SEER13SEER17神经内分泌肿瘤的发病率(每100,000人)第5页,讲稿共73张,创作于星期三神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学其中”类癌”占56%胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间:5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率:病灶局限 98%局部浸润 64%82%远处转移 18%第6页,讲稿共73张,创作于星期三GEP-NETsGEP-NETs概述 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(Gastroenteropancreatic(Gastroenteropancreatic Tumours Tumours,GEP-NETs)GEP-NETs)由起源于胚肠神经内分泌
4、细胞的一组异质性肿瘤组成 原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺 GEP-NETsGEP-NETs是胃肠道肿瘤中,发病率仅次于大肠癌的肿瘤胃 NETsImamura M.The Pancreas.2nd ed.Blackwell;Oxford,2008胰腺 NETsNETsMassironi S et al.World J Gastroenterol 2008;14(35):53775384.回肠 NETsNETsHauso O,Gustafsson BI,Kidd M,et al.Cancer 2008;113(10):265564.Yao JC,Hassan M,Phan A,et
5、al.J Clin Oncol 2008;26(18):306372第7页,讲稿共73张,创作于星期三通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETSNANETS/ENETS共识:GEP-NENGEP-NEN诊断流程提示NENs的临床表现基因检测预后分层 TNM分期分级肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162
6、-6.Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.NANETSENETS第8页,讲稿共73张,创作于星期三NANETS NANETS 共识:神经内分泌肿瘤诊断流程I.提示NENs的临床表现 潮红,腹泻,腹痛,消化不良,脂肪泻,气喘,溃疡,低血糖,皮肤病(风疹,糙皮病,咖啡牛奶斑)II.生化检查 尿5-羟引跺乙酸(5H1AA),5-羟色胺(5HTP),分离的间甲肾上腺素,血液血清素,降血钙素,胰抑素,CgA,NKA,胰岛素,PP,催乳激素GA,胃泌激素,胰高血糖素,IGF2,PTH-rP,类胰蛋白酶,组
7、胺,NTx,骨碱性磷酸酶III.基因检测 原癌基因(RET),希佩尔-林道综合症(VHL),MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV.肿瘤定位 小肠摄影,超声内镜(EUS),计算机断层扫描(CT),磁共振成象,111铟-DTPA0 奥曲肽扫描,123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描,正电子成像术(PET)V.组织诊断 CgA,突触素,Ki67,特定的激素,例如胰岛素,胰高血糖素,胃泌激素Vinik AI,Woltering EA,Warner RR,et al.Pancreas.2010 Aug;39(6):713-34.第9页,讲稿共73张,创作于星期三 神经内分泌标志物的免疫染色突触
8、素和嗜铬粒蛋白A 增殖标志物的免疫染色Ki67/MIB1I.必选项目 诸如胰岛素、胃泌素、5-羟色胺和其它等激素的免疫染色激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访 生长抑素受体(如 SSTR2)的免疫染色诊断性/治疗性的肿瘤处理 血管标志物的免疫染色血管侵犯II.可选项目ENETS ENETS 共识:神经内分泌肿瘤病理学诊断Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.第10页,讲稿共73张,创作于星期三ENETS必 检 项目突触素嗜铬粒蛋白 A神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡
9、(小的清亮囊泡,直径约40-80nm)膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒(80 nm)中的蛋白 与突触素不同,在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏表达 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳性Klppel G,Couvelard A,Perren A,et al.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神经内分泌肿瘤诊断流程第11页,讲稿共73张,创作于星期三注:高分化神经内分泌肿瘤(NET)的瘤细胞胞质常弥漫强
10、表达Syn和CgA低分化神经内分泌肿瘤(NEC)的瘤细胞胞质则常弱表达Syn和cgA第12页,讲稿共73张,创作于星期三神经内分泌肿瘤诊断流程必 检 项目Ki67/MIB1增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分:分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性Oberg K,Akerstrm G,Rindi G,et al.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7.Bosman FT,Carneiro F,Hruban RH,et al.IARC Pres
11、s:Lyon,2010有丝分裂计数,10HPF120分级G1G2G3Ki67指数,%223-20201.2.10HPF,1 个高倍视野=2mm2,在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野MIBI 抗体,在核标记最高区域中,500-2000个肿瘤细胞的比例ENETS第13页,讲稿共73张,创作于星期三病理报告的要求 报告最低要求应包括:标本类型肿瘤的部位肿瘤大小和数目浸润深度和范围核分裂像数(/10HPF)和/或Ki67指数神经内分泌标志物:Syn和CgA切缘情况淋巴结转移情况特殊要求的细胞类型和功能活性病理诊断:肿瘤的类型(NET、NEC或其它特殊类型)、分级第14页,讲稿共73张,创作于星
12、期三Figure adapted from:Kulke MH.Endocr Relat Cancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrine tumors,V.2.2010,http:/www.nccn.org.局限性疾病手术切除肝为主导的病变手术切除非胰腺NEN系统化疗消融治疗考虑临床试验或其他研究药物NENNEN治疗流程诊断NEN如果有症状可以考虑切除原发灶胰腺神经内分泌NEN靶向治疗,如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变第15页,讲稿共73张,创作于星期三ESMO治疗流程GEP-NET手术(根治切除、减瘤术、射频
13、、栓塞)WHO 1Ki 67 20%化疗 顺铂+足叶乙甙 替莫唑胺+卡培他滨+贝伐单抗 SMS控制症状靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽,Y90DOTATOC试验方案Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7SMS:生长抑素类似物第16页,讲稿共73张,创作于星期三 局限性病变局限期治疗手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈,可根治性切除患者的5年生存期达到80-100%。迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。不同分期NEN预后情况分化良好的NET分化差的NECOberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:
14、v223-7Yao JC,J Clin Oncol.2008 Jun 20;26(18):3063-72.第17页,讲稿共73张,创作于星期三局限期 其他治疗 症状控制 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂 辅助治疗 目前没有证据表明,局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获益 应当定期随访Kulke MH,Pancreas.2010 Aug;39(6):735-52Anthony LB,Pancreas.2010 Aug;39(6):767-74Boudreaux,Pancreas.2010 Aug;39(6):753-66第18页,讲稿共73张,创作于星期三治疗药物
15、举例理由/注释生长抑素类似物(Category 2B)奥曲肽 兰瑞肽主要用于控制症状;对控制疾病进展作用有限化疗药物 链脲酶素 多柔比星 达卡巴嗪 5-FU 替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B)依维莫司(cat 2B)细胞毒性化疗药物疗效有限联合化疗 链脲酶素+多柔比星 链脲酶素+多柔比星+5-FU针对肝脏的治疗(Category 2B)动脉栓塞 栓塞化疗(射频消融,冷冻疗法,微波)可能是肝转移病灶为主患者的姑息性治疗的一种选择广泛期治疗(NCCNNCCN推荐)局部无法切除疾病伴或不伴远处转移*除特殊说明外,所有证据级别为2A级NCCN Clinical Practice Guidelines
16、in Oncology:Neuroendocrine tumors.V.1.2010.第19页,讲稿共73张,创作于星期三 细胞毒性药物治疗对低增殖的GEP-NETsGEP-NETs肿瘤的治疗价值有限 目前常用的化疗药物有下列药物:链脲霉素加5-5-氟脲嘧啶/阿霉素(缓解率约30%30%),替莫唑胺单药或联合卡培他滨(缓解率约35-40%35-40%)。分化差的肿瘤(WHOWHO分级3 3级)最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙(缓解率约40-60%40-60%),通常缓解期较短。19821982年,链脲霉素因其在小样本研究中观察到的ORRORR,被FDAFDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗,未在
17、中国上市。之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7化 疗第20页,讲稿共73张,创作于星期三20例患者 接受FOLFIRI双周方案主要观察终点:6个月的无进展率第21页,讲稿共73张,创作于星期三6个月无进展率80%,24个月的总生存率65%,中位PFS9.1月,34度血液性毒性5例患者25%第22页,讲稿共73张,创作于星期三第23页,讲稿共73张,创作于星期三20例患者入组,19例完成治疗并可评价疗效13例患者(68%)获得影像学的SD,3例(16%)PD,3例不能评价4例患者(21%)在12m维持SD中位
18、PFS 9.9m,OS 36.5m毒性反应主要是腹泻、疲乏卡培他滨安全可耐受,为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础第24页,讲稿共73张,创作于星期三第25页,讲稿共73张,创作于星期三30例患者入组卡培他滨 750mg/m2 2/日 d114,替莫唑胺 200mg/m2 d1014 28天ORR70%(21)第26页,讲稿共73张,创作于星期三PFS 18m2y OS 92%第27页,讲稿共73张,创作于星期三anemia nimi贫血leukopenialu:kpi:n 白细胞减少症thrombocytopenia rmbsatpi:ni:血小板减少(症)nausea 英n:zi 恶心
19、;反胃;作呕;anorexia nreksi 厌食;厌食症;食欲缺乏diarrhea dar 腹泻 labialis 唇疱疹fatigue 英fti:g 疲劳 herpes h:pi:z 疱疹zoster英zst 带状疱疹vaginal 英vdanl 阴道的第28页,讲稿共73张,创作于星期三第29页,讲稿共73张,创作于星期三第30页,讲稿共73张,创作于星期三第31页,讲稿共73张,创作于星期三2004年2009年,25例患者入组一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率第32页,讲稿共73张,创作于星期三替莫唑胺可作为PDEC的二线选择第33页,讲稿共73张,创作于星期三 生长
20、抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征(类癌综合征,VIPVIP瘤和胰高血糖素综合征)这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议,但PROMIDPROMID研究提示,生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应 对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者,应用生长抑 素类似物联合-干扰素依然有效,-干扰素可以上调生长抑素2 2型受 体的数量。Oberg,Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v223-7生 物 治 疗第34页,讲稿共73张,创作于星期三PROMID研究:长效奥曲肽VS安慰剂评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲
21、、前瞻、安慰剂对照的期临床试验2001-2008年,在德国18个研究中心开展计划入组162例患者,有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR;n=43 placebo)第35页,讲稿共73张,创作于星期三PROMIDPROMID研究:长效奥曲肽vs.vs.安慰剂主要终点 至疾病进展时间次要终点 总生存期 症状控制率 生化指标缓解率 生活质量 不良事件Rinke A et al.J Clin Oncol 2009;27:46564663.Octreotide LAR30 mg(n=42)every 28 daysPlacebo(n=43)every 28 days无法手术治愈的分化良好的转移性中
22、肠 NETs(n=85).IIIB期第36页,讲稿共73张,创作于星期三PROMIDPROMID研究:主要终点(至疾病进展时间)061218243036424854606672780.21.00.80.60.4 Placebo,(n=43)Octreotide LAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:6.0months0Median:14.3 monthsTime since random allocation(months)HR=Hazard RatioRinke A et al.J Clin Oncol 2009;27:46564663.第37页,讲稿共73张,创
23、作于星期三06121824303642485460667278PROMIDPROMID研究:次要终点(总生存期)1.00.80.6 Placebo Octreotide LARHR=0.81P=0.770.40.20Time since random allocation(months)Rinke A et al.J Clin Oncol 2009;27:46564663.Patients(proportion)第38页,讲稿共73张,创作于星期三PROMID研究:TTP预测因素 符合下列情况的患治疗效果佳 肝脏肿瘤负荷10%(p0.0009)奥曲肽LAR与安慰剂相比是否获益与以下因素无关 N
24、ETs是否具有功能 CgA是否升高推荐长效奥曲肽用于初治的肝脏肿瘤负荷较低的分化良好的转移性中肠 来源神经内分泌肿瘤患者第39页,讲稿共73张,创作于星期三GEP-NEN的靶向治疗抗血管生成治疗舒尼替尼贝伐单抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信号转导通路替西罗莫司依维莫司第40页,讲稿共73张,创作于星期三舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程舒尼替尼 舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点包括VEGFR-1,-2 和-3,PDGFR-a 和 b,KIT,FLT3,CSF-1R 和RET1,2非临床研究 在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中,舒尼替尼:减低肿瘤
25、负荷并提高生存3 减少内皮细胞群(抑制VEGFR)4 减少周细胞覆盖(抑制PDGFR)4I期临床试验 舒尼替尼治疗实体瘤的I期临床试验中包括4例非胰腺神经内分泌肿瘤患者,5诱导1例确认缓解和1例 微效缓解/疾病稳定II期临床试验 一项开放性,多中心研究,舒尼替尼(50 mg/天 4/2)治疗66例晚期胰腺NET6 患者,产生 16.7%PR,56.1%SD 6月和中位TTP 7.7 月1.Pfizer Inc.data on file.2.Mendel DB,et al.Clin Cancer Res.2003;9:32737.3.Pietras K,Hanahan D.J Clin Onco
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