海洋抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理_徐娟.docx

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1、DOI: 10.13989/j .cnki.0517-6611.2011.23.083 安徽农业科学 ， Journal of Anhui Agri. Sci. 2011,39(23) : 13923-13925,13928 责任编辑郑丹丹责任校对况玲玲 海洋抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理 徐娟 12,张敏 2,蔡敬民 ” (1.安徽农业大学生命科学学院，安徽合肥 230036 ;2.合肥学院环境与生物工程系，安徽合肥 230022) 摘要对近年来获得的抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理进行简要介绍，并提出了海洋抗肿瘤药物研究潜在的挑战和发展趋势。 关键词海洋天然产物 ;抗肿瘤活性 ;机理 中图分

2、类号 X145 文献标识码 A 文章编号 0517 - 6611(2011)23 -13923 - 03 Marine Natural Antitumor Products and Their Antitumor Mechanism XU Juan et al (College of Life Sciences， Anhui Agricultural University， Hefei Anhui 230036) Abstract The paper briefly introduces the marine natural antitumor products and their antit

3、umor mechanism* and proposes the potential challenges and development tendency of the researches on the marine antitumor drugs. Key words Marine natural products ； Antitumor activity; Mechanism 目前，肿瘤仍是威胁人类健康和生命的巨大杀手。据世界 卫生组织报道 1， 2008 年全球有 760 万癌症患者死亡，占总死 亡人数的 13%，全球癌症死亡人数预计将继续上升，到 2030 年 超过 1100 万人

4、，而 30%以上的癌症是可以预防的。癌症治疗 除了预防性治疗外，关键是能找到一种准确遏制癌细胞的治疗 措施。寻求新型、高效、低毒的抗肿瘤化合物一直是各国科学 家努力的方向。在过去的几十年里，海洋天然产物在抗肿瘤、 抗真菌、抗病毒、抗细菌、抗炎症、抗凝血等方面的研究取得了 很大进展，而海洋抗肿瘤活性物质的研宄在海洋天然产物研宄 领域一直占据重要地位。目前，市场上出现很多天然的或天然 产物修饰合成的海洋抗癌药物，有些正处于临床研宄阶段 (表 1)。笔者主要就近几年来从海洋微生物 (真菌、放线菌、细菌 ） 、 海洋植物、低等无脊椎动物中分离获得的抗肿瘤活性物质及抗 肿瘤作用机制进行简要综述，并讨论了

5、海洋抗肿瘤药物研宄潜 在的挑战和发展趋势。 表 1 处于临床研究的海洋抗癌活性天然产物 a Table 1 Marine natural antitumor products in clinical trials 化合物 Compounds 化学 $型 Chemical type 生物体 Organism 作用机理 Mechanism 目前状况 Present state Cytarabine Ara-C 核苷 海绵 抑制 DNA 聚合酶 己批准 Trabectedin (ET743) 生物碱 被囊动物 阻断细胞周期 己批准 Soblidotin (TZT 1027) 肽类 细菌 干扰微管形成

6、 Phase III Squalamine lactate 氨基类固醇 鲨鱼 干扰微管形成 Phase II Cemadotin (mollusc/cya 狀类 海蛞蝓 干扰微管形成 Phase II Plinabulin (NPI358) 二酮哌嗪 真菌 抑制新生血管 生成 Phase II Zalypsis 生物碱 裸聴亚目 阻断细胞周期 Phase II Tasidotin， Synthadotin (ILX-651) 肽类 细菌 干扰微管形成 Phase II Discodermolide 多聚乙酰 海绵 干扰微管形成 Phase I HT1286 二肽 海绵 干扰微管形成 Phase

7、 I Kahalalide F 环状缩酚肽 海蛞蝓和 藻类 溶酶体 Phase I Hemiasterlin (E7974) 三肽 海绵 干扰微管形成 Phase I Bryostatin 1 多聚乙酰 细菌 抑制 PKC 同工酶 Phase I 基金项目 中国科学院海洋 “863”子课题；安徽省优秀青年基金项目 (04043051);合肥学院科研基金项目 （ 04ky006zr)。 作者简介徐娟 （ 1984 -)，女，山东临沂人，硕士研宄生，研宄方向：微 生物生理， E-mail:。 * 通讯作者， 教授，博士，硕士生导师，从事微生物酶学和海洋微生物活 性天然产物研宄， E-mail: c

8、aijingmin hfuu. edu. cn。 收稿日期 20114546 1 海洋抗肿瘤活性天然产物主要来源 1.1 海洋放线菌 海洋放线菌在抗癌药物的研宄方面较 海洋真菌、海绵等起步晚，但有研究表明 3，海洋放线菌的代 谢产物中蕴藏着结构较新奇的天然产物，可为抗肿瘤药物提 供先导化合物，显示出巨大的发展潜能。海洋物种的多样 性，预示着丰富的海洋放线菌将是海洋抗肿瘤药物研究的资 源宝库。 2009 年 Maloney 等 4从 一 株海洋放线菌 s/wra sp.)中分离获得一种抗肿瘤活性生物碱 Lodopyridone 3,对结肠癌 HCW16有细胞毒性， pmol/L。 An- guc

9、yclinone 4 是 PSrez 等 5从一株海洋放线菌 （ Sacc/iaropotys- 中分离的具有选择性抑制肿瘤细胞活性的化合 物 。 Indoxamycins AJ 是 Homann 等 6从一株链霉属（ Sire/?- sp.)菌中分离的聚酮类化合物，对结肠癌 HT49 有中 等细胞毒性 。 Ammosamides A和 B 是 Hughes 等 7从一株链 霉属菌分离获得的 2 种具有抗肿瘤活性的氯化三环吡咯生 物碱，对多种细胞显示出较强的细胞毒性，作用靶点是动力 蛋白和肌动蛋白 。 Mansouramycins A4)是 Hawas 等 8从链霉 属菌的发酵液中分离获得的具

10、有抗肿瘤活性的异喹啉类化 合物， 36 种肿瘤细胞系的细胞毒性分析检测显示，这几种化 合 物对非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌细胞有明 显的选择性抑制作用。 1.2 海洋细菌 海洋细菌大都是从海洋沉积物、海水、海 藻、海洋动物体表等分离获得，其代谢产物中被分离到具有 抗肿瘤活性的天然化合物。近些年来，越来越多的海洋细菌 作为活性化合物的来源被报道。 Sivapathasekaran 等 9发现一株环状芽孢杆菌 DMS4 产 生脂肽类表面活性剂，抑制结肠癌 HCT45、 HT49 的增殖， ZC5。值分别为 80、 120 jxg/ml。 Bacillistatins 1 和 2 是 P

11、ettit 等 1 从一株芽抱杆菌中分离获得的 2 种 新的肽类化合物，对小鼠白血病细胞系 P388、 人胰腺癌细胞 系 BXPC-3、人乳腺癌细胞系 MCF-7 等细胞系有较强的抑制 作用（。为10_4 10_5 pg/ml)。 Whb45 是一株嗜盐芽孢杆 菌 （ sp.)， MTT法 检 测 粗 提 物 对 肝 癌 细 胞 Bel7402、 宫颈癌上皮细胞 Hela等细胞株均有较强的抑制作 用， /C%均小于 100 jxg/mlDl。 1.3 海洋真菌 海洋真菌分为专性海洋真菌和兼性海洋 真菌。目前己从海洋真菌中分离到近 300 种具有抗菌、抗肿 瘤及抗病毒等生物活性的新化合物，表明海

12、洋真菌中蕴藏着 许多具有潜在应用前景的活性物质，是开发新抗菌、抗肿瘤 药物及其他新药的重要资源 12。随着对海洋微生物研究的 深入，发现许多属的海洋真菌产生具有新型结构的抗肿瘤物 质，包括支顶孢属、链格孢属、曲霉属、假头状孢子属、毛壳 属、分支孢子菌属、地霉属、镰刀属、青霉属、盘多毛孢属、莖 点霉属、葡萄穗霉属、帚霉属、木霉属、腐质霉属等 13。海洋 真菌己经成为海洋抗肿瘤药物研究的有效资源。 2009 年 Yao 等 1 4 从 胶 霉 属 皿 sp.)菌的菌丝 体里分离得到 3 种具抗肿瘤活性的海洋天然产物 Glio- c.ladride A 和 B、 Deoxymycelianamide

13、。 Gliorladride A 和 B 是 2 种新的哌嗪 7,5-二酮类衍生物，对白血病细胞株 HL60、 U937 和人乳腺癌细胞株 T47D 有细胞毒性，抑制肿瘤细胞的 增殖， /C5。分别为 11. 60、 - 52. 83 jig / ml; Deoxymycelianamide 对 U937 细胞的 / C5。为 0. 785 jjig/ ml。 Aspergiolide A 是 Sun 等 1 5 从 一 株海 洋 灰 绿 曲 霉 菌 中 分 离 获 得的一种具抗肿瘤活性的新蒽醌衍生物。 Parvatkar 等 16从 海 洋 真 菌 土 曲霉 的 发 酵 液 中 分 离 获

14、得 1 种芳香族的丁烯羟酸内酯类，经体外细胞毒性试验显示具有 抗肿瘤细胞活性。Du 等 17从一株木霉属 sp.) 的海洋真菌中分离获得 11 种化合物，其中 6demethylsorbi- cillin 和 10 ，lldihydrobisvertinolone 具有抗月中瘤活性 ， MTT 法 检测这 2 种化合物抑制白血病细胞株 HL40 的增殖， /05。分 别为 23.9 和 49.0 叫 11 1 几。 1等 18从一株海洋真菌焦曲霉 094102 C4Spfo.s ustos 094102)的乙酸乙酯的提取物中分离 得到 17 种化合物（己知化合物 3 种，新化合物 14 种），

15、通过 SRB 和 MTT 法对人肺癌细胞株 A549、 白血病细胞株HL60 的细胞毒性进行了检测。结果显不 ， Ustusorane E 对HL60 细 胞 株 的 抑 制 作 用 显 著 ， /C5 。为 0.13 jxmol/LiUstusolates C 和 E 对 A549、 HL60 细胞株的毒性作用温和， /C5。分别为 10. 5 和 9.0 jxmol/L; Ustusolate A 对 A549、 HL60 细胞株表现出弱 的细胞毒性， /C5。分别为 20. 6、 30.0 jxmol/L。 2008 年 Chen 等 19从一株海洋真菌 ierresire)中分离获得

16、9 种 新的龙胆醇类衍生物，分别为三聚法尼醇A、 二聚法尼醇 B41 和单体龙胆醇衍生物，这些化合物对白血病细胞株 HL60、 M0UM、 人肝癌细胞株 BEL-7402、 人肺癌细胞株 A-549 均有 抑制作用， /C5。为 5 65 pmol/L。此外，这些化合物还具有清 除 0?卩 11 自由基的作用， /(:5。为 2.6 8.5 4111 1/1丫 11 等 2 从 awra如 m 中分离到一株海洋真菌短尾帚霉（ &严 - /arZo/ww 6rehcaM/b)，从该海洋真菌的代谢产物中分离到 Scopularides A 和 B， 利用核磁共振、质谱等方法进行了结构 鉴定，它们为

17、 2 种新的环羧酚酸肽类化合物，活性测定显示 抑制革兰氏阳性菌，浓度在10 Ag/ml 时抑制肿瘤细胞增殖。 Wen 等 21从一株海洋红树林真菌拟青霉属 Treel-7 (Paed/o- myces sp. TreeW)的甲醇提取物中分离到 1种新氧杂蔥酮类 化合物 Paeciloxanthone，对 HepG2 细胞有抑制活性， /(： 5。为 1.08 (xg/ml 1.4 海洋植物 海藻也是抗肿瘤活性天然产物的重要来 源之一，国外对于海藻的研究多集中于红藻、褐藻和绿藻，其 化学成分具有多样性，主要为脂类、留体、萜类及含氮类化合 物。近年来许多结构新颖、活性显著的成分从藻类中被发 现。如

18、 Liu等 22从蕨藻属 （ CaWerpa sp.)中分离获得一种具 有抗肿瘤活性的藻类色素 Caulerpin， 可抑制缺氧诱导因子 1 (HIF4)， HIF4 是一种重要的抗癌药物筛选的分子靶点。 190 屮 4)41 比喃葡糖基 49 者基 J 旦甾 4 属 -3 項同和 190 平 4)- N-乙酰 4 屬基酸吡喃葡糖基 49 者基福留 4-3.是 Lin 等 23从红藻 (Peyssowie/ia sp.)中分离获得的 2 种新的甾醇 类化合物， 2 种化合物对 11 种肿瘤细胞株的增殖均有抑制作 用，其中化合物 1 和 2 对人乳腺癌细胞株 MDAWB468 和肺 癌细胞株 A

19、549 最敏感， /C5。为 0.710.91 pmol/L。 1.5 海洋低等无脊椎动物 低等的海洋无 脊椎动物种类 繁多，己发现的活性天然产物大多来自海洋棘皮动物、被囊 动物 (海鞘）、海绵等，这些化合物主要为萜类、大环内酯、含 氮类化合物、聚醚类、 S 体类、多烯多块等化合物。 2009 年 Lee 等 24从热带海绵 （ i?e c/ia/ha sp.)里发现 2 种新的块 醇和一个新的Dihydrothiopyranone，其中的一种块醇对肿瘤 细胞增殖有较强的抑制作用。同年， Zampella 等 25从海绵 (/omop/iymia sp.)中分离到 9 种新环缩狀 Homoph

20、ymines B- E 和 Alil， 均能有效地抑制肿瘤细胞的增殖。 1等 26从 海星 ) 中分离获得一 种新的 Polyhydroxys- teroidal glycoside， 该化合物对肿瘤 K-562、 BEL-7402、 U87MG 均有较强的细胞毒性。 2 海洋活性天然产物抗肿瘤机理 2.1 抑制肿瘤新生血管生成 血管生成在胚胎发育时是 必不可少的，而在成人中很少发生，只有组织修复和重构时 才有血管生成 27。实体瘤的生长、发展和转移与肿瘤血管 生成有密切关系，超过 1mm3 没有血管生成，肿瘤细胞则 表现为不能生长。肿瘤微环境因子（缺氧 ） 会触发肿瘤细胞 产生并释放血管生成

21、因子。这些血管生成因子增加己有血 管的渗透性并激活血管内皮细胞。血管内皮生长因子 (VEGF)是促进肿瘤新生血管的关键因子 28，以其作为筛选 模型筛选抗肿瘤活性化合物。如Nagle 等 29从海洋蓝藻 中分离到一种新的節酮类物质能抑制血 管内皮生长因子的启动子 (/C5。为 25 (xmol/L)。 2.2 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是细胞在一定生理和病理 条件下，由基因调控的主动有序的自我消亡过程。它对机体 的正常生理活动如胎儿发育、免疫反应、老化等有非常重要 的意义。己被证明有 1/2左右的难预防和难治疗的疾病与 细胞凋亡的失调（上调或下调 ） 有关 3 。 Caspases 家族是一组结构

22、相关的半胱氨酸蛋白酶，在调 节和执行细胞凋亡中扮演着重要角色。 Caspases 最初的产 生没有活性，经凋亡信号激活后， Caspases 起始物切割并激 活 Caspases效应物，而后直接切割细胞骨架和核骨架，或者 激活其他下游降解酶，最终导致细胞凋亡。因此可通过激活 Caspases 诱导肿瘤细胞发生凋亡 31。如 Miyamoto 等 32从曰 本海域的海绵（ &e/eMa )内分离到一种具有抗肿 瘤 活性的留醇类化合物 Orostanal， 对 HL60 细胞增殖有抑制 作用 （ /C5。为 1.7 pmol/L)。 活性检测试验中， HL60 细胞表 现出染色质固缩、 DNA 断

23、裂等典型的细胞凋亡特点，诱导细 胞凋亡的浓度为 10 Ag/ml。 PI3K 是一种胞内磷脂酰肌醇激 酶，PI3K/Akt 信号转导通路与细胞凋亡有密切的联系，可抑 制细胞凋亡蛋白 33。有研究发现，一种聚酮类化合物 Halenaquinone (首次从海绵中分离，后来又在甜菜夜蛾中分 离到该物质）可通过抑制 PI3K/Akt通道诱导 PC42细胞凋 亡活性 (C5。为 10 pmol/L) 34 35。 2.3 阻断细胞周期 细胞周期一般分为 4 个阶段 :G1、 S、 G2、M 期。 G1 期主要合成 RNA 和核糖体，为 DNA 复制做准 备 ;S期主要进行 DNA合成与复制 ;G2期为

24、细胞的有丝分裂 做准备，主要合成一些与有丝分裂相关的蛋白质； M 期细胞 一分为二，每个细胞内均有一套完整的染色体。细胞周期蛋 白依赖性激酶（ CDKs)是细胞周期调控中关键的酶，它作为 细胞周期循环的一个动力，通过磷酸化促进细胞从一个阶段 过渡到下一阶段。通过抑制该酶活性，阻断细胞周期，是活 性化合物筛选的思路之一 。 Spirotryprostatins A和 B 是 Cui 等 36从 一 株 烟 曲霉 ( 却的发酵液中分离获 得的 2 种新的哌嗪二酮类生物碱，抑制细胞周期相关蛋白激 酶的活性，将细胞周期阻断在 G2 或 M 期，从而抑制了肿瘤 细胞的增殖。 2.4 信号转导 受体酪氨酸

25、激酶 (TKs)是生长因子和其他 信号转导蛋白的跨膜受体，当该酶被生长因子激活后可调节 下游靶基因的表达和 DNA 的合成。致癌基因的受体酪氨酸 激酶诱导细胞进行有丝分裂，刺激瘤生长 31。蛋白 激酶 C (PKC)被认为是一个可行的抗肿瘤分子靶点，因为它参与蛋 白质合成、基因表达、细胞增殖、分化和肿瘤生成等多个生理 活动。目前，有多个不同的蛋白激酶 C 同工酶己被确定，发 现其中有多个酶在各种癌症中过度表达。 Aeroplysinin4 是 等 M从海绵中分离获得的抗肿瘤活性天然产物，可 抑制人乳腺癌 （ M C F -7)细胞内酪氨酸激酶的表皮生长因子 受体激酶复合物，从而抑制肿瘤细胞的增

26、殖，体外活性试验 检测显示浓度在 0.25 0.50 |xm l/L范围内具有时间和剂 量依赖性。 2.5 其他 Hamel 等 综述了海洋天然产物 Spongistatin、 Halichondrin Hemiaste lins Dolastatin 10、 Curacin A 和 Eleutherobin 等 具 有 抗 有 丝 分 裂 活 性 。 Amphimic acids 是 Nemoto 等 3 9 从 澳 大 利 亚 海 域 的 海 绵 ) 中 分 离 获 得的一种活性天然产物，具有抗肿瘤活性，其机理是抑制拓 扑异构酶。 3 海洋抗肿瘤药物研究潜在的挑战及发展趋势 随着科学技术的

27、不断进步，海洋天然产物虽然在生物医 学和制药领域取得了长足的发展，但是上市的有效抗癌药物 却 是屈指可数，虽然科学家们和药物产业协作报道了一系列 新的抗肿瘤化合物，但是活性天然产物难分离，用于临床研 究的纯品有限，临床前或临床试验阶段可能在人体内表现毒 副作用或不稳定性，这些问题都有可能成为限制抗肿瘤活性 化合物走向市场的障碍 2 4 。这会使得众多的海洋微生物 抗肿瘤活性天然产物的研究停留在发现新化合物的初级阶 段。因此，在未来抗肿瘤药物研究中，必须加强各学科领域 的合作与交流，进一步完善抗肿瘤药物研究体系，加快抗肿 瘤化合物作用机理的研究及在临床上的应用。另外，要扩大 海洋生物的活性筛选

28、;继续寻找高效的抗癌天然化合物，直 接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒 的抗癌成分 ;将现代生物技术和化学合成技术充分利用到开 发研宄中等，都将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势 41。 参考文献 1 World Health Organization. Cancer EB/OL . (2009-041). http： / /www. who. int/cancer/en/. 2 BHATNAGAR LKIM S K. Marine antitumor drugs： Status?shortfalls and strategies Q . Marine Dru20108:2702

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40、anic & Medicinal Chemistry201018 (23) :8264 - 8269. (下转第 13928 页 ) 22%， 为次优势类群 ;眼蝶科 13 属 14 种，占总种数的 18%， 为 次优势类群 ;絹蝶科 1属 9种，占总种数的 12% ;灰蝶科 9属 9种，占总种数的 12% ;弄蝶科 3 属 3 种，占总种数的 4% ;凤 蝶科 1属 2 种，占总种数的 3% ;蚬蝶科 1 属 2 种，占总种数 的 3% 表 2 天祝地区蝶类群落结构 Table 2 Population structure of butterfly species in Tianzhu 科

41、Family 属数 Number of genus 种数 Number of species 占总种 百兮率 Proportion in total species/% 凤蝶科 Papilionidae 1 2 3 絹蝶科 Pamassiidae 1 9 12 粉蝶科 Pieridae 9 22 28 眼蝶科 Satyridae 13 14 18 蛱蝶科 Nymphalidae 17 17 22 蚬蝶科 Riodinidae 1 2 3 弄蝶科 Hesperiidae 3 3 4 灰蝶科 Lycaenidae 9 9 12 合计 Total 54 78 100 4 结论 甘肃天祝地区以其独特的

42、地理位置、复杂多样的地形地 貌、极其丰富的植物资源给种类繁多的昆虫提供了良好的生 存环境。该研究结果表明在甘肃天祝地区目前共采集到蝶 类标本 8 科 54 属 78 种（发现甘肃地区蝶类 1 个新记录属和 10个新记录种），其中粉蝶科 22 种，占总种数的 28%，为优 势种。 参考文献 1 汤春梅，杨庆森，蔡继增 .甘肃小隆山林区不同生境类型蝶类多样性研 宄 .昆虫知识， 2010,47(3):563 - 567. 2 倪永清，李晓明，谢宗平 .祁连山北坡及河西走廊蝶类区系研宄 DG .兰 州大学学报 :自然科学版 ,2004,40(4) :77 - 81. &高岚 .甘肃天祝县夏玛林区的蝶

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