药物效应动力学 (5)精选PPT.ppt
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1、关于药物效应动力学(5)第1页,讲稿共78张,创作于星期三2一、药物作用的性质和方式一、药物作用的性质和方式药物作用药物作用(drug actions):药物与机体组织间的原发作用;药物与机体组织间的原发作用;药物效应药物效应(drug effects):药物原发作用所引起机体器官原有功能药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。的改变。药物作用的性质:药物作用的性质:兴奋药或抑制药。兴奋药或抑制药。兴奋兴奋(Stimulations or excitants):是指药物使机体功能加强。是指药物使机体功能加强。例如:肾上腺素增加血压例如:肾上腺素增加血压 抑制抑制(Depression or
2、inhibition):是指药物使机体功能减弱。是指药物使机体功能减弱。例如:阿司匹林退热;苯巴比妥催眠例如:阿司匹林退热;苯巴比妥催眠(一)药物作用的性质(一)药物作用的性质第2页,讲稿共78张,创作于星期三3局部作用局部作用(local action):是药物在用药局部直接发挥的:是药物在用药局部直接发挥的作用。如:硫酸镁的导泻、局麻药。作用。如:硫酸镁的导泻、局麻药。全身作用全身作用(general action):是药物在吸收后,随血液:是药物在吸收后,随血液循环分布到各组织器官而发挥的作用又称循环分布到各组织器官而发挥的作用又称吸收作用吸收作用(absorptive action)或
3、或系统作用系统作用(systemic action)。如口服降压药的作用。如口服降压药的作用。(二)药物作用的方式(二)药物作用的方式第3页,讲稿共78张,创作于星期三4二、药物作用的选择性和两重性二、药物作用的选择性和两重性选择性(选择性(Selectivity):是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。:是指机体的各组织器官对药物的敏感性不同。它是药物分类的依据。它是药物分类的依据。原因原因:药物与组织亲和力大药物与组织亲和力大 组织细胞对药物的反应性高。组织细胞对药物的反应性高。意义意义:选择性高,活性高,针对性强;选择性高,活性高,针对性强;选择性低,作用广,针对性不强,不良反应多。选
4、择性低,作用广,针对性不强,不良反应多。临床临床指导作用指导作用:应尽可能选用选择性高的药物;应尽可能选用选择性高的药物;有多种病因或病因未明时,可选用选择性有多种病因或病因未明时,可选用选择性 较低的药物。如抗生素。较低的药物。如抗生素。(一)药物作用的选择性(一)药物作用的选择性第4页,讲稿共78张,创作于星期三5治疗作用(治疗作用(therapeutic action):能达到对疾病防治效果的:能达到对疾病防治效果的作用。作用。不良反应(不良反应(adverse reaction):与用药目的无关,有时:与用药目的无关,有时还会引起对病人不利的反应。还会引起对病人不利的反应。用药时,用药
5、时,应尽量发挥药物的作用;应尽量减少药物的不良反应尽量发挥药物的作用;应尽量减少药物的不良反应。应。(二)药物作用的两重性(二)药物作用的两重性第5页,讲稿共78张,创作于星期三61.治疗作用治疗作用 对因治疗:对因治疗:凡能消除凡能消除致病原因致病原因的治疗。的治疗。例例:用抗菌药杀灭病原微生物用抗菌药杀灭病原微生物,以控制传染病以控制传染病 对症治疗:对症治疗:凡能减轻或消除凡能减轻或消除疾病症状疾病症状的治疗。的治疗。例:用解热镇痛药使发热病人体温下降例:用解热镇痛药使发热病人体温下降 在某些重危急症在某些重危急症,如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时,对如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧
6、痛时,对症治疗可能比对因治疗更为迫切。症治疗可能比对因治疗更为迫切。第6页,讲稿共78张,创作于星期三7 凡不符合用药目的凡不符合用药目的,并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药并为病人带来不适或痛苦的反应统称为药物物不良反应不良反应(adverse reaction)。多数不良反应是药物固有效应的延伸,在一般情况下是可以预知的,多数不良反应是药物固有效应的延伸,在一般情况下是可以预知的,但不一定是可以避免的。但不一定是可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的,称为少数较严重的不良反应是较难恢复的,称为药原性疾病药原性疾病(drug induced disease),例如庆大霉素引起神经性耳
7、聋,肼屈嗪,例如庆大霉素引起神经性耳聋,肼屈嗪(Hydralazine)引起红斑性狼疮等。引起红斑性狼疮等。不良反应包括:不良反应包括:副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、副作用、毒性反应、变态反应、继发性反应、后遗效应、致畸作用后遗效应、致畸作用2.不良反应不良反应 庆大霉素由庆大霉素由Weinstein等人于等人于1963年发现。年发现。1969年于中国研制成功,取名庆大霉年于中国研制成功,取名庆大霉素。现主要由中国和韩国几个主要厂家生产。素。现主要由中国和韩国几个主要厂家生产。耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性。第7页,讲稿共78张,创作于星期三8 是用治疗剂量药物时出现的与治疗无关的作用
8、。是用治疗剂量药物时出现的与治疗无关的作用。原因:原因:由于药理效应选择性低,涉及多个效应器官,当某一效应由于药理效应选择性低,涉及多个效应器官,当某一效应用作治疗目的时,其他效应就成为副作用。用作治疗目的时,其他效应就成为副作用。(1)副作用(副作用(side effect)特点:特点:较轻微,为可逆性的功能变化较轻微,为可逆性的功能变化 难以避免,有时可设法纠正难以避免,有时可设法纠正 应向病人作以交待,如:阿托品、麻黄碱应向病人作以交待,如:阿托品、麻黄碱抑制腺体分泌抑制腺体分泌松弛平滑肌松弛平滑肌麻黄碱麻黄碱大量长期使用可引起震颤、焦虑、失眠、心悸、头痛、出汗、发热感、大量长期使用可引
9、起震颤、焦虑、失眠、心悸、头痛、出汗、发热感、血压升高。血压升高。第8页,讲稿共78张,创作于星期三9 用药用药剂量过大剂量过大或者用药或者用药时间过长时间过长引起的不良反应。引起的不良反应。有时也会因病人的有时也会因病人的遗传缺陷,病理状态或合用其他药物遗传缺陷,病理状态或合用其他药物而而引起敏感性增加,在治疗量时即出现中毒反应。引起敏感性增加,在治疗量时即出现中毒反应。急性毒性急性毒性 (Acute toxicity):LD50,LD50,服用剂量过大,立即服用剂量过大,立即慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity):长期用药,逐渐长期用药,逐渐特殊毒性特殊毒性(S(Speci
10、al toxicity):三致作用:三致作用 (致癌、致畸、致突变)(致癌、致畸、致突变)(2)毒性反应毒性反应(toxic reaction)第9页,讲稿共78张,创作于星期三10 机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。仅见于少数机体受药物刺激时,发生的异常免疫反应。仅见于少数特异质病人,很小量即可引起。特异质病人,很小量即可引起。致敏源:致敏源:药物本身药物本身药物代谢产物药物代谢产物制剂中的杂质或辅料制剂中的杂质或辅料(3)变态反应变态反应(allergy reaction)大分子多肽大分子多肽/蛋白质蛋白质 小分子药物小分子药物 体内蛋白质体内蛋白质 (半抗原)(半抗原)抗原抗原+第1
11、0页,讲稿共78张,创作于星期三11第11页,讲稿共78张,创作于星期三12常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。反应性质与药物原有效应无关,用药理拮抗药解救无效。反应性质与药物原有效应无关,用药理拮抗药解救无效。反应严重度差异很大,与剂量也无关,从轻微的皮疹、发热至造系反应严重度差异很大,与剂量也无关,从轻微的皮疹、发热至造系统抑制,肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可能多种统抑制,肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可能多种症状同时出现。症状同时出现。停药后反应逐渐消失,再用时可能再发。停药后反应逐渐消失,再用时可
12、能再发。临床用药前常做临床用药前常做皮肤过敏皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或假阴性反试验,但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反应。应。可见这是一类非常复杂的药物反应。第12页,讲稿共78张,创作于星期三13 由治疗作用引起的不良后果,又称由治疗作用引起的不良后果,又称治疗矛盾治疗矛盾。如二重感染。如二重感染。二重感染二重感染:长期应用广谱抗生素,使敏感菌受抑制,耐药菌过量增:长期应用广谱抗生素,使敏感菌受抑制,耐药菌过量增殖,而引起的新的感染。殖,而引起的新的感染。如:伪膜性肠炎、鹅口疮等。如:伪膜性肠炎、鹅口疮等。(4)继发性反应继发性反应(secondary reac
13、tion)第13页,讲稿共78张,创作于星期三14是是抗生素疗法的严重并发症抗生素疗法的严重并发症,病死率高达,病死率高达44%。易引起伪膜性肠炎的抗生素:易引起伪膜性肠炎的抗生素:林可霉素和氯林可霉素林可霉素和氯林可霉素实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎实际上所有口服抗生素均可引起伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎伪膜性肠炎第14页,讲稿共78张,创作于星期三15 指停药后,血药浓度已降低至最低有效浓度以下,仍残存指停药后,血药浓度已降低至最低有效浓度以下,仍残存的生物效应。的生物效应。苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮
14、质功能低下,持续数月肾上腺皮质功能低下,持续数月 呋塞米、链霉素呋塞米、链霉素永久性耳聋永久性耳聋(5)后遗效应后遗效应(residual effect)第15页,讲稿共78张,创作于星期三16 致畸致畸(teratogenesis)有些药物能影响胚胎发育,引起畸胎。妊娠头有些药物能影响胚胎发育,引起畸胎。妊娠头3个月用药需谨个月用药需谨慎。慎。反应停反应停(沙利度胺沙利度胺,thalidomide)动物无致死量,动物无致死量,“无毒性无毒性”镇静剂镇静剂 1957西德上市,在欧洲被广泛用于妊娠反应西德上市,在欧洲被广泛用于妊娠反应 1961报告与海豹肢畸胎有关(妊娠报告与海豹肢畸胎有关(妊娠
15、4-6周周100 mg即致),即致),59-62年发生年发生10000余例余例 致癌(致癌(carcinogenesis)致突变(致突变(mutagenesis)(6)三致作用三致作用第16页,讲稿共78张,创作于星期三17第17页,讲稿共78张,创作于星期三18 尼克尼克胡哲胡哲,1982年生于澳大利亚年生于澳大利亚墨尔本,他天生没有四肢,但勇于墨尔本,他天生没有四肢,但勇于面对身体残障,创造了生命的奇迹,面对身体残障,创造了生命的奇迹,激励着越来越多的人。激励着越来越多的人。他曾获会计和财务规划的双学位,他曾获会计和财务规划的双学位,同时创办了两家非营利机构和自己同时创办了两家非营利机构和
16、自己的基金会的基金会,帮助他人。帮助他人。第18页,讲稿共78张,创作于星期三19药效学的基本理论药效学的基本理论它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程它从分子水平阐明生命现象的生理和病理过程是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和是解释药物的药理作用、作用机制、药物分子结构和效应之间关系的一种基本理论效应之间关系的一种基本理论。第二节受体理论第二节受体理论 -药物作用机制药物作用机制第19页,讲稿共78张,创作于星期三201878年,年,Langley提出受体假设:提出受体假设:阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验阿托品和匹罗卡品的抗唾液分泌实验 箭毒和烟碱的收缩骨骼肌实验箭毒和烟碱的收
17、缩骨骼肌实验 1913年,年,Ehrlich 根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概根据抗体对抗原性物质具有特异性结合提出受体概论,并提出论,并提出“锁和钥锁和钥”模型学说。模型学说。1933年,年,Clark在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物与受在研究药物对蛙心的量效关系中,定量的阐明了药物与受体的相互作用体的相互作用1948年,年,Ahlquist提出肾上腺素受体分提出肾上腺素受体分、两种类型两种类型1955年选择性年选择性受体拮抗剂发现,证实上述假说。受体拮抗剂发现,证实上述假说。二十世纪二十世纪70年代已证明年代已证明N型胆碱受体的存在,后又分离、提纯到该受体蛋型胆碱
18、受体的存在,后又分离、提纯到该受体蛋白,并精确测定其氨基酸顺序。白,并精确测定其氨基酸顺序。1972 Sutherland 发现发现cAMP及其与及其与受体之间关系,创立了第二信使学受体之间关系,创立了第二信使学说。说。受体理论简史受体理论简史第20页,讲稿共78张,创作于星期三21一、受体基本概念一、受体基本概念受体(受体(receptor):):介导细胞信号转导的介导细胞信号转导的功能蛋白功能蛋白质质,能识别周围环境中的某些微量化学物质,能识别周围环境中的某些微量化学物质,首先与之结合,并通过中介的信息放大系首先与之结合,并通过中介的信息放大系统(如细胞内统(如细胞内第二信使第二信使)的放
19、大、分化及整)的放大、分化及整合功能,触发后续的生理效应或药理效应。合功能,触发后续的生理效应或药理效应。配体(配体(ligand):):体内能与受体特异性结合的物体内能与受体特异性结合的物质。如药物、激素、递质、自身活性物质(组质。如药物、激素、递质、自身活性物质(组胺、胺、5-羟色胺、前列腺素、白三烯、羟色胺、前列腺素、白三烯、P物质、物质、激肽和血管紧张素)等。激肽和血管紧张素)等。受点(受点(receptor site):):与配体结合的特定结合部与配体结合的特定结合部位。位。第21页,讲稿共78张,创作于星期三22第二信使第二信使 受体识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使,将获
20、得受体识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使,将获得的信息增强、分化、整合并传递,引发特定的生理或药理效应。的信息增强、分化、整合并传递,引发特定的生理或药理效应。它是介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质,如它是介导配体和受体结合后信息转导的细胞内物质,如 环磷酸腺苷(环磷酸腺苷(cAMPcAMP):):CaCa2+2+和肌醇磷脂:和肌醇磷脂:环磷鸟苷(环磷鸟苷(cGMPcGMP)等。)等。第22页,讲稿共78张,创作于星期三23二、二、受体的特性受体的特性 受体与配体的结合是化学性的,二者是通过范德华力、离子键、受体与配体的结合是化学性的,二者是通过范德华力、离子键、氢键等分子间的吸
21、引力来结合的。氢键等分子间的吸引力来结合的。特异性特异性高亲和力高亲和力饱和性饱和性可逆性可逆性亚细胞或分子特征亚细胞或分子特征配体结合实验资料与药理活性的相关性配体结合实验资料与药理活性的相关性有内源性配体等有内源性配体等第23页,讲稿共78张,创作于星期三24特异性:特异性:特定的受体只与特定的配体结合,受体接合部位与配特定的受体只与特定的配体结合,受体接合部位与配体的结构具有专一性,从而产生特定的效应。与受体的体的结构具有专一性,从而产生特定的效应。与受体的结构专结构专一性一性或或立体选择性立体选择性相关。相关。高亲和力:高亲和力:相当于内源性配体的生理浓度,相当于内源性配体的生理浓度,
22、表观解离表观解离常常数数在在nmol/Lnmol/L的水平。的水平。饱和性:饱和性:细胞或组织内数量是有限的,配体到达一定浓度时,即使细胞或组织内数量是有限的,配体到达一定浓度时,即使继续增加,与受体的结合值也不再改变。继续增加,与受体的结合值也不再改变。可逆性:可逆性:从配体从配体-受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发受体复合物中解离出来的配体和受体结构不发生变化。生变化。亚细胞或分子特征:亚细胞或分子特征:同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性同类受体不同亚型的分子量、亚细胞或分子特性各有不同。各有不同。配体结合实验资料与药理活性的相关性:配体结合实验资料与药理活性的相关性:受体与
23、药物的结合受体与药物的结合强度与产生生物效应的药效强度相关。强度与产生生物效应的药效强度相关。具有内源性配体:具有内源性配体:如内源性递质、激素等。如内源性递质、激素等。第24页,讲稿共78张,创作于星期三25三、三、受体类型和调节受体类型和调节命名:命名:国际基础与临床药理学联合会网站国际基础与临床药理学联合会网站 药理学和分子生物学药理学和分子生物学目前已经确定的受体有目前已经确定的受体有30余种。余种。根据受体存在的标准分为:根据受体存在的标准分为:细胞膜受体:细胞膜受体:如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、如胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、阿片受体、组胺受体、胰岛素受体等。阿片受
24、体、组胺受体、胰岛素受体等。胞浆受体:胞浆受体:如肾上腺皮质激素受体等。如肾上腺皮质激素受体等。胞核受体:胞核受体:如甲状腺素受体(也存在于细胞质内)。如甲状腺素受体(也存在于细胞质内)。(一)受体类型(一)受体类型第25页,讲稿共78张,创作于星期三26 还根据受体还根据受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体蛋白结构、信息转导过程、效应性质、受体位置特点位置特点等分为:等分为:含离子通道受体含离子通道受体 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 具有酪氨酸激酶活性受体具有酪氨酸激酶活性受体 调节基因表达受体调节基因表达受体第26页,讲稿共78张,创作于星期三27 也称离子带受体,是直接连接也称离
25、子带受体,是直接连接离子通道的膜受体,起着快速的离子通道的膜受体,起着快速的神经转导作用。神经转导作用。神经元上的离子通道根据其生理功神经元上的离子通道根据其生理功能分为:能分为:配体门控离子通道配体门控离子通道 Ligand-gated ion channel 电压门控离子通道电压门控离子通道 Voltage-gated ion channel离子通道有离子通道有Na+,K+,Ca2+等通道,等通道,如如 N-型乙酰胆碱受体含钠离子通道、型乙酰胆碱受体含钠离子通道、脑中脑中-氨基丁酸氨基丁酸 含离子通道受体含离子通道受体 Channel-linked receptor/ionotropic
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