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1、关于药物的化学基础第1页，讲稿共94张，创作于星期三药物的变质反应和生物转化n n第一节 药物的变质反应n n第二节 药物的生物转化一、药物的水解反应一、药物的水解反应二、药物的自动氧化反应二、药物的自动氧化反应三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型第2页，讲稿共94张，创作于星期三第一节 药物的变质反应n n药物的变质反应有水解反应、氧化反应、还原反应、异构化反应、脱羧反应及聚合反应等。n n其中，以药物的水解反应水解反应和和氧化反应最为常见。最为常见。第3页，讲稿共94张，创作于星期三一、药物的水

2、解反应n n药物的水解反应包括：盐类、酯类、酰胺类、苷类、酰肼类、酰脲类、活泼卤素化合物、缩氨、多聚糖、蛋白质、多肽等水解。其中以盐类的水解、酯的水解、酰胺的水解和苷的水解较为常见。第4页，讲稿共94张，创作于星期三n n（一）药物的水解过程n n1盐类药物的水解 一一般般情情况况下下，盐盐类类的的水水解解是是组组成成盐盐的的离离子子键键与与水水发发生生复复分分解解反反应应，生生成成弱弱电电解解质质（弱弱酸酸或或弱弱碱碱）；当当溶溶液液中中水水解解产产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。第5页，讲稿共94张，创作于星期三强碱弱酸盐磺胺嘧啶

3、钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。强酸弱碱盐盐酸地巴唑（1-3）在水溶液中受热水解后析出地巴唑（1-4）沉淀。第6页，讲稿共94张，创作于星期三n n2 2酯类药物的水解酯类药物的水解 酯酯类类药药物物包包括括无无机机酸酸酯酯类类、有有机机酸酸酯酯类类及及内内酯酯类类药药物物，均均有有水水解解性性，水水解解产产物物为为酸酸和和醇醇。常常见见的的酯酯类类药药物物有有：三三硝硝酸酸甘甘油油酯酯、硝硝酸酸异异戊戊酯酯、阿阿司司匹匹林林、阿阿托托品品、普普鲁鲁卡卡因因、红红霉霉素素、毛毛果果云云香香碱等。碱等。毛果云香碱第7页，讲稿共94张，创作于星期三n n

4、一般情况下，酯类药物的水解反应为：一般情况下，酯类药物的水解反应为：酯酯类类药药物物的的水水解解反反应应在在酸酸性性及及碱碱性性下下均均可可发发生生，且且在在碱碱性性下下的的水水解解反反应应速速度度比比酸酸性性下下的的水水解解反反应应速速度度快快，并并能能水水解解完全。完全。第8页，讲稿共94张，创作于星期三n n在在碱碱性性条条件件下下，羰羰基基首首先先接接受受OHOH的的亲亲核核加加成成，进进而而引引起起酰酰基基与与氧氧之之间间酰酰氧氧键键的的断断裂裂，生生成成过过渡渡物物（1-51-5）。由由于于碱碱能能中中和和反反应应生生成成的的羧羧酸酸，使使酯酯类类药药物物的的水水解解反反应应平平衡

5、衡向向右右进行，水解反应可以进行到底。进行，水解反应可以进行到底。碱性条件下的反应机理第9页，讲稿共94张，创作于星期三n n酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的：酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的：酸性条件下的反应机理第10页，讲稿共94张，创作于星期三n n3 3酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解 酰酰胺胺类类药药物物是是氨氨或或胺胺的的氮氮原原子子上上的的氢氢被被酰酰基基取取代代所所成成的的羧羧酸酸衍衍生生物物，亦亦易易水水解解，产产物物为为羧羧酸酸和和氨氨或或胺胺。常常见见的的酰酰胺胺类类药药物物有有：巴巴比比妥妥类类、青青霉霉素素类类、头孢菌素类、氯霉素等。头孢菌素类、氯霉素等。巴比

6、妥第11页，讲稿共94张，创作于星期三n n一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：一般情况下，酰胺类药物的水解反应为：酰酰胺胺类类药药物物的的水水解解反反应应过过程程与与酯酯类类药药物物的的水水解解反反应应过过程程相相似似，酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。酸、碱亦催化酰胺类药物的水解反应。第12页，讲稿共94张，创作于星期三n n4 4苷类药物的水解 苷苷类类药药物物如如洋洋地地黄黄毒毒苷苷、硫硫酸酸链链霉霉素素、卡卡那那霉霉素素及及碘碘苷苷等等均均易易水水解解，水水解解产产物物为为苷苷元元和和糖糖。如如链链霉霉素素（1-1-6 6）的的水水解解，生生成成链链霉霉胍胍（1-71-7）和和链链霉

7、霉双双糖糖胺胺（1-81-8），后后者者再再进进一一步步水水解解成成链链霉霉糖糖（1-91-9）和和N-N-甲甲基基葡葡萄萄糖糖胺胺（1-101-10）。）。第13页，讲稿共94张，创作于星期三第14页，讲稿共94张，创作于星期三n n5 5其他类型药物的水解其他类型药物的水解 有有机机药药物物除除了了上上述述几几种种结结构构类类型型易易水水解解外外，尚尚有有一一些些其其他他易易水水解解的的基基团团。如如含含酰酰肼肼结结构构的的异异烟烟肼肼、含含磺磺酰酰脲脲结结构构的的甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲、含含活活泼泼卤卤素素结结构构的的环环磷磷酰酰胺胺、含含肟肟类类结结构构的的碘碘解解磷磷定定、含含腙腙类类

8、结结构构的的利利福福霉霉素素、含含多多糖糖结结构构的的阿阿米米卡卡星星以以及及含含多多肽肽结结构构的的胰胰岛岛素等等，均可在一定条件下发生水解反应。素等等，均可在一定条件下发生水解反应。环磷酰胺甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲碘解磷定碘解磷定第15页，讲稿共94张，创作于星期三n n（二）影响药物水解的结构因素n n1 1药物化学结构的电子效应对水解速度的影响药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 酯酯类类药药物物的的水水解解反反应应是是通通过过酰酰氧氧键键的的断断裂裂而而进进行行的的，所所以以水水解解反反应应的的速速度度取取决决于于羰羰基基碳碳原原子子的的电电子子云云密密度度。如如果果药药物物分分子子中

9、中的的取取代代基基能能够够使使羰羰基基碳碳原原子子的的电电子子云云密密度度降降低低（吸吸电电子子基基），则则水水解解速速度度增增快快；如如果果药药物物分分子子中中的的取取代代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低。基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低。第16页，讲稿共94张，创作于星期三n n酰酰胺胺类类药药物物的的水水解解反反应应与与酯酯类类药药物物的的水水解解反反应应相相似似，但但酯酯类类药药物物（1-111-11）的的水水解解反反应应速速度度比比相相应应的的酰酰胺胺类类药药物物（1-1-1212）的水解反应快。）的水解反应快。第17页，讲

10、稿共94张，创作于星期三n n酯酯类类药药物物结结构构中中的的氧氧原原子子的的电电负负性性比比酰酰胺胺类类药药物物结结构构中中的的氮氮原原子子的的电电负负性性大大，故故甲甲氧氧基基的的吸吸电电子子能能力力比比氨氨基基强强，诱诱导导效效应应的的结结果果使使酯酯类类药药物物比比酰酰胺胺类类药药物物水水解解反反应应速速度度快。快。n n二二者者均均存存在在p-p-共共轭轭效效应应，但但氨氨基基的的给给电电子子共共轭轭能能力力比比甲甲氧氧基基大大，所所以以共共轭轭效效应应的的结结果果也也使使酯酯类类药药物物比比酰酰胺胺类类药药物物水水解解反反应速度快。应速度快。第18页，讲稿共94张，创作于星期三n

11、n2邻助作用加速水解 邻邻助助作作用用是是指指在在酰酰基基的的邻邻近近位位置置有有亲亲核核基基团团，能能引引起起分分子子内内催催化化，使使水水解解反反应应加加速速。如如阿阿司司匹匹林林在在中中性性水水溶溶液液中中的的水水解解：除除酚酚酯酯较较容容易易水水解解以以外外，还还由由于于邻邻位位羧羧基基负负离离子子的的邻助作用。邻助作用。第19页，讲稿共94张，创作于星期三第20页，讲稿共94张，创作于星期三n n青青霉霉素素类类药药物物的的水水解解除除-内内酰酰胺胺环环不不稳稳定定以以外外，还还有有其其侧侧链酰基氧原子的邻助作用。链酰基氧原子的邻助作用。第21页，讲稿共94张，创作于星期三n n3空

12、间位阻的掩蔽作用减慢水解速度空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空空间间位位阻阻的的掩掩蔽蔽作作用用是是指指在在酯酯类类、酰酰胺胺类类等等药药物物结结构构中中的的羰羰基基两两侧侧具具有有较较大大空空间间体体积积的的取取代代基基，产产生生较较强强的的空空间间掩掩蔽蔽作作用用，减减缓缓水水解解反反应应的的速速度度。如如异异丁丁基基水水杨杨酸酸（1-1-1313）的水解速度比阿司匹林（）的水解速度比阿司匹林（1-141-14）慢）慢1010倍。倍。第22页，讲稿共94张，创作于星期三n n盐盐酸酸哌哌替替啶啶（1-151-15）因因空空间间位位阻阻的的掩掩蔽蔽作作用用使使其其稳稳定定性性增增大大。盐盐酸

13、酸利利多多卡卡因因（1-161-16）因因酰酰胺胺键键的的邻邻位位有有两两个个甲甲基基产产生生空间位阻而不易水解。空间位阻而不易水解。第23页，讲稿共94张，创作于星期三n n（三）影响药物水解的外界因素n n影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。第24页，讲稿共94张，创作于星期三n n1 1水分的影响水分的影响 n n一一般般情情况况下下，易易水水解解的的药药物物应应尽尽量量考考虑虑制制成成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等.n n若若要要制制成成溶溶液液剂剂一一定定要要考考虑虑防防止止水水解解的的措措施施或或制

14、制成成粉粉针针剂剂临临用用前前稀稀释释，如如青青霉霉素素钠钠、环环磷磷酰酰胺胺等等极极易易水水解解的的药药物物即即制制成成粉粉针针剂剂，并并严格控制粉针剂的含水量。严格控制粉针剂的含水量。第25页，讲稿共94张，创作于星期三n n易易水水解解的的药药物物在在贮贮存存时时与与潮潮湿湿的的空空气气接接触触即即会会发发生生水水解解，如如阿阿司司匹匹林林在在不不同同的的相相对对湿湿度度下下保保存存六六个个月月，其其水水解解程程度度各各不不相相同同，且且阿阿司司匹匹林林结结晶晶越越细细（目目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大（见表数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大

15、（见表1-11-1）。）。表表1-1 1-1 阿司匹林在不同湿度下的水解率阿司匹林在不同湿度下的水解率 阿司匹林阿司匹林结晶颗粒大小（目）结晶颗粒大小（目）空气的相对湿度空气的相对湿度42%42%59%59%84%84%202050500.0730.0730.0810.0810.1620.16250501001000.0760.0760.0890.0890.2060.2061001002002000.0830.0830.1050.1050.5890.589第26页，讲稿共94张，创作于星期三n n2 2溶液酸碱性的影响溶液酸碱性的影响 药药物物溶溶液液的的酸酸碱碱性性对对药药物物的的水水解解影

16、影响响很很大大，常常见见的的酯酯类类、酰酰胺胺类类和和苷苷类类药药物物的的水水解解均均受受溶溶液液pHpH值值的的影影响响，酸酸和和碱碱均均可可以以催催化化水水解解反反应应。一一般情况下，溶液的般情况下，溶液的pHpH值增大，药物的水解反应速度加快（见表值增大，药物的水解反应速度加快（见表1-21-2）。）。第27页，讲稿共94张，创作于星期三表表1-2 1-2 溶液的溶液的pHpH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100100，3030分钟）分钟）pHpH3 34 45.65.66.56.5水解率（水解率（%）0 01.51.55.85.818.418.4191

17、9因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节至水解反应速度因此，为了防止或延缓药物的水解，通常将药物溶液的酸碱度调节至水解反应速度最小的最小的pHpH值，通常将此值，通常将此pHpH值称为值称为稳定稳定pHpH值值。第28页，讲稿共94张，创作于星期三n n3温度的影响 一一般般的的实实验验规规律律为为温温度度每每升升高高1010，反反应应速速度度增增加加2 24 4倍倍。药药物物的的水水解解反反应应速速度度也也遵遵循循这这一一规规律律，温温度度升升高高，药药物物的的水水解解反反应应速速度度加加快快。所所以以在在药药物物的的生生产产和和贮贮存存时时要要注注意意控控制制温温度度，

18、防防止止温温度度升升高高加快水解。加快水解。1)1)制制备备半半合合成成青青霉霉素素类类药药物物时时，进进行行的的酰酰化化反反应应宜宜在在低低温温条条件下进行，防止件下进行，防止-内酰胺环的水解。内酰胺环的水解。2)2)注注射射剂剂在在加加热热灭灭菌菌时时应应考考虑虑药药物物的的稳稳定定性性而而选选择择合合适适的的灭灭菌菌温温度度和时间。和时间。第29页，讲稿共94张，创作于星期三n n4 4重金属离子的影响重金属离子的影响 一一些些重重金金属属离离子子（如如CuCu2+2+、FeFe3+3+、ZnZn2+2+等等）可可以以促促使使药药物物（青青霉霉素素钠钠、维维生生素素C C等等）发发生生水

19、水解解，为为了了避避免免重重金金属属离离子子对对水水解解反反应应的的催催化化作作用用，常常加加入入金金属属离离子子配配合合剂剂乙乙二二胺四醋酸二钠（胺四醋酸二钠（EDTA-2NaEDTA-2Na）。）。EDTAEDTA第30页，讲稿共94张，创作于星期三二、药物的自动氧化反应化学氧化反应自动氧化反应第31页，讲稿共94张，创作于星期三n n（一）药物的自动氧化过程（一）药物的自动氧化过程n n药药物物的的自自动动氧氧化化反反应应是是指指药药物物在在贮贮存存过过程程中中遇遇空空气气中中的的氧氧自自发发引引起起的的游游离离基链式基链式反应。反应。n n第第一一步步常常为为C-HC-H、O-HO-H

20、、N-HN-H、S-HS-H键键的的断断裂裂，断断裂裂分分为为均均裂裂自自动动氧氧化化和和异异裂裂自自动动氧氧化化二二种种。一一般般认认为为C-HC-H键键易易发发生生均均裂裂自自动动氧氧化化，生生成成烃烃基基自自由由基基和和氢氢自自由由基基；而而O-HO-H、N-HN-H、S-HS-H键键常常发发生生异异裂裂自自动动氧氧化化，生生成成H H+、OO2-2-、N N3-3-、S S2-2-等离子。等离子。第32页，讲稿共94张，创作于星期三n n（二）具有自动氧化反应的官能团类型n n具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：具有自动氧化反应的官能团类型主要有下列几类：n n1 1碳碳双键碳

21、碳双键 如如含含不不饱饱和和双双键键的的亚亚油油酸酸（1-171-17）、维维生生素素A A（1-181-18）等等具具有有碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。碳碳双键的药物易被氧化成环氧化合物。第33页，讲稿共94张，创作于星期三n n2酚羟基酚羟基 含含有有酚酚羟羟基基结结构构的的药药物物均均易易被被氧氧化化，含含酚酚羟羟基基数数目目越越多多，越越易易被被氧氧化化。在在碱碱性性条条件件下下更更易易被被氧氧化化，氧氧化化产产物物多多为有色的醌类化合物。为有色的醌类化合物。n n常常见见的的含含酚酚羟羟基基的的药药物物有有：苯苯酚酚、甲甲酚酚、间间苯苯三三酚酚、水水杨杨酸酸钠钠、肾肾上上腺腺素

22、、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素素、对氨基水杨酸钠、盐酸吗啡、维生素E E等。等。第34页，讲稿共94张，创作于星期三n n若若酚酚类类药药物物苯苯环环上上引引入入供供电电子子基基团团，使使羟羟基基氧氧原原子子上上的的电电子子云云密密度度增增大大，则则氧氧化化易易于于进进行行；反反之之，苯苯环环上上引引入入吸吸电电子子基基团团时时，使使羟羟基基氧氧原原子子上上的的电电子子云云密密度度减减小小，氧氧化化速速度度减减慢慢。如如苯苯酚酚（1-1-1919）比比对对羟羟基基苯苯甲甲酸酸（1-201-20）易易于于氧氧化化即即为为后后者者分分子子结结构构中存在羧基的吸电子结果。中存在羧基的吸电子结果。

23、第35页，讲稿共94张，创作于星期三n n3芳伯氨基 含含芳芳伯伯氨氨基基结结构构的的药药物物易易被被氧氧化化成成有有色色的的醌醌型型化化合合物物、偶偶氮氮化化合合物物和和氧氧化化偶偶氮氮化化合合物物。常常见见的的含含芳芳伯伯氨氨基基的的药药物物有有盐盐酸普鲁卡因、磺胺类药物等。酸普鲁卡因、磺胺类药物等。普鲁卡因第36页，讲稿共94张，创作于星期三n n4 4巯基 脂脂肪肪或或芳芳香香巯巯基基都都具具有有还还原原性性，由由于于硫硫原原子子的的电电负负性性小小于于氧氧，易易给给出出电电子子，故故巯巯基基比比酚酚羟羟基基或或醇醇羟羟基基易易于于氧氧化化生生成成二二硫硫化化物物。常常见见的的含含巯巯

24、基基结结构构的的药药物物有有：二二巯巯基基丙丙醇醇、二二巯巯基基丁丁二二钠钠、二巯基丙磺酸钠、巯基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。二巯基丙磺酸钠、巯基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等。第37页，讲稿共94张，创作于星期三n n5其他类其他类 醛醛类类药药物物能能被被氧氧化化生生成成相相应应的的羧羧酸酸。如如硫硫酸酸链链霉霉素素、吡吡哆哆醛醛、葡葡萄萄糖糖等等。醇醇羟羟基基一一般般情情况况下下还还原原性性较较弱弱，但但连连烯烯二二醇醇结结构构（1-211-21）或或-羟羟基基-氨氨基基结结构构（1-221-22）的的还还原原性性增增强强，如如维维生生素素C C（1-231-23）和和盐盐酸酸麻麻黄

25、黄碱碱（1-241-24）因因分分别别含含有有连烯二醇连烯二醇结构和结构和-羟基羟基-氨基氨基结构，所以均易被氧化。结构，所以均易被氧化。第38页，讲稿共94张，创作于星期三第39页，讲稿共94张，创作于星期三n n含杂环结构的药物的还原性由于所含母核和取代基各不相同，所以氧化反应比较复杂。含吡啶杂环结构的药物（1-25）在遇光时即可氧化变色。n n呋喃类药物（1-26）在空气中易水解氧化成黑色聚合物。第40页，讲稿共94张，创作于星期三n n（三）药物的化学结构对自动氧化的影响n n1 1在在不不同同的的化化学学结结构构中中，C-H键的离解能不同。一般情况下，C-H键的离解能越小，越易均裂成

26、自由基，也越易发生自动氧化。第41页，讲稿共94张，创作于星期三表表1-3 1-3 几种几种C-HC-H键的离解能（键的离解能（KJ/molKJ/mol）C-HC-H键键离解能离解能C-HC-H键键离解能离解能405.46405.46334.40334.40392.92392.92313.50313.50392.92392.92309.32309.32376.20376.20309.30309.30355.30355.30309.32309.32n n均裂自动氧化的活性顺序依次为：均裂自动氧化的活性顺序依次为：醛基醛基C-HC-H键键C-HC-H键叔键叔C-HC-H键仲键仲C-HC-H键伯键伯

27、C-HC-H键键第42页，讲稿共94张，创作于星期三n n（四）外界因素对药物自动氧化的影响n n影影响响药药物物自自动动氧氧化化的的外外界界因因素素有有氧氧、光光、金金属属离离子子、温度和溶液酸碱性等。温度和溶液酸碱性等。第43页，讲稿共94张，创作于星期三n n1氧的影响氧的影响 氧氧是是药药物物发发生生自自动动氧氧化化的的必必要要条条件件，故故能能够够发发生生自自动动氧氧化化的的药药物物在在其其生生产产及及贮贮存存过过程程中中应应尽尽可可能能的的避避免免接接触触氧氧气气。如如将将药药物物的的盛盛器器充充入入惰惰性性气气体体、尽尽量量装装满满容容器器、排排除除容容器器内内残残留留的的空空气

28、气及及溶溶剂剂中中的的氧氧、加加入入抗抗氧氧剂剂等等是是防防止止药药物发生自动氧化通常采用的方法。物发生自动氧化通常采用的方法。第44页，讲稿共94张，创作于星期三n n抗抗氧氧剂剂应应选选择择比比药药物物的的还还原原性性更更强强而而且且应应该该是是无无毒毒、无无害害、不不影影响响药药物物正正常常发发挥挥疗疗效效的的物物质质。由由于于抗抗氧氧剂剂的的还还原原性性比比药药物物强强，所所以可避免或延缓药物的氧化变质。以可避免或延缓药物的氧化变质。n n常常用用的的抗抗氧氧剂剂按按溶溶解解性性能能分分为为水水溶溶性性和和脂脂溶溶性性，常常用用的的水水溶溶性性抗抗氧氧剂剂有有亚亚硫硫酸酸氢氢钠钠、焦焦

29、亚亚硫硫酸酸钠钠、硫硫代代硫硫酸酸钠钠、维维生生素素C C等等；常常用用的的脂脂溶溶性性抗抗氧氧剂剂有有没没食食子子酸酸丙丙酯酯、氢氢醌醌、二二叔叔丁丁基对甲苯酚、维生素基对甲苯酚、维生素E E等。等。第45页，讲稿共94张，创作于星期三n n2光的影响 日日光光由由不不同同波波长长的的光光线线组组成成，而而不不同同波波长长的的光光线线促促进进化化学学反反应应发发生生的的能能力力也也不不同同。其其中中波波长长小小于于420nm420nm的的紫紫外外光光能能量量强强，促促进进化化学学反反应应发发生生的的能能力力也也最最强强。可可见见光光有有一一定定的的作作用用，红红色色光光线线作作用用最最弱弱。

30、光光线线能能催催化化药药物物的的自自动动氧氧化化主主要要是是光光能能使使氧氧分分子子由由基基态态变变为为激激发发态态，成成为为活活性性氧氧，促促进进自自由由基基的的形形成，完成药物的均裂和异裂自动氧化。成，完成药物的均裂和异裂自动氧化。第46页，讲稿共94张，创作于星期三n n药药物物对对光光的的敏敏感感程程度度与与结结构构有有关关。一一般般情情况况下下，结结构构中中有有酚酚羟羟基基、共共轭轭双双键键、吩吩噻噻嗪嗪环环等等易易受受光光线线的的影影响响而而氧氧化化变变质质，如如苯苯酚酚、甲甲酚酚、肾肾上上腺腺素素、盐盐酸酸氯氯丙丙嗪嗪及及维维生生素素B B2 2注注射射剂剂等等均均遇遇光光极极易

31、易氧氧化化变变色色。所所以以，一一般般情情况况下下，为为了了避避免免药药物物受受光光的的影影响响而而发发生生自自动动氧氧化化，可可将将药药物物贮贮存存于于棕棕色色玻玻璃璃容容器器或或避避光光容容器器中。中。第47页，讲稿共94张，创作于星期三n n3金属离子的影响 金金属属离离子子主主要要来来自自原原料料、辅辅料料、容容器器、溶溶剂剂，以以微微量量杂杂质质的的形形式式存存在在于于药药物物之之中中。常常见见的的有有CuCu2+2+、FeFe3+3+、PbPb2+2+、MnMn2+2+等等，这这些些金金属属离离子子对对药药物物的的自自动动氧氧化化起起催催化化作作用用。为为避避免免金金属属离离子子对

32、对药药物物自自动动氧氧化化的的影影响响，常常在在药药物物中中加加入入适适量量的的金金属属配配合合剂剂乙乙二二胺胺四四醋醋酸酸二二钠钠（EDTA-2NaEDTA-2Na），增增加加药药物物的的稳稳定定性。性。第48页，讲稿共94张，创作于星期三n n4 4温度的影响温度的影响 化化学学反反应应速速度度受受温温度度的的影影响响很很大大，一一般般是是温温度度升升高高，化化学学反反应应速速度度加加快快。因因此此易易发发生生自自动动氧氧化化的的药药物物在在制制备备及及贮贮存存过过程程中中应应选选择择适适当当的的温温度度条条件件以以防防止止自自动动氧氧化化反反应的发生。应的发生。第49页，讲稿共94张，创

33、作于星期三三、药物的其他变质反应n n（一）药物的异构化反应n n异异构构化化主主要要指指立立体体化化学学构构型型不不同同的的异异构构现现象象。分分为为光光学学异异构构和和几几何何异异构构两两种种，光光学学异异构构化化又又可可分分为为外外消消旋旋化化和和差差向向异异构构化化。光光学学异异构构化化对对药药物物的的疗疗效效有有很很大大的的影影响响，主主要要发发生生在在药药物物的的溶溶液液中中。固体药物在吸湿后加之其他因素的影响也可发生光学异构化。固体药物在吸湿后加之其他因素的影响也可发生光学异构化。第50页，讲稿共94张，创作于星期三n n某某些些药药物物在在制制备备或或贮贮存存过过程程中中由由于

34、于分分子子发发生生异异构构化化，使使得得药药物物的的活活性性降降低低或或丧丧失失。如如维维生生素素A A（1-301-30）长长期期贮贮存存，即即可可部部分分发发生生顺顺反反异异构构化化，生生成成4-4-顺顺式式异异构构体体（1-311-31）和和6-6-顺顺式式异异构构体体（1-321-32），改改变变了了维维生生素素A A的的全全反反式式构构型型，使使其其药药理活性下降。理活性下降。第51页，讲稿共94张，创作于星期三n n肾肾上上腺腺素素溶溶液液的的pHpH过过低低或或过过高高、加加热热或或室室温温久久置置等等均均会会加加速速消消旋旋化化，部部分分左旋体变成右旋体而使药效降低。左旋体变成

35、右旋体而使药效降低。n n四四环环素素类类抗抗生生素素在在pH2pH26 6时时，结结构构上上的的二二甲甲氨氨基基易易发发生生差差向向异异构构化，形成无效的差向异构体。化，形成无效的差向异构体。肾上腺素四环素第52页，讲稿共94张，创作于星期三n n（二）药物的聚合反应n n由同种药物的分子相互结合成大分子的反应称为聚合反应。药物发生聚合反应往往会产生沉淀或变色，影响药物正常使用及疗效。第53页，讲稿共94张，创作于星期三n n如福尔马林（34%34%38%38%的的甲甲醛醛水水溶溶液液）放放置置一一段段时时间间，即即可可出出现现浑浑浊浊进进而而产产生生沉沉淀淀，此此现现象象是是由由于于甲甲醛

36、醛发发生生了了聚聚合合反反应应生生成成了了多多聚聚甲甲醛醛而而致致。为为了了防防止止多多聚聚甲甲醛醛的的生生成成，通通常常加加入入10%10%15%的的甲甲醇醇或或乙乙醇醇，因因为为甲甲醛醛和和甲甲醇醇或或乙乙醇醇生生成成半半缩缩醛醛，可可防防止甲醛的聚合。止甲醛的聚合。第54页，讲稿共94张，创作于星期三n n某某些些-内酰胺类抗生素，如氨苄青霉素，在一定的条件下，-内酰胺环开裂并自身聚合，生成的聚合物可以引起过敏反应，且聚合物越多、分子越大、过敏反应随之越强。第55页，讲稿共94张，创作于星期三n n综综上上所所述述，在在药药物物的的变变质质过过程程中中，水水解解、氧氧化化、异异构构化化、

37、聚聚合合等等反反应应多多数数情情况况下下交交错错发发生生，相相互互伴伴随随，相相互互促促进进。所所以以为为保保证证药药物物在在制制备备、贮贮存存、应应用用等等各各环环节节尽尽量量减减少少发发生生变变质质反反应应，就就要要求求我我们们必必须须掌掌握握药药物物的的性性质质，熟熟悉悉药药物物在在什什么么情情况况下下可可发发生生变变质质反反应应及及采采取取什什么么方方法法可可以以避避免免药药物变质反应的发生，这样才能保证药物的有效、安全。物变质反应的发生，这样才能保证药物的有效、安全。第56页，讲稿共94张，创作于星期三第二节 药物的生物转化n n药药物物经经不不同同的的途途径径进进入入体体内内后后，

38、在在各各种种酶酶系系的的催催化化作作用用下下，药药物物的的分分子子结结构构一一般般会会发发生生改改变变，包包括括官官能能团团的的增增减减、变变换换和和分分子子的的结结合合或或降降解解，这这个个过过程程称称为为药药物物的的生物转化（drug biotransformations）或或药物代谢（drug metabolismdrug metabolism）。）。第57页，讲稿共94张，创作于星期三n n药物在体内发生的生物转化反应，一般发生在药物结构中活性较高的官能团，常见的生物转化反应有氧化、水解等反应。这些反应决定着药物在体内的代谢和排泄，也控制着药物在体内的血药浓度和作用过程。第58页，讲稿

39、共94张，创作于星期三一、生物转化与药物活性n n药物经生物转化后，其理化性质和生物活性多会发生改变，归纳起来主要有如下几种情况。第59页，讲稿共94张，创作于星期三n n1 1由活性药物转化成无活性代谢物由活性药物转化成无活性代谢物 这这是是机机体体对对药药物物灭灭活活的的主主要要方方式式，也也是是机机体体为为了了减减弱弱或或消消除除外外来来异异物物对对其其可可能能产产生生的的损损害害和和不不利利影影响响所所采采取取的的自自我我保保护护措措施施。如如苯苯巴巴比比妥妥（1-351-35）经经生生物物氧氧化化后后成成无无催催眠眠镇镇静静作作用用的的对羟基苯巴比妥（对羟基苯巴比妥（1-361-36

40、）而排出体外。）而排出体外。第60页，讲稿共94张，创作于星期三n n2由无活性药物转化成活性代谢物由无活性药物转化成活性代谢物 这这种种转转化化称称为为代代谢谢活活化化（metabolic metabolic activationactivation）。前前体体药药物物（prodrugsprodrugs）多多是是按按此此原原理理设设计计而而成成的的。如如无无生生物物活活性性的的氯氯胍胍（1-371-37）经经体体内内氧氧化化后后环环合合成成环环氯氯胍胍（1-381-38），具有抗疟作用。具有抗疟作用。第61页，讲稿共94张，创作于星期三n n3由活性药物转化成仍有活性的代谢物由活性药物转化成

41、仍有活性的代谢物 如如保保泰泰松松（1-391-39）在在体体内内代代谢谢成成羟羟基基保保泰泰松松（1-401-40），羟羟基基保保泰泰松松的的药药理理作作用用不不如如保保泰泰松松强强，但但毒毒副副作作用用比比保保泰松小。泰松小。第62页，讲稿共94张，创作于星期三n n4由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物n n此此转转化化过过程程为为有有害害代代谢谢，可可导导致致对对机机体体的的损损伤伤。如如利利尿尿药药呋呋塞塞米米（1-411-41）在在机机体体内内氧氧化化后后，在在原原结结构构的的呋呋喃喃环环上上形形成成环环氧氧化化合合物物（1-421-42）。此此物物质质与与肝肝脏脏蛋蛋白白质质结

42、结合合，结结果果可可导导致肝坏死。致肝坏死。第63页，讲稿共94张，创作于星期三n n5 5经生物转化改变药物的药理作用经生物转化改变药物的药理作用n n某某些些药药物物经经生生物物转转化化后后，代代谢谢产产物物发发生生药药理理作作用用的的改改变变。如如抗抗忧忧郁郁药药异异烟烟酰酰异异丙丙肼肼（1-431-43）经经体体内内作作用用脱脱去去异异丙丙基基成成为为异异烟烟肼肼（1-441-44），后后者者失失去去原原有有的的药药理理疗疗效效而而具具有抗结核作用。有抗结核作用。第64页，讲稿共94张，创作于星期三二、生物转化反应的类型n n虽然药物的种类繁多，化学结构各异，但药物在体内的生物转化类型

43、:n n氧化 还原 水解 内源性物质结合反应第65页，讲稿共94张，创作于星期三n n药药物物在在体体内内发发生生氧氧化化、还还原原、水水解解反反应应的的实实质质是是在在药药物物的的分分子子中中引引入入某某些些极极性性基基团团（如如-OH、-NH2 2、-SH-SH、-COOH-COOH等）或将药物的分子中潜在的这些基团暴露出来，使得药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也可以使药物的疗效发生改变。第66页，讲稿共94张，创作于星期三n n（一）氧化反应n n氧化反应在药物的生物转化过程中占有重要的地位。很多脂溶性药物通过酶系的作用，经过氧化反应增加水溶性后利于排泄。有些药物还可通过生物氧化使药物

44、活性增强，更好的发挥药理疗效。第67页，讲稿共94张，创作于星期三n n1芳环的氧化 含含有有芳芳环环的的药药物物在在酶酶系系的的作作用用下下，在在芳芳环环上上加加入入一一个个氧氧原原子子形形成成环环氧氧化化合合物物中中间间体体，由由于于环环氧氧化化合合物物中中间间体体不不稳稳定定，可可分分子子发发生生重重排排形形成成酚酚，这这一一过过程程称称为为羟羟化化反反应应。环环氧氧化化合合物物中中间间体体还还可可转转化化成成水水合合反反式式二二醇醇，与与体体内内具具有有解解毒毒功功能能的的谷谷胱胱甘甘肽肽（GSHGSH）或或生生物物大大分分子子（MM）结结合合生生成成加加成成物物。反反应应生生成成的的

45、加加成成物物是是产产生生毒毒性性反反应应的的分分子子基基础础，在在一一定定的的条条件件下下可可致致癌癌或或引引起肝坏死。起肝坏死。第68页，讲稿共94张，创作于星期三第69页，讲稿共94张，创作于星期三n n2烯烃的氧化 含含烯烯烃烃药药物物的的氧氧化化是是在在烯烯烃烃位位置置形形成成环环氧氧化化物物。环环氧氧化化物物作作为为中中间间体体，可可与与水水结结合合生生成成二二醇醇，也也可可与与谷谷胱胱甘甘肽肽等等结结合合。如如酰酰胺胺咪咪嗪嗪（1-451-45）与与其其环环氧氧化化合合物物（1-1-4646）。）。第70页，讲稿共94张，创作于星期三n n己烯雌酚（己烯雌酚（1-471-47）的代

46、谢物中也有其环氧化物（）的代谢物中也有其环氧化物（1-481-48）。）。第71页，讲稿共94张，创作于星期三n n3 3脂肪烃和脂环烃的氧化脂肪烃和脂环烃的氧化 长长链链烷烷基基的的氧氧化化常常发发生生在在空空间间位位阻阻较较小小的的侧侧链链末末端端，生生成成-羟羟基基或或-1-1羟羟基基化化合合物物。甲甲丙丙氨氨酯酯（1-491-49）的的羟羟化化即即发发生生在在-位位（1-501-50）和和-1-1位位（1-511-51），羟羟化化后后安安定定作作用用消失。生成的羟化物可再进一步的氧化成醛、酮或羧酸。消失。生成的羟化物可再进一步的氧化成醛、酮或羧酸。第72页，讲稿共94张，创作于星期三n

47、 n脂脂环环烃烃碳碳原原子子的的氧氧化化常常发发生生在在处处于于活活化化位位置置的的甲甲基基或或亚亚甲甲基基上上，如如苯苯环环的的 位位（苄苄位位）、双双键键的的 位位（烯烯丙丙位位）、羰羰基基的的 位位和杂原子的和杂原子的 位。位。n n甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲（1-521-52）苯苯环环上上的的甲甲基基比比侧侧链链上上的的正正丁丁基基活活泼泼，故故氧氧化化成成羟羟甲甲基基化化合合物物（1-531-53），进进一一步步氧氧化化成成羧羧酸酸（1-1-5454）。）。第73页，讲稿共94张，创作于星期三n n4碳碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应 氧氧、氮氮和和硫硫等等杂杂原原子子上上的的烷烷基基

48、在在生生物物转转化化过过程程中中可可以以脱脱去去，称称为为去去烷烷基基氧化反应氧化反应。n n（1 1）碳）碳-氮的氧化反应氮的氧化反应 碳碳-氮氮的的氧氧化化反反应应即即N-N-去去烷烷基基反反应应，在在药药物物的的转转化化氧氧化化过过程程中中较较常常见见，生生成成相应的氨基和羰基化合物。相应的氨基和羰基化合物。第74页，讲稿共94张，创作于星期三n n如如哌哌替替啶啶（1-551-55）氧氧化化去去烷烷基基后后（1-561-56），原原有有的的镇镇痛痛作作用用降低一半，而惊厥作用却大了二倍。降低一半，而惊厥作用却大了二倍。第75页，讲稿共94张，创作于星期三n n（2 2）碳）碳-氧的氧化

49、反应氧的氧化反应 碳碳-氧氧的的氧氧化化反反应应即即O-O-去去烷烷基基反反应应，在在药药物物的的转转化化氧氧化化过程中较为普遍，生成相应的醇和羰基化合物。过程中较为普遍，生成相应的醇和羰基化合物。n n如如非非那那西西丁丁（1-571-57）在在体体内内去去乙乙基基可可生生成成活活性性代代谢谢物物对对乙乙酰酰氨基酚（氨基酚（1-581-58）。）。第76页，讲稿共94张，创作于星期三n n（3 3）碳）碳-硫的氧化反应硫的氧化反应 碳碳-硫硫的的氧氧化化反反应应过过程程比比较较复复杂杂，生生物物转转化化主主要要有有S-S-脱脱烷烷基基、脱脱硫硫和和S-S-氧氧化化三三种种。S-S-氧氧化化通

50、通常常形形成成亚亚砜砜类类代代谢谢物物。如西咪替丁（如西咪替丁（1-591-59）氧化成亚砜化合物（）氧化成亚砜化合物（1-601-60）。）。第77页，讲稿共94张，创作于星期三n n5 5(叔叔)胺类的氧化胺类的氧化 药药物物中中常常见见有有脂脂肪肪族族和和芳芳香香族族的的伯伯、仲仲、叔叔胺胺的的形形式式，其其中中伯伯、仲仲胺胺发发生生N-N-去去烷烷基基反反应应；叔叔胺胺易易发发生生N-N-氧氧化化反反应应，形成形成N-N-氧化物。如氯丙嗪（氧化物。如氯丙嗪（1-611-61）氧化成）氧化成N-N-氧化物（氧化物（1-621-62）。）。第78页，讲稿共94张，创作于星期三n n6 6醇