血管性血友病精选PPT.ppt

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1、关于血管性血友病第1页，讲稿共35张，创作于星期三血友病血友病 是是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病.患病率患病率 510/100000510/100000血友病甲：血友病甲：凝血因子凝血因子（又称抗血友病球蛋白，）（又称抗血友病球蛋白，）缺乏症，缺乏症，X X连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。连锁隐性遗传，女性传递，男性发病。血友病乙：血友病乙：因子因子（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症，性联（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症，性联隐性遗传。隐性遗传。血友病丙：血友病丙：因子因子（又称血浆凝血活酶前质）缺乏症，（又称血浆凝血活酶前质）缺乏症，常染常染色体隐性遗传，

2、男女均可发病或传递疾病。色体隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。以以HAHA最多见，患病率是最多见，患病率是HBHB的的4646倍倍第2页，讲稿共35张，创作于星期三（一）血友病甲（一）血友病甲（AHG）缺乏缺乏（1）临床表现）临床表现 性别：男性性别：男性（1/5000 male birth）起病年龄：起病年龄：12 岁多见岁多见 家族史：有或无，有家族史。家族史：有或无，有家族史。症状：未发生出血时与常人一样，轻微损伤后长症状：未发生出血时与常人一样，轻微损伤后长 时间出血，甚至致命。时间出血，甚至致命。甚至甚至“自发性出血自发性出血”。多为肌肉、关节腔出血，极少见皮肤出血。多为肌肉、关节腔

3、出血，极少见皮肤出血。第3页，讲稿共35张，创作于星期三（2）实验室检查）实验室检查 血：，出血过多时：贫血。血：，出血过多时：贫血。典型病例：凝血时间典型病例：凝血时间（APTT）（筛查实验）（筛查实验）:C :（确诊检查）（确诊检查）2%重型重型 2%5%中型中型 5%20%轻型轻型 20%50%亚临床型亚临床型第4页，讲稿共35张，创作于星期三(3)病因和发病机制病因和发病机制 X连锁隐性遗传（女性传递连锁隐性遗传（女性传递,携带者；男性发病）携带者；男性发病）基因缺陷导致基因缺陷导致含量减少。含量减少。1993年，发现重型年，发现重型具有包括内含子具有包括内含子22的大的大片段基因倒位

4、，现已证实片段基因倒位，现已证实 40%重型重型与这一与这一基因倒位有关。基因倒位有关。第5页，讲稿共35张，创作于星期三（4）诊断）诊断 家族史家族史 出血表现出血表现 体格检查体格检查 实验室检查：出、凝血实验实验室检查：出、凝血实验 凝血因子测定凝血因子测定第6页，讲稿共35张，创作于星期三vWD的定义、分型、临床表现的定义、分型、临床表现vWF的合成、代谢、生理功能的合成、代谢、生理功能vWD的鉴别诊断、特异性诊断、分型诊断的鉴别诊断、特异性诊断、分型诊断vWD的治疗的治疗结构结构病例病例第7页，讲稿共35张，创作于星期三血管性血友病（血管性血友病（von Willebrand dis

5、ease，vWD）是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，其其发发病病机机制制是是患患者者的的血血管管性性血血友友病病因因子子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。数量减少或质量异常。定义定义第8页，讲稿共35张，创作于星期三1型：型：vWF量的部分缺失，结构功能正常量的部分缺失，结构功能正常(75%)2型：型：vWF质的异常，但含量正常质的异常，但含量正常(25%)2A型：缺乏高型：缺乏高-中分子量中分子量vWF多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱多聚体，导致血小板依赖性的功能减弱

6、2B型：对血小板膜型：对血小板膜GPb亲和性增加，使高分子量亲和性增加，使高分子量vWF多聚体缺乏多聚体缺乏 2M型：对血小板膜型：对血小板膜GPb亲和性下降，亲和性下降，vWF多聚体分析正常多聚体分析正常 2N型：型：vWF对因子对因子亲和力明显降低亲和力明显降低3型：型：vWF量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常量的完全缺失，在数量、结构与功能都存在异常(1%)vWDvWD分型分型第9页，讲稿共35张，创作于星期三1型型患患者者：出出血血最最轻轻微微，甚甚至至部部分分患患者者平平素素并并无无明明显显出出血血表表现现，仅仅在在外伤或手术时因出血过多方得到重视外伤或手术时因出血过多方得到

7、重视3型患者：出血最严重，可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血型患者：出血最严重，可发生自发性关节、肌肉出血和内脏出血2型型患患者者：多多介介于于1型型和和3型型之之间间，其其中中又又以以2N型型出出血血较较明明显显，临临床床上上类类似似血友病血友病A临床表现临床表现 大多数大多数vWD患者均有不同程度的患者均有不同程度的出血倾向出血倾向，以皮肤黏膜型出血为主，但在，以皮肤黏膜型出血为主，但在不同类型及亚型间具有高度的不同类型及亚型间具有高度的异质性异质性第10页，讲稿共35张，创作于星期三vWDvWD的发病率各国报道不一的发病率各国报道不一一般认为在遗传性出血性疾病中，一般认为在遗传性出血性

8、疾病中，vWDvWD仅次于仅次于A A型血友病居第二位型血友病居第二位英国约为英国约为4 41010万，瑞士为万，瑞士为7 71010万，瑞典则最高，达到万，瑞典则最高，达到10101010万万目前我国尚缺乏目前我国尚缺乏vWDvWD的流行病学资料的流行病学资料发病率发病率初诊年龄较大，平均初诊年龄为初诊年龄较大，平均初诊年龄为16.516.5岁岁 许多许多vWvW患者在多家医院反复多次就诊最后方诊断为患者在多家医院反复多次就诊最后方诊断为vWDvWD 误诊率较高误诊率较高第11页，讲稿共35张，创作于星期三出血出血血栓血栓vWF-vWF-作用作用重要生理功能：重要生理功能：FF的载体的载体介

9、导血小板与血管内下组织的粘附介导血小板与血管内下组织的粘附促进血小板聚集促进血小板聚集第12页，讲稿共35张，创作于星期三vWF-vWF-结构结构4.金属蛋白酶金属蛋白酶ADAMTS13+A21.F的载体：的载体：FVIII+D2.介导血小板与血管内下组织的粘附介导血小板与血管内下组织的粘附：胶原：胶原+A33.促进血小板聚集：促进血小板聚集：血小板特异性膜受体血小板特异性膜受体GPIb+A1第13页，讲稿共35张，创作于星期三vWF-vWF-合成、代谢过程合成、代谢过程释放：释放：组成式组成式/持续性释放持续性释放-血浆基础浓度血浆基础浓度10mg/L调节式调节式/刺激后释放（急性时相反应蛋

10、白）：刺激后释放（急性时相反应蛋白）：压缩存储于血小板的压缩存储于血小板的颗粒、血管内皮细胞的颗粒、血管内皮细胞的Weibel-Palade小体小体（WPB）小体中小体中 刺激因子：凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、刺激因子：凝血酶、肾上腺素、组胺、纤维蛋白、IL-1合成：合成：血管内皮细胞和巨核细胞血管内皮细胞和巨核细胞第14页，讲稿共35张，创作于星期三BLOODWPBADAMTS13vWFvWF生理、病理过程生理、病理过程血流剪切力血流剪切力球形多聚大分子球形多聚大分子局部线性化局部线性化第15页，讲稿共35张，创作于星期三vWF-vWF-多态性多态性SNP160种种第16页，讲稿共35

11、张，创作于星期三2B型型vWF与与GPIb结合增加，复合结合增加，复合物清除增多物清除增多2N型型vWF对对F亲和力亲和力 2M2M型型vWF与与GPIb结合降低结合降低多聚体形式正常多聚体形式正常SNPSNP与与vWDvWD分型分型1型型 对对ADAMTS13的易感性增强，清除增强的易感性增强，清除增强由于由于vWDvWD基因突变的复杂性，目前在基因突变的复杂性，目前在vWDvWD的诊断的诊断中不常规进行中不常规进行vWFvWF基因突变检测。基因突变检测。第17页，讲稿共35张，创作于星期三20122012版血管性血友病诊断与治疗中国专家共识解读版血管性血友病诊断与治疗中国专家共识解读 初筛

12、试验初筛试验 特异性诊断试验特异性诊断试验排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他常见出血性疾病排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他常见出血性疾病血浆血浆vWF抗原抗原(vWF：Ag)血浆血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性瑞斯托霉素辅因子活性(vWF：RCo)vWF胶原结合分析试验胶原结合分析试验(vWF：CBA)FVIII检测检测分型诊断试验分型诊断试验vWF多聚体分析多聚体分析瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA)(RIPA)第18页，讲稿共35张，创作于星期三初筛试验初筛试验排除血小板数量异常、凝血功能异常等其他出血性疾病排除血小板数量异常、凝血功能异常等其

13、他出血性疾病诊断PTAPTT出血时间血小板计数血管性血友病不受影响延长延长不受影响血小板数量减少（脾亢、再障、ITP）不受影响不受影响延长降低凝血因子缺乏（晚期肝功能衰竭、DIC）延长延长延长降低血小板计数降低血小板计数降低各项反应凝血指标均各项反应凝血指标均延长凝血因子活性减延长凝血因子活性减低低鉴别点：鉴别点：A A型血友病是型血友病是X X染色体隐性遗传病，可做基因检测和家谱分析染色体隐性遗传病，可做基因检测和家谱分析2N型型vWD相似点：相似点：FVIIIFVIII均降低均降低A型血友病不受影响延长不受影响不受影响第19页，讲稿共35张，创作于星期三vWDvWD特异性诊断试验特异性诊断

14、试验血浆VwF抗原（VwF：Ag）血浆VwF瑞斯托霉素辅因子活性（VwF：RCo）vWF胶原结合分析试验(vWF：CBA)第20页，讲稿共35张，创作于星期三血浆血浆vWFvWF抗原检测抗原检测(vWFAg)(vWFAg)试验标本：试验标本：使用未稀释的患者血浆使用未稀释的患者血浆 试剂盒：试剂盒：美国德灵美国德灵vWF抗原试剂盒抗原试剂盒 试验方法：试验方法：免疫比浊法免疫比浊法抗抗vWFvWF的单克隆抗体的单克隆抗体 包被乳胶微粒包被乳胶微粒受检血浆中的受检血浆中的vWFvWF免疫反应发生凝集，免疫反应发生凝集，浊度改变，吸光度增加浊度改变，吸光度增加 试验仪器：试验仪器：SysmexCA

15、7000第21页，讲稿共35张，创作于星期三瑞斯托霉素辅因子活性测定瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo)(VWF:RCo)vWF +GPIbvWF +GPIb（血小板）（血小板）瑞斯托霉素瑞斯托霉素(负电荷负电荷)血小板聚集血小板聚集速率加快速率加快第22页，讲稿共35张，创作于星期三瑞斯托霉素辅因子活性测定瑞斯托霉素辅因子活性测定(VWF:RCo)(VWF:RCo)vWF vWF +GPIb GPIb（血小板）（血小板）瑞斯托霉素瑞斯托霉素贫血小板血浆贫血小板血浆(PPP)(PPP)：患者血标本患者血标本3000r3000rminmin离心离心15min15min，0 005 ml05

16、 ml正常人洗涤血小板正常人洗涤血小板:加等体积加等体积2 2甲醛甲醛44放置放置18h18h4000 r4000 rminmin，离心，离心10 min10 min，去上清，去上清TBS-EDTATBS-EDTA洗涤洗涤3 3次，调成浓度为次，调成浓度为2102108 8/ml/ml0.2mL0.2mL终浓度为终浓度为1 125 mg25 mgmlml以正常人混合血浆的以正常人混合血浆的vWFvWF：RcofRcof的活性为的活性为100100，从，从1 1：2 2至至1 1：32 32 倍比稀释绘制标准曲线，然后倍比稀释绘制标准曲线，然后以受检标本凝聚强度值查出对应的以受检标本凝聚强度值查

17、出对应的vwFvwF：Rc0fRc0f活性值活性值()。第23页，讲稿共35张，创作于星期三vWFvWF胶原结合分析试验胶原结合分析试验(vWF(vWF：CBA)CBA)HRPHRP型胶原包被微孔板型胶原包被微孔板兔抗人兔抗人vWF IgGvWF IgG血浆中血浆中vWFvWFPBS 1PBS 1：400400稀释稀释用用1 1：200-1200-1：80008000梯度稀释的正常人混合血浆建立标准曲线，梯度稀释的正常人混合血浆建立标准曲线，然后以受检标本吸光度值查出对应的然后以受检标本吸光度值查出对应的vwFvwF：CBACBA活性值活性值()。第24页，讲稿共35张，创作于星期三试验优点缺

18、点vWF:Ag可自动化检测，易于标化为vWF Ag数量水平的检测，对1型和3型vWD的诊断有着重要的意义，功能异常的2型vWD检测通常正常或稍降低单独的vwF：Ag对vWD分型有缺陷vWF:RCo血小板来源明确（正常人血小板）同时反映vWF数量和质量异常操作复杂费时易受血小板试剂的影响瑞斯托霉素为固定值，2B型vWD可能被漏诊vWF:CBA检测方便，易于标化与胶原结合，反映体内初始凝血机制对2型中的亚型鉴定需结合其他方法第25页，讲稿共35张，创作于星期三试验1型2A型2B型3型vWF:Ag稍缺如vWF:RCo稍缺如vWF:CBA稍缺如特异性诊断试验特异性诊断试验第26页，讲稿共35张，创作于

19、星期三vWF:Ag正常或vWF:RCo不能排除不能排除vWDvWD怀疑怀疑2 2型型vWDvWD 2 2型：型：vWFvWF质的异常，但含量正常质的异常，但含量正常 2A 2A型：缺乏高型：缺乏高-中分子量中分子量vWFvWF多聚体多聚体 2B 2B型：对血小板膜型：对血小板膜GPbGPb亲和性增加，使高分子量亲和性增加，使高分子量vWFvWF多聚体缺乏多聚体缺乏 2M 2M型：对血小板膜型：对血小板膜GPbGPb亲和性下降，亲和性下降，vWFvWF多聚体分析正常多聚体分析正常 2N 2N型：型：vWFvWF对因子对因子亲和力明显降低（亲和力明显降低（FVIIIFVIII降低）降低）分型诊断试

20、验分型诊断试验第27页，讲稿共35张，创作于星期三（待测血浆（待测血浆1:201:20稀释进行稀释进行1.6%1.6%垂直式不连续琼脂糖凝胶电泳垂直式不连续琼脂糖凝胶电泳 将蛋白转至将蛋白转至PVDFPVDF膜膜 HRP-HRP-兔抗人兔抗人vWFIgGvWFIgG封闭封闭 化学发光分析）化学发光分析）vWFvWF多聚体分析多聚体分析正常正常2M2M型型高高/中中分子量分子量vWFvWF多聚体多聚体缺乏缺乏2A/B2A/B型型?瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验瑞斯托霉素诱导的血小板聚集试验(RIPA)(RIPA)(瑞斯托霉素浓度可调节瑞斯托霉素浓度可调节)低低浓度（浓度（0.2-0.7mg/ml

21、0.2-0.7mg/ml）瑞斯托霉素时出现）瑞斯托霉素时出现高高血小板聚集血小板聚集表明表明vWFvWF与血小板结合能力与血小板结合能力增强增强2B2B型型2A2A型型分型诊断试验分型诊断试验（经过网状内皮系统时清除增多，（经过网状内皮系统时清除增多，常伴有血小板计数减少）常伴有血小板计数减少）第28页，讲稿共35张，创作于星期三 血小板型vWD 2B型vWD 血小板膜糖蛋白血小板膜糖蛋白GPIbGPIb链突变链突变,导致与导致与VWFVWF结合能力增强结合能力增强鉴别：分离患者血小板，与正常血浆混合后，也能被低浓度的瑞斯托霉鉴别：分离患者血小板，与正常血浆混合后，也能被低浓度的瑞斯托霉素诱导

22、聚集素诱导聚集 获得性vWD 患者血浆中抗患者血浆中抗vWFvWF抗体诱发抗体诱发VwFVwF清除加速清除加速鉴别：检测抗鉴别：检测抗vWFvWF抗体抗体鉴别诊断试验鉴别诊断试验第29页，讲稿共35张，创作于星期三产前诊断方法：在妊娠10周以后，通过采集绒毛膜绒毛而获得胎儿组织，利用多种高度多态性标志系统来进行突变的等位基因的跟踪，进行DNA分析，还可测定vWF AgvWDvWD的产前诊断的产前诊断产前诊断意义：推广血友病患儿的携带者检测与产前诊断，减少vWD的发病率第30页，讲稿共35张，创作于星期三输注含有输注含有vWF-FVIIIvWF-FVIII复合物的血液制品复合物的血液制品治疗治疗

23、 非替代治疗-明显改善止血功能1-1-去氨基去氨基-8-D-8-D精氨酸加压素（精氨酸加压素（型）型）抗纤溶药物抗纤溶药物雌激素治疗雌激素治疗 替代治疗（型型 型）型）第31页，讲稿共35张，创作于星期三连某某，女，连某某，女，14岁，学生。因阴道流血岁，学生。因阴道流血17天，头晕，心悸天，头晕，心悸7天人院。天人院。患者末次月经于人院前患者末次月经于人院前17天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来逐渐增多，每天来潮，初起时出血量似平常月经量，后来逐渐增多，每日需用卫生巾日需用卫生巾510多片不等，经血中有大量血块，色暗红，无伴腹痛、黑便、鼻多片不等，经血中有大量血块，色暗红，无伴腹痛、黑便

24、、鼻出血、牙雌出血、咯血等，无四肢关节肿痛、皮疹或发热，按出血、牙雌出血、咯血等，无四肢关节肿痛、皮疹或发热，按“功能性子宫出功能性子宫出血血”处理无效，近处理无效，近l周来仍阴道流血不止，且伴有活动后头晕、心悸，来我院疑周来仍阴道流血不止，且伴有活动后头晕、心悸，来我院疑“血友病血友病甲甲”予输注新鲜全血及冷沉淀后改善不明显而收人院。患者于予输注新鲜全血及冷沉淀后改善不明显而收人院。患者于3个月前初次来潮，持续个月前初次来潮，持续56天，天，月经量不多：月经量不多：l个多月前第代次来月经，持续个多月前第代次来月经，持续10 天许，月经量较初潮明显增多。天许，月经量较初潮明显增多。既往史：既往

25、史：14岁以前无出血倾向或贫血史，岁以前无出血倾向或贫血史，。家族史：有兄妹家族史：有兄妹5人，其中一弟人，其中一弟6岁死于鼻出血不止，另两弟亦常有四肢碰伤后癖斑或鼻出岁死于鼻出血不止，另两弟亦常有四肢碰伤后癖斑或鼻出血，需输血后才止。另一姐亦经期大出血，今同时在我院留医。父母无出血史，身体健康，非近亲血，需输血后才止。另一姐亦经期大出血，今同时在我院留医。父母无出血史，身体健康，非近亲结婚。结婚。体格检查：体格检查：重度贫血貌重度贫血貌,全身皮肤粘膜苍白，未见出血点全身皮肤粘膜苍白，未见出血点。病例病例女性，少年起病，以粘膜出血女性，少年起病，以粘膜出血为重要表现为重要表现有明显的家族史有明

26、显的家族史第32页，讲稿共35张，创作于星期三实验室检查：红细胞（实验室检查：红细胞（RBC）1.361012/L，血红蛋白（，血红蛋白（Hb）40g/L，白细胞，白细胞(WBC)3.24109/L，分类正常，血小板（，分类正常，血小板（PLT)184l09/L。大、小便常规正常。血清钠（。大、小便常规正常。血清钠（Na）144mmol/L、钾（、钾（K）3.9mmol/L、氯（、氯（CI）112mmol/L，血糖（，血糖（Glu)5.2 mmoll/L，血尿素氮，血尿素氮（BUN）6.3mmol/L，血肌酐（，血肌酐（Cr)102mol/L。肝功能：天冬氨酸转氨酶（。肝功能：天冬氨酸转氨酶（

27、AST）37U/L，丙，丙氨酸转氨酶（氨酸转氨酶（ALT）39U/L，乳酸脱氢酶（，乳酸脱氢酶（LDH）107U/L，血总胆红素（，血总胆红素（TBIL）21.2 mol/L，直接胆红素（，直接胆红素（DBIL）12.7mol/L，间接胆红素，间接胆红素(IBIL)8.5mol/L。活化的部分凝血活酶。活化的部分凝血活酶时间（时间（APTT)29 秒（对照秒（对照34秒），凝血酶原时间（秒），凝血酶原时间（PT）12秒（对照秒（对照13秒），凝血酶时秒），凝血酶时间（间（TT）13秒（对照秒（对照12秒）。纤维蛋白秒）。纤维蛋白3.15g/L(2.04.0g/L）。）。3P 试验阴性，出血时间

28、试验阴性，出血时间11分分30秒。因子秒。因子活性（活性（：C）为）为97%（对照（对照133士士35%),von Willebran因子抗原浓度因子抗原浓度为为48.1%（对照（对照94.1土土32.5%）。血小板粘附率）。血小板粘附率22.7%（对照（对照45土土7.8%），血小板），血小板对腺着（对腺着（ADP）、胶原（）、胶原（COLL）、肾上腺素（）、肾上腺素（EPN）、花生四烯酸（）、花生四烯酸（ACA）、瑞斯托）、瑞斯托霉素（霉素（RIST）聚集反应）聚集反应+、+、+、士、士、一（对照（对照+、+、+、+、+），父母血），父母血小板粘附率分别为小板粘附率分别为70.8、58.3

29、%，聚集反应均正常。，聚集反应均正常。病例病例血小板计数正常各种凝血指标正常纤维蛋白含量正常VIII含量正常v WF：Ag浓度降低浓度降低血小板粘附功能降低，血小板粘附功能降低，对瑞斯托霉素聚集率降低，而对其对瑞斯托霉素聚集率降低，而对其他诱聚剂反应正常他诱聚剂反应正常第33页，讲稿共35张，创作于星期三总总 结结 vWDvWD是是常常见见的的一一种种遗遗传传性性出出血血性性疾疾病病，vWDvWD出出血血表表现现差差异异极极大大，分分型型复复杂杂，临临床床医医生生对对本本病病的的诊诊治治还还缺缺乏乏足足够够的的了了解解和和重重视视，极极易易漏漏诊诊与与误误诊诊。在在遇遇到到皮皮肤肤黏黏膜膜出出血血、月月经经过过多多、APTTAPTT延延长长与与VIIIVIII因因子子减减少少的的出出血血性性病病人人，一一定定要要想想到到vWDvWD的的可可能能，做好相关检测。做好相关检测。第34页，讲稿共35张，创作于星期三2022/9/17感谢大家观看第35页，讲稿共35张，创作于星期三