药物效应动力学 (2)精选PPT.ppt

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1、关于药物效应动力学(2)1 1第1页，讲稿共119张，创作于星期三2 2第第 一一 节节 药物作用的基本规律药物作用的基本规律 第2页，讲稿共119张，创作于星期三3 3血管收缩 心率加快 血压升高 NE-R一、药物的作用（一）药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect)l 药物作用:对机体细胞的初始作用l药理效应：引起的机体反应特异性特异性 (Specificity)(Specificity)：构型、：构型、电荷、分子大小电荷、分子大小第3页，讲稿共119张，创作于星期三4 4（二）药物的基本作用l l 兴奋作用(Excitation)：功能增强

2、l l 抑制作用(Inhibition)：功能降低吗啡吗啡兴奋胃肠、胆道、泌尿道平滑肌抑制呼吸中枢和痛觉通路的传导阿托品阿托品阻断迷走神经对心脏抑制表现为心率加快的兴奋作用第4页，讲稿共119张，创作于星期三5 5二、药物作用的方式1、直接作用和间接作用l 直接作用：药物对其所接触的器官、细胞直接产生的作用l 间接作用：由于机体的整体性而通过机体反射机制或生理性调节间接产生的药物作用第5页，讲稿共119张，创作于星期三6 6血管收缩 血压升高 去甲去甲肾肾上腺素上腺素-R压力感受器心率减慢 第6页，讲稿共119张，创作于星期三7 72、局部作用和全身作用l 局部作用：药物吸收入血之前在用药部位

3、产生的直接作用。口服抗酸药的中和胃酸作用l 全身作用：药物从给药部位吸收入血后，分布到机体组织、器官所呈现的作用。阿司匹林的解热镇痛作用第7页，讲稿共119张，创作于星期三8 8选择性三、药物作用的“三性”n个体差异性n两重性第8页，讲稿共119张，创作于星期三9 9（一）、药物作用的选择性 药物在适当的剂量时对机体不同组织器官的作用性质或作用强度方面的差异l 选择性高的药物专一性强、活性高、针对性强、副作用少l 相对的l 与药物作用的特异性相关 但不一定平行第9页，讲稿共119张，创作于星期三1010l腺体，腺体，分泌减少分泌减少l眼，眼，瞳孔放大瞳孔放大 l平滑肌，平滑肌，舒张舒张 l心脏

4、，心脏，心率加快心率加快l微血管，微血管，舒张舒张l中枢神经系统中枢神经系统 兴奋兴奋阻阻 断断 阿托品阿托品 M 选选 择择 性性 (Selectivity)(Atropine)特异性选择性第10页，讲稿共119张，创作于星期三1111（二）个体差异 （individual viability）因个体而异的药物效应。因个体而异的药物效应。n n 高敏性（高敏性（hypersensitivityhypersensitivity）n n 低敏性（低敏性（hyposensitivityhyposensitivity）第11页，讲稿共119张，创作于星期三1212（三）、药物作用的两重性l 治疗作用

5、(Therapeutic Effects)凡符合用药目的或能达到防治疾病效果的作用l不良反应(Adverse Reactions)凡不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应第12页，讲稿共119张，创作于星期三1313药物作用 对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应不良反应 对机体不利、不符用药目的第13页，讲稿共119张，创作于星期三1414治疗作用治疗作用1.对因治疗对因治疗 (etiological treatment)消除原发致病因子消除原发致病因子 治治本本 l 抗生素杀灭或抑制体内致病微生物第14页，讲稿共119

6、张，创作于星期三15152.对症治疗对症治疗 (symptomatic treatment)改善疾病症状或减轻患改善疾病症状或减轻患者痛苦者痛苦 治治标标 l 解热镇痛药 治疗高热第15页，讲稿共119张，创作于星期三16163.补充治疗补充治疗 (supplementary therapy)补充体内营养或代谢物质补充体内营养或代谢物质的不足的不足 l 激素“替代疗法”l 糖尿病患者补充胰岛素第16页，讲稿共119张，创作于星期三1717治疗剂量出现的与治疗无治疗剂量出现的与治疗无关的作用关的作用，固有的，可预，固有的，可预知，不可避免知，不可避免 1.副反应副反应 (Side reactio

7、n)不良反应不良反应第17页，讲稿共119张，创作于星期三1818口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药 第18页，讲稿共119张，创作于星期三19192.毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸，可预知，应该避免第19页，讲稿共119张，创作于星期三2020l急性毒性(Acute toxicity)，LD50 剂量过大，迅速发生l慢性毒性(Chronic toxicity)长期使用，在体内积蓄l致畸胎(Teratogenesis)l致癌

8、(Carcinogenesis)l致突变(Mutagenesis)损伤遗传物质第20页，讲稿共119张，创作于星期三2121l苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困次晨头晕、困倦倦 l长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺肾上腺皮质功能低下，持续数月皮质功能低下，持续数月 3.后遗效应后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应第21页，讲稿共119张，创作于星期三22224.停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重 也称反跳也称反跳(Rebound reaction)长期服用可乐定

9、停药次日血压即长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高急剧升高第22页，讲稿共119张，创作于星期三2323 5.变态反应变态反应（Allergy）机理机理 D +P DP （半抗原）（半抗原）（全抗原）（全抗原）反应性质和药理效应与药物剂量性质无关反应性质和药理效应与药物剂量性质无关 仅见于少数特异质病人，仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。很小量即可引起。第23页，讲稿共119张，创作于星期三2424 6.特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应特异质病人对某种药物反应异常增高，先天性遗传所致异常增高，先天性遗传所致 先天缺乏血浆胆碱酯酶，引起司先天缺乏血浆

10、胆碱酯酶，引起司可林中毒可林中毒 第24页，讲稿共119张，创作于星期三252525 药物即毒物，利弊并存，药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用必须权衡，正确应用 第25页，讲稿共119张，创作于星期三2626 第第 二二 节节 药物的量效关系药物的量效关系 （Dose-effect RelationshipDose-effect Relationship）第26页，讲稿共119张，创作于星期三2727 剂量，剂量，即用药的份量即用药的份量 血药浓度的高低血药浓度的高低 药理效应药理效应一、药物的剂量与效应一、药物的剂量与效应 （Dose and effectDose and effect

11、）第27页，讲稿共119张，创作于星期三2828根据剂量与效应的关系，剂量可分：l无效量(none effective dose)l最小有效量(minimum effective dose)l有效量(effective dose)l极量，最大治疗量(maximum therapeutic dose)l最小中毒量和中毒量(minimum toxic dose)l最小致死量和致死量(minimum lethal dose)第28页，讲稿共119张，创作于星期三2929二、量效曲线二、量效曲线 （Dose-effect curveDose-effect curve）浓度效应关系浓度效应关系浓度效应关

12、系浓度效应关系 （concentration-effect relationshipconcentration-effect relationship）第29页，讲稿共119张，创作于星期三3030(一一)、量反应量效曲线、量反应量效曲线 （grade response and dose-effect grade response and dose-effect curvecurve）l量反应（grade response）药理效应强弱是一个连续增减的变量血压的升降、平滑肌的舒缩血糖浓度第30页，讲稿共119张，创作于星期三3131量反应量效曲线量反应量效曲线效应强度效应强度 药物浓度药物浓度

13、 100%50%0第31页，讲稿共119张，创作于星期三3232(二二)、质反应量效曲线、质反应量效曲线 （quantal response and dose-effect quantal response and dose-effect curvecurve）l质反应（all-or-none response,quantal response）药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示死亡与生存、清醒或睡眠 惊厥与不惊厥 第32页，讲稿共119张，创作于星期三3333质反应量效曲线质反应量效曲线第33页，讲稿共119张，创作于星期三34341、最小有效浓度（minimum effective co

14、ncentration）刚能引起效应的阈浓度 （threshold concentration）效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0剂量达阈值剂量达阈值方产生效应方产生效应第34页，讲稿共119张，创作于星期三35352、最大效应或效能（maximum efficacy）继续增加浓度或剂量而效应量不再继续。效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0l 产生最大效应的能力产生最大效应的能力 l 反映药物的内在活性反映药物的内在活性最大效应最大效应(maximum effect)第35页，讲稿共119张，创作于星期三36363、半最大效应（或半效能）浓度（concentr

15、ation for 50%of maximum effect,EC50）引起1/2最大效应的浓度。效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%最大效应最大效应的量的量 第36页，讲稿共119张，创作于星期三3737 半数致死量（50%lethal dose,LD50）药物反应指标为死亡时，能引起50%动物死亡时的药量 半数中毒量半数中毒量（50%toxic dose,TD50）产生产生50%毒性反应的剂量毒性反应的剂量第37页，讲稿共119张，创作于星期三3838治疗指数治疗指数（therapeutic index,TI）LD5

16、0/ED50,药物安全性的指标。药物A和药物B的效应和毒性的量效曲线，二药的ED50和LD50相等，但毒性不等，B药毒性大于A药第38页，讲稿共119张，创作于星期三3939安全指数：LD1/ED99，安全范围：ED95LD5之间的范围第39页，讲稿共119张，创作于星期三40404、药物效价强度（potency）能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0效价强度效价强度（potency）AB第40页，讲稿共119张，创作于星期三41415、斜率（slope）量效曲线在效应量16%-84%区段大致呈直线。斜率

17、大 药效激烈 斜率小 药效温和斜率斜率(slope)效应强度效应强度 药物浓度药物浓度 100%50%0第41页，讲稿共119张，创作于星期三42426、药物的效价强度和效能的比较 （comparisom of potency and maximum efficacy）第42页，讲稿共119张，创作于星期三4343效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度 效应强度效应强度 效价强度效价强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力 反映药物的内在活性反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或引起等效反应的相对浓度或剂量剂量 药物产生同一效应剂量比较药物产生同一

18、效应剂量比较 第43页，讲稿共119张，创作于星期三4444?思考题：试比较以下各利尿药的效价强度和效能第44页，讲稿共119张，创作于星期三4545剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量在一定剂量范围内，效范围内，效应与剂量成应与剂量成正比正比斜率斜率(slope)增加剂量，可产生最大效应增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再达最大效应后增加剂量不再增强效应增强效应 最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度 效应强度效应强度 效价强度效价强度（potency）100%050%EC50,LC50第45页，讲稿共119张，创作于星期三4646Som

19、e Acute Oral LD50 Values CategoryDoseSpecies Chemical(mg/kg body weight)Practically nontoxic 15 000 Slightly toxic10 000 Mouse 乙醇 5 000 Moderately toxic 4 900 Rat 氯化钠 750 Rat 阿托品 500 Highly toxic 250 Rat 胺甲萘(杀虫药)50 Extremely toxic 13 Rat 对硫磷(杀虫药)5 Supertoxic 3 Rat 华法林 0.4Duck 黄曲霉素B1第46页，讲稿共119张，创作于星

20、期三4747第第第第 三三三三 节节节节 药物作用机制药物作用机制药物作用机制药物作用机制 Mechanisms of Drug ActionMechanisms of Drug Action第47页，讲稿共119张，创作于星期三4848一、药物作用机制的分类（一）非特异性药物作用机制 药物与机体靶细胞间初始理化反应：吸附作用、沉淀作用、渗透压改变、离子交换、酸碱中和、氧化还原、水解结合、络合反应等 甘露醇高渗溶液 脑水肿 抗酸药 消化性溃疡第48页，讲稿共119张，创作于星期三4949（二）特异性药物作用机制 与化学结构密切相关，药物分子的特异基团与靶点的功能基团结合，引起的一系列效应。第4

21、9页，讲稿共119张，创作于星期三50501.1.影响细胞物质代谢影响细胞物质代谢 2.2.影响生理物质转运、递质释放、激素分泌影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 3.3.改变酶的活性改变酶的活性 4.4.影响细胞膜离子通透影响细胞膜离子通透 5.5.影响核酸代谢影响核酸代谢 6.6.影响免疫功能影响免疫功能 7.7.作用于受体作用于受体第50页，讲稿共119张，创作于星期三5151二、药物作用的受体理论（一）、受体研究的由来l 1878年Langley根据阿托品和毛果芸香碱对猫唾液分泌具有拮抗作用这一现象，提出在神经末梢或腺体细胞中可能存在一种能与药物结合的物质l 1905年 Langle

22、y 研究烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出“接受物质”这一概念第51页，讲稿共119张，创作于星期三5252l 1908年Ehrlich首先提出“受体”概念 受体应具备的两个特点：其一，特异性识别和结合配体 （Ligand）的作用 其二，药物-受体复合物可引起 （生物效应 l 占领假说、速率假说、二态模型 第52页，讲稿共119张，创作于星期三5353l 1972年Sutherland 发现了cAMP与受体间的关系，创立了“第二信使学说”。为研究信号转导机理开辟了新的途径。l 近20年，大量的受体结构被阐明，大大推动了生命科学和医学的发展 第53页，讲稿共119张，创作于星期三5454

23、 1、基本概念 （二）、受体的概念和特征（1）受体（receptor）:存在于细胞膜或细胞内，能识别、结合特异性配体（如药物、激素、神经递质），并产生特定生物效应的生物大分子。第54页，讲稿共119张，创作于星期三5555 （2）受点（receptor site）:受体一般由一个或数个亚基组成，其分子上的某些立体构型，具有高度选择性，能准确的识别及结合其配体或化学结构相似的药物，该位点被称为受点。第55页，讲稿共119张，创作于星期三5656 （3）配体（ligand）:能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。内源性配体：神经递质、激素外源性配体：药物、毒物第56页，讲稿共119张，创作于星期

24、三5757内源性配体信息放大系统生理、药理学反应2、受体的特性 l功能蛋白,细胞膜或细胞内 l可识别微量化学物质 l介导细胞信号传导 Receptor 药物第57页，讲稿共119张，创作于星期三5858(1)高特异性（高特异性（Specificity）(2)高敏感性高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微受体分子含量极微(10fmol/1mg组织组织)mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)(3)高亲和力高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓

25、度配体即浓度配体即可引起效应可引起效应(4)可饱和性可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关与受体数量有限有关(5)可逆性可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换第58页，讲稿共119张，创作于星期三5959D+RD-R 复合物复合物药药理效理效应应（三）、药物与受体的结合第59页，讲稿共119张，创作于星期三60601、药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionic bonds）(2)氢键（hydrogen bonds）(3)范德瓦尔斯力（Van der Waals forces）(4)共价键（covalent bonds）第60页，讲稿共119

26、张，创作于星期三616161 2、受体与药物的相互作用、受体与药物的相互作用（1）受体结合量与效应的关系：）受体结合量与效应的关系：D+R DR E=受体总量受体总量RT=R+DR，故故：DR D RT KD+D DR DRKD(解离常数解离常数)=反应平衡时：反应平衡时：受体相对结合量（受体相对结合量（DR/RT）决定效）决定效应的相对强弱（应的相对强弱（E/Emax）第61页，讲稿共119张，创作于星期三6262 E DR D Emax RT KD+D=KD值为值为EC50时的药物浓度值时的药物浓度值 D=0 效应为效应为 0 D K D DR/R T=100%,达最大效应达最大效应 DR

27、/R T=50%即即 EC 50 时，时，K D=D KD值反应了药物与受体的亲和力值反应了药物与受体的亲和力 第62页，讲稿共119张，创作于星期三6363（2 2）药物与受体结合产生药理效应，）药物与受体结合产生药理效应，必须具备两个条件：必须具备两个条件：l 亲和力(Affinity)l 内在活性(Intrinsic activity）第63页，讲稿共119张，创作于星期三6464 KD反映亲和力大小反映亲和力大小 KD与亲和力成反比与亲和力成反比 pD2(=-logKD)与亲和力成正比与亲和力成正比亲和力亲和力(Affinity)DR DRKD(解离常数解离常数)=D+R DR EK

28、KD为为ECEC50时的药时的药物浓度值物浓度值亲和力亲和力 效价强度效价强度 第64页，讲稿共119张，创作于星期三6565DRRT E Emax=100%0内在活性内在活性(Intrinsic activity,)药物与受体结合后，激活受体产生效应药物与受体结合后，激活受体产生效应的能力的能力内在活性内在活性 效能效能 第65页，讲稿共119张，创作于星期三6666？思考题：试比较a,b,c和x,y,z的亲和力与内在活性的大小第66页，讲稿共119张，创作于星期三6767完全激动药完全激动药（Agonist）亲和力亲和力 内在活性（内在活性（=100）部分激动药部分激动药(Partial

29、agonist)亲和力内在活性（亲和力内在活性（0%100%）拮抗药拮抗药（Antagonist）亲和力内在活性（亲和力内在活性（=0）3、作用于受体的药物分类、作用于受体的药物分类（按内在活性分）第67页，讲稿共119张，创作于星期三6868 降低其亲和力，而不改变内在降低其亲和力，而不改变内在活性活性 增加激动药剂量后量效曲线平增加激动药剂量后量效曲线平行右移行右移 竞争性拮抗药竞争性拮抗药(Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合第68页，讲稿共119张，创作于星期三6969激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药

30、的竞争性拮抗药 激动药激动药 剂量比剂量比 对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）第69页，讲稿共119张，创作于星期三707070 Agonist alone Agonist+antagonistIncreased agonist+antagonist第70页，讲稿共119张，创作于星期三7171剂量比剂量比(Dose ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（D/D=2）竞争性拮抗药浓度竞争性拮抗药浓度的负对数，的负对数，pA2=-logCa反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮越

31、大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter,pA2,)pA2 -logCa Ca 拮抗强度第71页，讲稿共119张，创作于星期三7272非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的也不能恢复到无拮抗药时的Emax第72页，讲稿共119张，创作于星期三7373非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第73页，讲稿

32、共119张，创作于星期三747474 Agonist alone Agonist+antagonistIncreased agonist+antagonist第74页，讲稿共119张，创作于星期三7575非竞争性拮抗机制：l拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体 l拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响第75页，讲稿共119张，创作于星期三7676激动药激动药 药物的对数浓度药物的对数浓度 最大效应（最大效应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 第76页，讲稿共119张，创作于星期三7777部分激动药部分激动药(pat

33、ial agonist)与受体有较强的亲和力，但内与受体有较强的亲和力，但内在活性有限，在活性有限，100%，量效，量效曲线高度（曲线高度（Emax)较低较低第77页，讲稿共119张，创作于星期三7878储备储备受体受体(spare receptor)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy第78页，讲稿共119张，创作于星期三7979部分激动药部分激动药 第79页，讲稿共119张，创作于星期三8080（三）、受体理论（三）、受体理论1 1、受体作用学说、受体作用学说 （1 1）占领学说）占领学说 （2

34、 2）二态模型）二态模型2 2、受体调节、受体调节 （1 1）向上调节）向上调节 （2 2）向下调节）向下调节3 3、受体类型、受体类型 （1 1）离子通道偶联受体）离子通道偶联受体 （2 2）GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体 （3 3）与酶偶联受体）与酶偶联受体 （4 4）细胞内受体）细胞内受体4 4、信号传导、信号传导第80页，讲稿共119张，创作于星期三81814、受体理、受体理论论占占领领学学说说(occupation theory)受体只有与受体只有与药药物物结结合才能合才能产产生生药药理效理效应应，效，效应应强强度与被占度与被占领领的受的受体数目成正比体数目成正比第81页，讲稿共119

35、张，创作于星期三8282二二态态模型模型(two model theory)RR*受体分活化状受体分活化状态态（R）和失活状）和失活状态态（R*），两者可以相互），两者可以相互转转化，达化，达到平衡到平衡第82页，讲稿共119张，创作于星期三8383RR*RLR*L激动药LL第83页，讲稿共119张，创作于星期三84845、受体类型、受体类型(Receptor classes)根据受体存在的位置根据受体存在的位置:胞膜受体、胞浆受体、胞核受体胞膜受体、胞浆受体、胞核受体（2）G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体（4）细胞内受体）细胞内受体（3）具酪氨酸激酶活性受体）具酪氨酸激酶活性受体（1）门控离子通

36、道型受体（离子通道型受体）门控离子通道型受体（离子通道型受体)根据受体的结构和功能特点根据受体的结构和功能特点:第84页，讲稿共119张，创作于星期三858585 4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过细次穿过细胞膜胞膜 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化第85页，讲稿共119张，创作于星期三8686（2）G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与 第86页，讲稿共119张，创作于星期三8787=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基

37、酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区 第87页，讲稿共119张，创作于星期三8888G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位亚单位组成组成 l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMP 第88页，讲稿共119张，创作于星期三8989第89页，讲稿共119张，创作于星期三9090第90页，讲稿共119张，创作于星期三9191（3）具酪氨酸激酶活性的受体）具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 l 中

38、间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子因子、血小板生长因子、淋巴因子 第91页，讲稿共119张，创作于星期三929292 配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 第92页，讲稿共119张，创作于星期三9393（4）细胞内受体细胞内受体（Intracell

39、ular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.D第93页，讲稿共119张，创作于星期三9494Intracellular Mechanism:Steroid Effect第94页，讲稿共119张，创作于星期三95956、第二信使、第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l通过膜上的信号系统，增加细胞通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用内第二信使的浓度而发挥作用第95页，讲稿共119张，创作于星期三96961.环磷腺苷（cAMP）3.磷酸肌醇（Phosphoi

40、nositides)常见的第二信使2.环磷鸟苷（cGMP）4.钙离子（Ca2+）第96页，讲稿共119张，创作于星期三9797（1）向上调节（up regulation）受体数目增多、亲和力增大或效应力增强。7、受体的调节 受体的数量、亲和力、及效应力受到各种生理、病理或药物等作用的影响而发生的变化。是维持机体内环境稳定的一个重要因素（2）向下调节（down regulation）受体数目减少、亲和力减小或效应力减弱。长期使用-受体拮抗药普萘洛尔，突然停药引起的“反跳”现象长期使用激动药，使相应受体数目减少，对该激动药脱敏、减敏或耐受第97页，讲稿共119张，创作于星期三9898（三）、受体理

41、论（三）、受体理论1 1 1 1、受体作用学说、受体作用学说、受体作用学说、受体作用学说 （1 1 1 1）占领学说）占领学说）占领学说）占领学说 （2 2 2 2）二态模型）二态模型）二态模型）二态模型2 2 2 2、受体调节、受体调节、受体调节、受体调节 （1 1 1 1）向上调节）向上调节）向上调节）向上调节 （2 2 2 2）向下调节）向下调节）向下调节）向下调节3 3 3 3、受体类型、受体类型、受体类型、受体类型 （1 1 1 1）离子通道偶联受体）离子通道偶联受体）离子通道偶联受体）离子通道偶联受体 （2 2 2 2）G G G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体

42、 （3 3 3 3）与酶偶联受体）与酶偶联受体）与酶偶联受体）与酶偶联受体 （4 4 4 4）细胞内受体）细胞内受体）细胞内受体）细胞内受体4 4 4 4、信号传导、信号传导、信号传导、信号传导第98页，讲稿共119张，创作于星期三99991 1、受体学说、受体学说占领学说占领学说(occupation theory)受体只有与受体只有与药药物物结结合才能合才能产产生生药药理理效效应应，效，效应应强强度与被占度与被占领领的受体数的受体数目成正比目成正比第99页，讲稿共119张，创作于星期三100100二二态态模型模型(two model theory)RR*受体分活化状受体分活化状态态（R*）

43、和失活状）和失活状态态（R），两者可以相互），两者可以相互转转化，达化，达到平衡到平衡第100页，讲稿共119张，创作于星期三101101RR*RLR*L激动药LL第101页，讲稿共119张，创作于星期三102102（1）向上调节（up regulation）受体数目增多、亲和力增大或效应力增强。2、受体的调节 受体的数量、亲和力、及效应力受到各种生理、病理或药物等作用的影响而发生的变化。是维持机体内环境稳定的一个重要因素（2）向下调节（down regulation）受体数目减少、亲和力减小或效应力减弱。长期使用-受体拮抗药普萘洛尔，突然停药引起的“反跳”现象长期使用激动药，使相应受体数目减

44、少，对该激动药脱敏、减敏或耐受第102页，讲稿共119张，创作于星期三1031033、受体类型、受体类型(Receptor classes)根据受体存在的位置根据受体存在的位置:胞膜受体、胞浆受体、胞核受体胞膜受体、胞浆受体、胞核受体（2）G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体（4）细胞内受体）细胞内受体（3）具酪氨酸激酶活性受体）具酪氨酸激酶活性受体（1）门控离子通道型受体（离子通道型受体）门控离子通道型受体（离子通道型受体)根据受体的结构和功能特点根据受体的结构和功能特点:第103页，讲稿共119张，创作于星期三104104104 4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过细

45、次穿过细胞膜胞膜 受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化第104页，讲稿共119张，创作于星期三105105（2）G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor)最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与 第105页，讲稿共119张，创作于星期三106106=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜=氨基酸组成不同导致配体特异性=细胞内部分有GP结合区 第106页，讲稿共119张，创作于星期三107107G-蛋白蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由细胞膜内侧，由、亚单位组亚单位组成成 l Gs：激

46、活：激活AC cAMP l Gi：抑制抑制AC cAMP 第107页，讲稿共119张，创作于星期三108108第108页，讲稿共119张，创作于星期三109109第109页，讲稿共119张，创作于星期三110110（3）具酪氨酸激酶活性的受体）具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子子、

47、血小板生长因子、淋巴因子 第110页，讲稿共119张，创作于星期三111111111 配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 第111页，讲稿共119张，创作于星期三112112（4）细胞内受体细胞内受体（Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状腺皮质激素、性激素、甲状腺激素、激素、Vit.D第112页，讲稿共119张，创作于星期三113113Intracellul

48、ar Mechanism:Steroid Effect第113页，讲稿共119张，创作于星期三114114 4、信号传导、信号传导细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l通过膜上的信号系统，增加细通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作胞内第二信使的浓度而发挥作用用第114页，讲稿共119张，创作于星期三1151151.环磷腺苷（cAMP）3.磷酸肌醇（Phosphoinositides)常见的第二信使2.环磷鸟苷（cGMP）4.钙离子（Ca2+）第115页，讲稿共119张，创作于星期三116116根据药物剂量与效应的关系，剂量可分为：根据药物剂量与效应的关系，剂量可

49、分为：无效量最小有效量有效量，治疗量，临床常用量极量最小中毒量和中毒量最小致死量和致死量第116页，讲稿共119张，创作于星期三117117练习题n n1.名词解释：治疗指数、效价强度、效能、名词解释：治疗指数、效价强度、效能、半数有效浓度、半数致死量、安全范围、半数有效浓度、半数致死量、安全范围、激动药、拮抗药、激动药、拮抗药、n n2.不良反应的种类及特点。不良反应的种类及特点。n n3.比较竞争性与非竞争性拮抗药的特点。比较竞争性与非竞争性拮抗药的特点。第117页，讲稿共119张，创作于星期三118118练习题练习题n n1,名词解释名词解释：药物效应动力学药物效应动力学(Pharmacodynamics)(Pharmacodynamics)药物代谢动力学药物代谢动力学(Pharmacokinetics)(Pharmacokinetics)n n2,学习药理学的意义。学习药理学的意义。第118页，讲稿共119张，创作于星期三17.09.202217.09.2022感感谢谢大大家家观观看看第119页，讲稿共119张，创作于星期三