血浆脂蛋白及其代谢精选PPT.ppt
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1、关于血浆脂蛋白及其代谢第1页,讲稿共109张,创作于星期三前前言言 血脂:是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆血脂:是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂)的总称固醇)和类脂(磷脂、糖脂)的总称n定义:定义:脂蛋白:脂类难溶于水,正常血浆脂类物脂蛋白:脂类难溶于水,正常血浆脂类物质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。质与蛋白质结合成脂蛋白的形式存在。第2页,讲稿共109张,创作于星期三第3页,讲稿共109张,创作于星期三动脉粥样硬化(atherosclerosis,atherosis,As)冠心病(coronary heart disease,CHD)第4页,讲稿共109张,创作于星
2、期三危险因素危险因素A冠心病、心肌梗死冠心病、心肌梗死脑血栓、脑梗死脑血栓、脑梗死动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis,ASAtherosclerosis,AS)概念概念AS第5页,讲稿共109张,创作于星期三1992199219921992年,心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年,心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年,心脑血管病死亡占世界人口死因构成的年,心脑血管病死亡占世界人口死因构成的25%25%25%25%,居各,居各,居各,居各种死因首位。种死因首位。种死因首位。种死因首位。1996199619961996年为年为年为年为29%29%29%29%199919991
3、9991999年已达年已达年已达年已达33%33%33%33%。在北京市,自在北京市,自在北京市,自在北京市,自90909090年代以来,心脑血管病死亡在人口死年代以来,心脑血管病死亡在人口死年代以来,心脑血管病死亡在人口死年代以来,心脑血管病死亡在人口死因构成中一直占因构成中一直占因构成中一直占因构成中一直占50%50%50%50%左右。可以说,心脑血管病已成为人类左右。可以说,心脑血管病已成为人类左右。可以说,心脑血管病已成为人类左右。可以说,心脑血管病已成为人类第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉粥样硬化是怎么第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉粥样硬化是怎么第一杀手。作为心脑血管病
4、病理基础的动脉粥样硬化是怎么第一杀手。作为心脑血管病病理基础的动脉粥样硬化是怎么造成的呢?在众多内外因素中,最重要的是高血压(偷偷的造成的呢?在众多内外因素中,最重要的是高血压(偷偷的造成的呢?在众多内外因素中,最重要的是高血压(偷偷的造成的呢?在众多内外因素中,最重要的是高血压(偷偷的凶手)、吸烟(微笑的凶手)、糖尿病(甜蜜的凶手)和高凶手)、吸烟(微笑的凶手)、糖尿病(甜蜜的凶手)和高凶手)、吸烟(微笑的凶手)、糖尿病(甜蜜的凶手)和高凶手)、吸烟(微笑的凶手)、糖尿病(甜蜜的凶手)和高血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升,平时没有感觉,几血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升,平时没有感觉,几
5、血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升,平时没有感觉,几血脂。由于血脂浓度是随年龄逐年上升,平时没有感觉,几十年后才造成大病,出现冠心病或脑卒中,因此被称作十年后才造成大病,出现冠心病或脑卒中,因此被称作十年后才造成大病,出现冠心病或脑卒中,因此被称作十年后才造成大病,出现冠心病或脑卒中,因此被称作“无声无声无声无声的凶手的凶手的凶手的凶手”。第6页,讲稿共109张,创作于星期三 第一节第一节 血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白(lipoprotein,LP)是血浆脂类的主要存在形式与运输形式第7页,讲稿共109张,创作于星期三一、分类一、分类(一一)超速离心法超速离心法(ultracentrifug
6、ationmethod)依据不同脂蛋白的密度差异,在离心时漂浮速率不同而进行分离。密度差异缘于脂蛋白分子中蛋白质和脂类的含量不同,蛋白质含量较高,脂类含量较低者,密度较大,否则反之。标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介质中进行第8页,讲稿共109张,创作于星期三密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮,越小者漂浮得越快密度大于1.063的脂蛋白(HDL)则向下沉降漂浮快慢以Sf值的大小来表示Sf(Svedbergfloatationrate)据此,血浆脂蛋白通常分成:第9页,讲稿共109张,创作于星期三(二二)电泳法电泳法(electropho
7、resismethod)依据血浆脂蛋白分子中蛋白质表面电荷多少的不同而分离。通常可分成:CM、-LP、pre-LP、-LP(对应于CM、LDL、VLDL、HDL)-LP:和球蛋白一起迁移-LP:和球蛋白一起迁移第10页,讲稿共109张,创作于星期三第11页,讲稿共109张,创作于星期三u超速离心法:乳糜微粒(chylomicron,CM)极低密度脂蛋白(verylowdensitylipoprotein,VLDL)中间密度脂蛋白(intermediatedensitylipoprotein,IDL)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)高密度脂蛋白(highdens
8、itylipoprotein,HDL脂蛋白(a)lipoprotein(a),Lp(a)乳糜微粒、前-、和四条脂蛋白区带u电泳法第12页,讲稿共109张,创作于星期三(一)化学组成化学组成相同点:蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE)不同点:(1)蛋白质和脂类的含量不同依蛋白质含量多少:HDLLDLVLDLCM依脂类含量多少:CMVLDLLDLHDL其中,各种脂类的含量又有差异(2)蛋白质(Apo)的种类及各种类含量不同(详后)二、脂蛋白的组成与结构二、脂蛋白的组成与结构二、脂蛋白的组成与结构二、脂蛋白的组成与结构第13页,讲稿共109张,创作于星期三(二)结构特征结构特征相同点:球形表层:极
9、性分子亲水性Apo、PL的极性部分(PL起桥梁作用)核心区:非极性分子(TG、CE)和PL的非极性部分疏水性Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存第14页,讲稿共109张,创作于星期三不同点:因Apo含量差异,其在表层的覆盖程度不同第15页,讲稿共109张,创作于星期三迄今已发现的载脂蛋白近迄今已发现的载脂蛋白近20种,主要有种,主要有ApoA、B、C、E和和Apo(a)等类别,其)等类别,其中有些又可分成若干亚类,如:中有些又可分成若干亚类,如:ApoA、poB100、48 poC、poE、4第16页,讲稿共109张,创作于星期三(三)几种脂蛋白的构成特点几种脂蛋白的构成特点1、CM含Apo种类
10、较多(ApoA、B48、C等)分子最大(约500nm大小)脂类含量最多(约98%),其中以TG为主蛋白质含量最少(约2%)2、VLDLApo中主要为ApoB100、C,还有ApoE含脂类85%90%,其中TG占55%(内源性TG)颗粒小于CM而比其它脂蛋白大第17页,讲稿共109张,创作于星期三3、LDLFC:占45%50%蛋白质:主要含ApoB100(占95%),ApoE(少量)表层:Apo(占总Apo的85%)、PL,亲水部分突入周围水相中层:非极性脂类(TG、CE),向内、外层插入,与非极性部分结合内层:Apo(约占总Apo的15%)、PLFC分布于三层中第18页,讲稿共109张,创作于
11、星期三4、HDL主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占1/2HDL2分类HDL3另有HDL1(HDLc),仅出现于高胆固醇膳食后,非正常亚类第19页,讲稿共109张,创作于星期三5、脂蛋白脂蛋白(a)LP-(a),Lipoprotein(a)1963年被发现。组成与结构类似于LDL,但分子量、颗粒较大,电泳较慢。脂类:TG、PL、FC、CE组成蛋白质:ApoB100、Apo(a)(特色)结构:类似于LDL临床意义(1)血浆LP(a)是导致As的独立危险因子(2)因Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性,在纤溶系统多个环节发挥作用。第20页,讲稿共109张,创作于星期三(四)脂蛋白的生理作用
12、脂蛋白的生理作用1 1、乳糜微粒:主要含有外源性甘油三酯,是运输外源性、乳糜微粒:主要含有外源性甘油三酯,是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆中的乳糜微甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆中的乳糜微粒空腹粒空腹1212小时后就被完全清除,不是动脉粥样硬化的小时后就被完全清除,不是动脉粥样硬化的主要危险因素,但容易诱发胰腺炎。主要危险因素,但容易诱发胰腺炎。第21页,讲稿共109张,创作于星期三2、极低密度脂蛋白(VLDL):是运输内源性甘油三酯的主要形式。正常人极低密度脂蛋白大部分代谢变成低密度脂蛋白。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少,且它们的颗粒相对较大,不易透过动脉内膜
13、,因此,正常的极低密度脂蛋白没有致动脉粥样硬化作用,像乳糜微粒一样也不是冠心病的主要危险因素。极低密度脂蛋白代谢产生的低密度脂蛋白具有致动脉粥样硬化作用。第22页,讲稿共109张,创作于星期三3、低密度脂蛋白(LDL):是由极低密度脂蛋白转变而来,携带胆固醇进入周围组织(包括血管)。目前已经证实,低密度脂蛋白是所有血浆脂蛋白中首要的致动脉粥样硬化性脂蛋白。已经证明粥样斑块中的胆固醇来自血液循环中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),经过氧化后具有更强的致动脉粥样硬化作用。第23页,讲稿共109张,创作于星期三4、高密度脂蛋白(HDL):运载周围组织中的胆固醇到肝脏进行代谢,然后降解为游离胆固醇,
14、再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出。动脉造影证明,高密度脂蛋白胆固醇含量与动脉管腔狭窄程度呈显著的负相关。所以高密度脂蛋白是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。第24页,讲稿共109张,创作于星期三Apo-AIApo-AIIApo-B48TGCECMApo-B100Apo-CIIApo-ETGTCVLDLLDLApo-B100Apo-ECEHDLApo-AIApo-AIICE第25页,讲稿共109张,创作于星期三第二节第二节载脂蛋白载脂蛋白(apolipoprotein,apoprotein,Apo或或apo)载脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白质成分。其种类较多,其功能有同、有异,
15、受体也不一致。目前已对数种Apo进行了基因水平的分析。第26页,讲稿共109张,创作于星期三载脂蛋白至少有下列五方面的功能载脂蛋白至少有下列五方面的功能:(一一)、与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中、与脂质的亲和作用而使脂质溶于水性介质中;(二二)、运转胆固醇和甘油三酯、运转胆固醇和甘油三酯;(三三)、作为脂蛋白外壳的结构成份、作为脂蛋白外壳的结构成份,与脂蛋白外生物信息与脂蛋白外生物信息相连联相连联;(四四)、以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。载脂蛋白、以配体的形式作为脂蛋白与特异受体的连接物。载脂蛋白结合到受体上是细胞摄取脂蛋白的第一步。结合到受体上是细胞摄取脂蛋白的第一步。(
16、五五)、激活某些与、激活某些与血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如血浆脂蛋白代谢有关的酶类。例如,卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶(licithin:cholesteryl acetyl(licithin:cholesteryl acetyl transferase,LCAT),transferase,LCAT),该酶催化该酶催化HDLHDL中的游离胆固醇酯化为胆固中的游离胆固醇酯化为胆固醇酯醇酯;脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶,该酶可水解该酶可水解CMCM和和VLDLVLDL中的甘油三酯。中的甘油三酯。第27页,讲稿共109张,创作于星期三一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能一、载脂蛋白的组
17、成、结构特点及生理功能 Apo种类多,一般可分成57类。类-亚类亚亚类。第28页,讲稿共109张,创作于星期三(一)ApoA族族主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV1、ApoA-I组成A族中含量最多;构成HDL的主要载脂蛋白。结构特点人ApoAI:单链,243个氨基酸,28.3ku第29页,讲稿共109张,创作于星期三极性侧约2/3为-螺旋蛋白质结构疏水侧约1/3为无规卷曲极性氨基酸含量较多,富含双性(亲脂性、亲水性)螺旋结构含量在HDL2和HDL3中,其含量均超过60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在来源肝、小肠第30页,讲稿共109张,创作于星期三功能 (1)维持HDL结构
18、的稳定与完整 Apo AI的C-末端肽段(224242a.a)维持双性螺旋结构;其疏水性适于与 脂类结合(2)激活LCAT,促进胆固醇酯化 起作用位置为肽段III(第116151a.a)(3)作为HDL受体的配体,被HDL受体识别与结合第31页,讲稿共109张,创作于星期三2、ApoAII在HDL中的含量仅次于ApoAI,约占Apo总量的15%25%二条肽链,77个氨基酸,8.7ku。在血浆中往往以二聚体形式存在。功能:(1)参与维持HDL结构(依靠其双性螺旋结构和与磷脂结合的肽段1231、5077)第32页,讲稿共109张,创作于星期三(2)肝脂酶的活化剂,促进脂蛋白中TG和PL的水解来源:
19、肝和小肠硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接,从而将Apo与脂类相连。第33页,讲稿共109张,创作于星期三(二)ApoB族族主要包括ApoB100和ApoB481、ApoB100来源:肝(主要)。分子量最大的载脂蛋白。单链糖蛋白,51ku,4536个氨基酸,其中含25个Cys残基。硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接,从而将Apo与脂类相连。第34页,讲稿共109张,创作于星期三富含Pro的疏水肽段ApoB100不在脂蛋白之间进行交换不在脂蛋白之间进行交换功能(1)构成LDL(占其Apo的95%)(2)作为LDL受体的配体,识别与结合该受体 -螺旋区段 结构:-折叠区段第35
20、页,讲稿共109张,创作于星期三2、ApoB48 来源:小肠 特点:分子量为ApoB100的48%,因而得名。生物半寿期短(血浆中,510min),易分解 功能:构成CM(占其Apo总量的9%),从而与运输外源性TG有关第36页,讲稿共109张,创作于星期三载载脂脂蛋白蛋白apo-B mRNAapo-B mRNA的修饰的修饰C脱氨变为U第37页,讲稿共109张,创作于星期三(三)ApoC族族分类:目前已发现I、II、III等3种亚型。分子量小于104u。第38页,讲稿共109张,创作于星期三均为单一肽链。其-螺旋结构易与磷脂结合。来源:主要为肝,小肠可少量合成功能:(1)构成各种脂蛋白,参与维
21、系脂蛋白结构(2)作为酶的活化剂ApoCI激活LCATApoCII激活LPL第39页,讲稿共109张,创作于星期三(四)ApoE来源:以肝为主;脑、肾、骨骼、肾上腺等组织特点:299个氨基酸残基,其中,Arg和Lys较多,故为碱性蛋白;分子量34.145ku。约62%区段为-螺旋结构,主要位于C-端区,可与脂类结合。主要分布于CM、VLDL及其残粒中。功能:(1)作为LDL受体的配体,同ApoB100一样,亦可被其识别和结合;(2)作为肝细胞CM残粒受体的配体;(强调强调)多态性显著,多态性显著,与个体血脂水平和As发生率相关。已发现E2、E3、E4三种异构体和6种不同表型。第40页,讲稿共1
22、09张,创作于星期三(五)Apo(a)分布:主要包含在血浆LP(a)中。LP(a)也是正常存在于血浆中的一种脂蛋白,但人群间浓度差异甚大,01000mg/L来源:肝特点:(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似蛋白质部分由Apo(a)和ApoB构成,二者之间以二硫键相连(2)Apo(a)的分子结构与纤溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似第41页,讲稿共109张,创作于星期三信号序列(疏水性)Kringle-4结构37个Kringle-5结构1个Kringle结构结构:位于多肽链中的一种“三套环形”结构,由几十个氨基酸残其组成。其中“三套”(即3个连接点)由二
23、硫键连接。第42页,讲稿共109张,创作于星期三第43页,讲稿共109张,创作于星期三(3)由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构,故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合,从而阻止凝血块被溶解(4)Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积,从而促进动脉粥样硬化的形成。现在一般认为,血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。第44页,讲稿共109张,创作于星期三二二、载脂蛋白的基因结构及表型载脂蛋白的基因结构及表型几个基本概念基因型基因型(genotype):生物体所具有的特异基因结构。表表(现现)型型(Phenotype):生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用
24、的产物。例如,从蛋白质角度而言,表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体,这称为“多态性多态性”(polymorphism或multimorphism)。多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。第45页,讲稿共109张,创作于星期三(一一)载脂蛋白基因结构的共同特点载脂蛋白基因结构的共同特点1除ApoA、ApoB、Apo(a)外,其余已发现的载脂蛋白均含有内含子(intron)3个它们的相互位置大致相同,按生理功能不同分开外显子(exon)4个5非翻译区1翻译区信号肽2功能蛋白原肽3成熟肽3)第46页,讲稿共109张,创作
25、于星期三第47页,讲稿共109张,创作于星期三2有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近,呈紧密连锁状态;如:ApoA、C、A基因同位于11号染色体长臂2区ApoE、C、C基因同位于19号染色体长臂3区而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上,不与其它载脂蛋白基因连锁。第48页,讲稿共109张,创作于星期三(二)几种载脂蛋白的基因结构特点(二)几种载脂蛋白的基因结构特点1ApoA基因全长1863bp,3个内含子,4个外显子(最长者658bp)ApoA基因和ApoA、C基因连锁,位于11号染色体第49页,讲稿共109张,创作于星期三2ApoB位于2号染色体上。ApoB100基因全长43kb,含
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