手性和手性药物.ppt

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1、关于手性与手性药物第一张，PPT共三十八页，创作于2022年6月手性是自然界的基本属性手性是自然界的基本属性宇宙宇宙是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面是非对称的，如果把构成太阳系的全部物体置于一面跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。跟随着它们的镜子面前，镜子中的影像不能和实体重合。生命生命由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种由非对称作用所主宰。我能预见，所有生物物种在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称在其结构上、在其外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物。性的产物。Louis Pasteur法国化学家巴斯顿法国化学家巴斯顿第二张，PPT共三十八

2、页，创作于2022年6月手性手性(chirality)这个词来源这个词来源于希腊字于希腊字“手手”(cheir)。手是手性的手是手性的 右手与左右手与左手成镜像。手成镜像。手性手性是三维物体的基本属是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体就称其镜像重合，该物体就称为手性物体。为手性物体。手手 性性第三张，PPT共三十八页，创作于2022年6月从从天文学天文学到到地球科学地球科学，从，从化学化学到到生物学生物学，几乎处处都有手性，几乎处处都有手性显身影。显身影。第四张，PPT共三十八页，创作于2022年6月太阳系太阳系的所有天体的所有天体（包括小行星）（包

3、括小行星）都是按照都是按照右旋右旋方向方向旋转的，称为旋转的，称为右手右手定则定则。第五张，PPT共三十八页，创作于2022年6月2000年年8月发生于月发生于大西洋的大西洋的阿尔贝阿尔贝托飓风托飓风，其螺旋，其螺旋具有手性特征。具有手性特征。第六张，PPT共三十八页，创作于2022年6月在在植物植物学中，手性也是一个重要学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往是沿着主干往右缠绕右缠绕的，但也有的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍少部分是往左缠绕的，如香忍冬。冬。左手性紫藤左手性紫藤右手性多花紫藤右手性多花紫藤第七张，PPT共三十八页，创作于2

4、022年6月第八张，PPT共三十八页，创作于2022年6月长瓣兜兰长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋右侧是左旋，左侧是右旋第九张，PPT共三十八页，创作于2022年6月2002年年6月月13日，英国日，英国自然自然周刊发表加周刊发表加拿大科学家杰森（拿大科学家杰森（L.Jesson）和巴雷特）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的论）研究某植物花柱手性的论文，指出文，指出两个等位基因中的一个控制花两个等位基因中的一个控制花柱的左右柱的左右，其中，其中向右是显性的向右是显性的。第十张，PPT共三十八页，创作于2022年6月在

5、平面上，直线运动和旋转运动相结在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生合就产生螺旋线螺旋线，而在空间就产生螺，而在空间就产生螺旋面。旋面。螺旋线和螺旋面螺旋线和螺旋面不存在双侧不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。就是向右。在在贝类贝类中较普遍的方向是往中较普遍的方向是往右旋转右旋转，但也有些种类的，但也有些种类的贝壳，如大西洋海边熠熠贝壳，如大西洋海边熠熠发光的海螺一般是往左旋发光的海螺一般是往左旋转。转。第十一张，PPT共三十八页，创作于2022年6月有机分子中的碳原子如果连有四个不有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同同的原

6、子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在的空间排列形式，存在 一对立体异一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和构体，称为镜像异构体。就象左手和 右手一样，看起来相似，但不能重叠，右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为称为有机分子的手性有机分子的手性。(-)-乳酸乳酸(R)(+)-乳酸乳酸(S)有机手性分子有机手性分子第十二张，PPT共三十八页，创作于2022年6月有机分子手征性的发现有机分子手征性的发现1848年，法国化学家巴斯顿年，法国化学家巴斯顿（L.Pasteur,18221895）发现酒）发现酒石酸两种不同的存在形式：石酸两种不同的存在形式：左旋左旋酒石酸酒石酸右旋右旋酒石酸

7、酒石酸图：巴斯顿把酒石酸晶体分图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体开成两个镜像异构体第十三张，PPT共三十八页，创作于2022年6月手性与生命现象：手性与生命现象：氨基酸、糖、蛋白质、氨基酸、糖、蛋白质、DNADNA都是手性的；都是手性的；手性与人类健康：手性与人类健康：“反应停反应停”事件与事件与FDAFDA手性药物指导原则，药手性药物指导原则，药物中近物中近50%50%具有手性，开发中的有具有手性，开发中的有2/32/3以上是手性的；以上是手性的；手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性技术与手性产品符合绿色化学原则；手性与材料和信息科学：手性与材料和信息科

8、学：手性液晶显示、手性传感、手性分离手性液晶显示、手性传感、手性分离等；等；手手性性技技术术与与国国民民经经济济：巨巨大大的的手手性性药药物物和和手手性性化化学学品品市市场场，20032003年年16001600亿亿美美元元，预预计计2010200020102000亿亿美美元元。国国内内手手性性化化学学品品、手手性性药药物物及及原原料料药药销销售售额额估估计计在在200200亿亿，仅仅占占医医药药工工业业销销售售额额27512751亿亿的的10%10%左右。左右。手手性性技技术术壁壁垒垒：手手性性药药物物安安全全规规则则与与加加入入WTOWTO后后手手性性技技术术的的知知识识产产权问题。权问题

9、。手性手性(Chirality)(Chirality)的重要性的重要性第十四张，PPT共三十八页，创作于2022年6月DNA在生命的产生、演变、进化这样漫长的过在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸氨基酸都是都是 L L 型型氨基酸，氨基酸，多糖多糖和核酸的和核酸的单糖单糖是是 D D 型型糖。人们甚至发现，糖。人们甚至发现，19691969年坠落在澳大年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L L 型的。型的。生物分子

10、手性同一性生物分子手性同一性第十五张，PPT共三十八页，创作于2022年6月 有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为有人将上述现象归之于对称性自发破缺，并比喻为萨拉姆萨拉姆 (Abdus Salam,1979(Abdus Salam,1979年诺贝尔物理奖获得者年诺贝尔物理奖获得者)设宴请客。吃饭前，设宴请客。吃饭前，服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严服务员将餐具布置于圆桌，各碟子间和相邻碟子间的筷子都严格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所格等距离。入席时客人坐在碟子后，距两边筷子等距。假定所有客人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系有客

11、人无偏爱某只手拿筷子的习惯，因此未开桌前该圆桌体系是左右对称的。突然某人先拿起左是左右对称的。突然某人先拿起左(或右或右)边筷子，结果左右对称边筷子，结果左右对称性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左性打破了。这一过程迅速影响全桌，最后人人都拿左(或右或右)边筷子，边筷子，结果左右对称性打破了。结果左右对称性打破了。自发对称性破缺自发对称性破缺具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和具有随机性，无法解释地球上各个蛋白质和核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，核酸都具有同一手性的事实。看来必须存在一种不对称驱动力，才有可能解决这一难题。才有可能解决这一难题。手性的起源：萨

12、拉姆规则手性的起源：萨拉姆规则第十六张，PPT共三十八页，创作于2022年6月在农药使用上，手性农药的使用可以在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂的环境污染。如除草剂MetolachlorMetolachlor以以消旋体的形式问世以来，每年以消旋体的形式问世以来，每年以2 2万多万多吨的产量投放市场，吨的产量投放市场，19971997年后以手性年后以手性的替代消旋体，的替代消旋体，使用量减少了使用量减少了4040，这相当于每年少向环境中排放这相当于每年

13、少向环境中排放8 8千多千多吨化学物质。吨化学物质。手性与环境：手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则手性技术与手性产品符合绿色化学原则第十七张，PPT共三十八页，创作于2022年6月反应停反应停:五十年恩怨五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性与人类健康手性与人类健康:“反应停反应停”悲剧悲剧第十八张，PPT共三十八页，创作于2022年6月沙利度胺的沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性异构体可导致严重的致畸性 1957年年1962年，造成数万年，造成数万名婴儿严重畸形。名婴儿严重畸形。进一步研究表明，其致畸作用进一步研究表明，其致畸作用是由沙利度

14、胺其中的一个异构是由沙利度胺其中的一个异构体（体（S-异构体异构体）引起的，而）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。会引起致畸作用。图：沙利度胺的另一个对映体可图：沙利度胺的另一个对映体可 导致导致 严重的致畸性。严重的致畸性。第十九张，PPT共三十八页，创作于2022年6月 虽虽然然产产生生这这种种手手性性的的确确切切机机理理、起起源源和和过过程程仍仍是是科科学学上上的的未未解解之之谜谜，但但有有一一点点是是明明确确的的：这这些些分分子子的的作作用以至于生命过程均与手性有关。用以至于生命过程均与手性有关。对对映映体体的的不不同同生生理理性性质质是是由

15、由于于它它们们的的分分子子的的立立体体结结构构在在生生物物体体内内引引起起不不同同的的分分子子识识别别造造成成的的这这个个现现象象称称为为“手手性性识识别别”。这这种种识识别别可可比比喻喻为为手手与与手手套套的的关关系系，右右手手能能套套进进右右手手套套，而而左左手手就就套套不不进进右手套。右手套。手套与左右手的相互关系手套与左右手的相互关系手性识别手性识别第二十张，PPT共三十八页，创作于2022年6月“苦苦”“甜甜”第二十一张，PPT共三十八页，创作于2022年6月严格地来说严格地来说，手性药物手性药物是指药物的分子结构是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但中存在手性因素而言。但通常通常

16、，手性药物是，手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。对映体为主。手性药物手性药物第二十二张，PPT共三十八页，创作于2022年6月手性与手性药物化合物的活性关系手性与手性药物化合物的活性关系1.1.一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量一对对映体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的药理活性；的药理活性；2.2.只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体则没有显著的药理作用；则没有显

17、著的药理作用；3.3.各种对映体具有定量上不同的活性各种对映体具有定量上不同的活性;4.4.两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性。在在许许多多情情况况下下，化化合合物物的的一一对对对对映映体体在在生生物物体体内内的的药药理理活活性性、代代谢谢过过程程、代代谢谢速速率率及及毒毒性性等等存存在在显显著著的的差差异异。这这就就可可能能存存在在四四种种不同的情况：不同的情况：第二十三张，PPT共三十八页，创作于2022年6月第二十四张，PPT共三十八页，创作于2022年6月 世界手性药物销售以每年世界手性药物销售以每年15%15%以上的速度增长以上

18、的速度增长手性技术与国民经济：手性技术与国民经济：巨大的手性药物市场巨大的手性药物市场第二十五张，PPT共三十八页，创作于2022年6月获得手性化合物的不同途径获得手性化合物的不同途径拆分拆分和和或或或或手性池手性池前手性前手性化合物化合物天然手性天然手性化合物化合物消旋消旋化合物化合物催化不对称合成催化不对称合成第二十六张，PPT共三十八页，创作于2022年6月 2001年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家年度诺贝尔化学奖授予了美国化学家诺尔斯诺尔斯(W.S.knowles)、日本化学家、日本化学家野依良治野依良治(R.Noyori)和美国化学家和美国化学家夏夏普雷斯普雷斯(K.B.Sharpl

19、ess)，以表彰他们在手性催化氢化反应，以表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇和手性催化氧化反应研究方面做出的卓越贡献。瑞典皇家科学院指出：家科学院指出：“这三位科学家的发现对这三位科学家的发现对科学研究科学研究以及以及新新药药、新材料新材料的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和的发展产生了极大的影响，并已在许多药物和其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。其他生理活性化合物的商业合成上得到了广泛的应用。”这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在这三位科学家获奖的意义还在于：他们的发明帮助人们在认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力

20、的工具，认识和改造世界中建立了信心，提供了一种有力的工具，即可以通过手性催化反应得到即可以通过手性催化反应得到“手性手性”产物。产物。第二十七张，PPT共三十八页，创作于2022年6月第二十八张，PPT共三十八页，创作于2022年6月孟山都公司的孟山都公司的L-L-多巴生产工艺多巴生产工艺第一例工业化成功的催化不对称反应（第一例工业化成功的催化不对称反应（1970S1970S）治疗帕金森病治疗帕金森病第二十九张，PPT共三十八页，创作于2022年6月(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不对称合成最大的工业化例子（不对称合成最大的工业化例子（10,000 吨吨/年）年）ma

21、terial amount MEA-imine10,000 Kg Ir(COD)Cl22 34 g Ligand 68 g NaI 92 g H2SO4 250 gH.U.Blaser,ASC 2002,344,17除草剂除草剂第三十张，PPT共三十八页，创作于2022年6月不对称催化在精细化工品生产中的应用不对称催化在精细化工品生产中的应用Production processes:Pharma(generics,NCE)7Agro 2Flavors&fragrances 2Intermediates(PH,other)2Chiral building blocks 2H.U.Blaser,F

22、.Spindler,M.Studer,Applied Catalysis:A General 221(2001)119.成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！第三十一张，PPT共三十八页，创作于2022年6月手性金属配合物催化不对称反应示意图手性金属配合物催化不对称反应示意图第三十二张，PPT共三十八页，创作于2022年6月九寨风光水相不对称催化反应水相不对称催化反应第三十三张，PPT共三十八页，创作于2022年6月生物催化反应生物催化反应第三十四张，PPT共三十八页，创作于2022年6月酶催化酶催化第三十五张，PPT共三十八页，创作于2022年6月树

23、状分子酶树状分子酶Dendrizyme外层区外层区内层区内层区 核核 心心第三十六张，PPT共三十八页，创作于2022年6月 在推动人类文明和社会进步方面，化学在历在推动人类文明和社会进步方面，化学在历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代的作史上功不可没，在今后仍将起作不可替代的作用。美国化学会组织了美国著名化学家组成的用。美国化学会组织了美国著名化学家组成的专家组，探讨了未来专家组，探讨了未来25年化学新进展，于年化学新进展，于1998年年发表了题为发表了题为“化学的黄金时代化学的黄金时代”的文章，该文的文章，该文指出指出“未来的未来的25年将成为化学的黄金时代，在这个年将成为化学的黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多的生物学秘密，创造出更时代，化学家揭示出更多的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并通过与环境友好的食物生产与能为奇妙的材料，并通过与环境友好的食物生产与能源开发，来满足人类生活的需要和正常的经济运转。源开发，来满足人类生活的需要和正常的经济运转。”化学的黄金时代化学的黄金时代第三十七张，PPT共三十八页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第三十八张，PPT共三十八页，创作于2022年6月