手性药物应用.ppt

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1、关于手性药物的应用第一张，PPT共二十二页，创作于2022年6月前言 手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。第二张，PPT共二十二页，创作于2022年6月 手性药物（chiral drug）：手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。第三张，PPT共二十二页，创作于2022年6月研究必要性 1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕

2、妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。后来经过研究发现，反应停是一种手性药物，它的左旋体有镇静作用，但是右旋体对胚胎有很强的致畸作用。很明显，研究手性药物对于科学研究以及人类健康有着重要意义。第四张，PPT共二十二页，创作于2022年6月图1反应停的结构式第五张，PPT共二十二页，创作于2022年6月不同的手性分子的作用关系：不同的手性分子的作用关系：1、两种对映体一种有治疗药理活性，另一种

3、产生毒副作用；2、两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作用；3、一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性；4、两种对映体有等同或相类似的药理活性，但作用强度有差异。第六张，PPT共二十二页，创作于2022年6月制取方法：1、从天然产物中提取、从天然产物中提取 在某些生物体中含有具备生理活性的在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物天然产物，可用适当的方法提取而得到，可用适当的方法提取而得到手性化手性化合物合物，某些，某些手手性药性药物物是从动植物中提取的是从动植物中提取的氨氨基酸基酸、萜类化合物和生物碱。如、萜类化合物和生物碱。如:具有极强具有极强抗癌活性的紫杉醇最初是从紫杉树树

4、皮中发现抗癌活性的紫杉醇最初是从紫杉树树皮中发现和提取的。和提取的。第七张，PPT共二十二页，创作于2022年6月2、外消旋体拆分法外消旋体拆分法 通过拆分外消旋体在通过拆分外消旋体在手手性药性药物物的获取方法中是最常的获取方法中是最常用的方法。目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学用的方法。目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化学拆分法、微生物拆分法和晶种拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法结晶法等。等。化学拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先将等量化学拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首先将等量左旋和左旋和右旋体右旋体所组成的所组成的外消旋体外消旋体与另一种纯的与另一种纯的光学异构光学

5、异构体体(左旋体左旋体或者右旋体或者右旋体)作用生成两个理化性质有所不同的作用生成两个理化性质有所不同的非对映体非对映体，然后利用其物理性质的溶解性不同，一种溶，然后利用其物理性质的溶解性不同，一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开，再用结晶一解另一种结晶，用过滤将其分开，再用结晶一重结晶重结晶手手段将其提纯，然后去掉这种纯的光学异构体，就能得到纯段将其提纯，然后去掉这种纯的光学异构体，就能得到纯的左旋体或右旋体。的左旋体或右旋体。第八张，PPT共二十二页，创作于2022年6月3、生物合成生物合成 生物催化的生物催化的不对称合成不对称合成是以是以微生物微生物和酶作为和酶作为催化剂催化剂、立体选立体

6、选择性择性控制合成控制合成手性化合物手性化合物的方法。用酶作为的方法。用酶作为催化剂催化剂是人们所熟是人们所熟悉的，它的高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦寐以求的悉的，它的高反应活性和高度的立体选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然目标。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然的或非天然的底物底物，获得有用的，获得有用的中间体中间体或产物。目前常用生物催或产物。目前常用生物催化的化的有机合成有机合成反应主要有水解反应反应主要有水解反应酯化反应酯化反应、还原反应还原反应和和氧化反应氧化反应等。自等。自90年代以来己成功地用合

7、成年代以来己成功地用合成 内酞胺类抗生内酞胺类抗生素母核、维生素素母核、维生素C、L一肉毒碱、一肉毒碱、D一泛酸手性前体、一泛酸手性前体、体药物、体药物、旋旋氨基酸氨基酸、前列腺素等。、前列腺素等。第九张，PPT共二十二页，创作于2022年6月4、化学合成、化学合成 通过不对称反应立体定向合成中一通过不对称反应立体定向合成中一对映体对映体是获得是获得手手性药性药物物最直最直接的方法接的方法.主要有手性源法、主要有手性源法、手性助剂手性助剂法、手性试剂法和不对称法、手性试剂法和不对称催催化化合成方法。合成方法。5、手性源合成、手性源合成 手性源合成是以天然手性物质为原料，经构型保持或构手性源合成

8、是以天然手性物质为原料，经构型保持或构型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中，所型转化等化学反应合成新的手性物质。在手性源合成中，所有的合成转变都必须是高度选择性的，通过这些反应最终将有的合成转变都必须是高度选择性的，通过这些反应最终将手性源分子转变成目标手性源分子转变成目标手性分子手性分子。碳水化合物、。碳水化合物、有机酸有机酸、氨基氨基酸酸,菇类化合及生物碱是非常有用的菇类化合及生物碱是非常有用的手性合成手性合成起始原料，并可用起始原料，并可用于复杂分子的于复杂分子的全合成全合成中。中。第十张，PPT共二十二页，创作于2022年6月6、手性助剂法、手性助剂法 手性助剂手性助剂法利

9、用手性辅助剂和法利用手性辅助剂和底物底物作用生成手性中作用生成手性中间体，经不对称反应后得到新的间体，经不对称反应后得到新的反应中间体反应中间体，回收手，回收手性剂后得到目标性剂后得到目标手性分子手性分子。药物。药物(S)一荼普生就是以一荼普生就是以酮酮类类化合物为原料利用化合物为原料利用手性助剂手性助剂洒石酸酯来制备的。洒石酸酯来制备的。7、手性试剂法、手性试剂法 手性试剂和手性试剂和前手性前手性底物作用生成底物作用生成光学活性光学活性产物。目产物。目前，手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的方前，手性试剂诱导已经成为化学方法诱导中最常用的方法之一。如：法之一。如：q蒎烯获得的手性硼烷基

10、化试剂已用于蒎烯获得的手性硼烷基化试剂已用于前列腺素中间体的制备。前列腺素中间体的制备。第十一张，PPT共二十二页，创作于2022年6月8、催化不对称合成、催化不对称合成 在在不对称合成不对称合成的诸多方法中，最理想的是的诸多方法中，最理想的是催化催化不对称合成，它具有手性增殖、高不对称合成，它具有手性增殖、高对映选择性对映选择性、经济，、经济，易于实现工业化的优点，其中的手性实体仅为催易于实现工业化的优点，其中的手性实体仅为催化量。手性实体可以是简单的化学化量。手性实体可以是简单的化学催化剂催化剂或或生物催生物催化剂化剂，选择一种好的手性催化剂可使手性增值，选择一种好的手性催化剂可使手性增值

11、10万倍。万倍。1990，年，年诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖获得者获得者哈佛大学哈佛大学Corey教授教授称不对称催化中的手性称不对称催化中的手性催化剂催化剂为为“化学酶化学酶。这是化。这是化学家从合成的角度将学家从合成的角度将生物酶生物酶法化学化。即化学型的手法化学化。即化学型的手性性催化剂催化剂代替了生物酶的功能。代替了生物酶的功能。2001年，年，诺贝尔化学诺贝尔化学奖奖授予在不对称催化技术领域作出杰出贡献的授予在不对称催化技术领域作出杰出贡献的Navori等等二位化学家。二位化学家。第十二张，PPT共二十二页，创作于2022年6月9、不对称催化氢化反应、不对称催化氢化反应 不对称不对称催化

12、氢化反应催化氢化反应是在手性是在手性催化剂催化剂作用下氢分子将含有碳碳、碳作用下氢分子将含有碳碳、碳氮、碳氧氮、碳氧双键双键的的烯烃烯烃、亚胺亚胺和酮类等和酮类等前手性前手性底物加成转化为手性中心底物加成转化为手性中心含氢的产物。如：治疗神经系统帕金森病的药物含氢的产物。如：治疗神经系统帕金森病的药物左旋多巴，以及左旋多巴，以及孟孟山都公司山都公司年销售额达年销售额达10亿美元的高效消炎解热镇痛药亿美元的高效消炎解热镇痛药(s)荼普生。荼普生。10、不对称催化氧化反应、不对称催化氧化反应 双键不对称催化氧化在双键不对称催化氧化在手手性药性药物物生产中具有重要地位它包括不生产中具有重要地位它包括

13、不对称环氧化和不对称双羟基。对称环氧化和不对称双羟基。1988年，年，Sharpless用手性用手性配体配体金金鸡纳碱鸡纳碱与四氧化饿进行烯烃的不对与四氧化饿进行烯烃的不对称催化称催化羟基化反应羟基化反应，现己成功用于，现己成功用于抗癌药物紫杉醇边链的抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成不对称合成。第十三张，PPT共二十二页，创作于2022年6月11、不对称催化环丙烷化反应、不对称催化环丙烷化反应 光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊醋或生产拟除虫菊醋类农要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊醋或生产拟

14、除虫菊醋类农药，药，12、不对称催化羰基合成反、不对称催化羰基合成反应应 羰基合成可用来合成羰基合成可用来合成手手性药性药物物，如消炎镇痛解热新药，如消炎镇痛解热新药布洛布洛分。分。另有不对称催化另有不对称催化羰基羰基还原反应还原反应和不对称双键转移反应合成等，和不对称双键转移反应合成等，目前均已用于工业生产之中。目前均已用于工业生产之中。第十四张，PPT共二十二页，创作于2022年6月目前的手性药物：目前的手性药物：目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。研究进展：研究进展：抗艾滋病的手性药物合成方法

15、学的研究取得了重要进展完成了具抗艾滋病的手性药物合成方法学的研究取得了重要进展完成了具有自主知识产权的抗有自主知识产权的抗HIV新药的临床前研究。新药的临床前研究。第十五张，PPT共二十二页，创作于2022年6月 建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及建立了几种手性配体及金属催化剂的负载化新方法以及“均相催化一均相催化一液液两相分离液液两相分离”催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应催化剂分离回收新方法，发展了以水和聚乙二醇为反应介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反应及介质的环境友好的不对称反应，将负载手性催化剂应用于羰基还原反应及抗抑郁症的手性药物

16、的合成。抗抑郁症的手性药物的合成。对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研对苯环壬酯和戊乙奎醚光学异构体的合成进行了较系统的研究，建立了究，建立了M受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异受体各亚型特异性评价和筛选模型，研究了各个光学异构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步构体的药理活性和毒性。发现了两个目标药物的活性异构体，为进一步开发这类药物打下了基础。开发这类药物打下了基础。第十六张，PPT共二十二页，创作于2022年6月 目前，国内使用手性制药技术推动产品升级的制药企业主要有恒瑞医药、华邦制药和现代制药，由于其拥有优势突出的技术，因而产品面临

17、着极其广阏的市场前景，对公司业绩本身也具有强大的支撑力量。第十七张，PPT共二十二页，创作于2022年6月前景：手性药物不仅疗效好（有的手性药物疗效是原来消旋药物的几倍甚至几十倍），而且副作用较小。在药品安全备受重视的今天，手性药物颇受市场欢迎。另外，与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大，许多国家投入巨资开发手性药物，一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世。第十八张，PPT共二十二页，创作于2022年6月 随着手性技术的不断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病等方面得到广泛应用。专家分析，在手性药物化学品中，市场最需要、有可能会较快研发出来的药

18、物包括红细胞生成素生血剂、干扰素和单克隆抗体、抗癌药、长效抗组胺药、神经氨酸酶抑制抗病毒药物、非苯异丙胺厌食剂、恶唑烷酮抗菌素、D苯丙氨酸和噻唑烷二酮抗糖尿病制剂等。第十九张，PPT共二十二页，创作于2022年6月 多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增多数治疗药物种类将为手性化学品提供有利的增长机会。实际上，专利药品生产厂家将越来越多地长机会。实际上，专利药品生产厂家将越来越多地转到旋光纯化合物，预计在以后的转到旋光纯化合物，预计在以后的5年期间，市场上年期间，市场上超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。而且，药超过半数的新药将会含有旋光纯活性成分。而且，药品生产厂家将会扩大手性化学品的

19、使用，对现有的产品生产厂家将会扩大手性化学品的使用，对现有的产品加强专利保护，开发具有安全、有效和方便优势的品加强专利保护，开发具有安全、有效和方便优势的新治疗剂。如此一来，新治疗剂。如此一来，5年后，手性化学品占总药物化年后，手性化学品占总药物化学品需求的比例将从学品需求的比例将从62上升到上升到70左右。左右。第二十张，PPT共二十二页，创作于2022年6月Click to add title in here Click to add title in here 目前，国际上手性和手性药物的研究正处于方兴未艾的阶段，过去30年中手性科学取得的巨大进展更将推动这一研究领域的蓬勃发展，也为我国将在手性科学的发展、实现手性药物的工业化等手性技术的突破方面提供了难得的机遇。第二十一张，PPT共二十二页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第二十二张，PPT共二十二页，创作于2022年6月