功能性磁共振成像的应用和发展前景.pdf

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1、功能性磁共振成像的应用和发展前景功能性磁共振成像的应用和发展前景 王君1*刘嘉1，21认知神经科学与学习国家重点实验室，北京师范大学，100875 2中国科学院研究生院，北京，100049 摘要：摘要：功能性磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）是当代医学影像技术应用于脑神经科学研究最为迅速的领域之一。本文首先简要介绍功能性磁共振成像的基本原理，然后着重叙述该技术在临床和基础研究中的应用和发展前景。关键词：功能性磁共振成像 脑神经科学 临床应用 基础研究 Applications of fMRI in Clinical Medicin

2、e and Brain Neuroscience Jun Wang1*,Jia Liu1，2 1State Key Lab of Cognitive Neuroscience and Learning，Beijing Normal University,Beijing,100875 2Graduate University of Chinese Academy of Sciences，Beijing，Beijing,100049 Abstract:Now functional Magnetic Resonance Imaging(fMRI)has been more rapidly appli

3、ed in clinical medicine and brain neuroscience than some other modern medical imaging techniques.This paper first briefly introduces the principle of fMRI,and then its some applications in clinical medicine and brain function research are described in details together with its some recent developmen

4、ts.Key words:fMRI Brain Neuroscience Clinical application Basic Research 20 世纪 90 年代以来，在传统磁共振成像（Magnetic Resonance Image，MRI）技术的基础上发展的功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Image,fMRI）技术已广泛应用于脑功能的临床和基础研究。fMRI 结合了功能、解剖和影像三方面的因素，为临床磁共振诊断从单一形态学研究到与功能相结合的系统研究提供了强有力的技术支持。该技术具有无创伤性、无放射性、可重复性、较高的时间和空间分辨率、可准

5、确定位脑功能区等特点，为脑神经科学提供了广阔的应用前景。1.fMRI的基本原理的基本原理 1990 年,Ogawa等人根据脑功能活动区氧合血红蛋白（HbO2）含量的增加导致磁共振信号增强的原理得到了关于人脑的功能性磁共振图像1，即血氧水平依赖的脑功能成像(Blood Oxygen Level Dependent fMRI,BOLD fMRI)。由于血液动力学通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ 反应与脑神经活动之间存在着紧密的联系，BOLD fMRI 信号 与局部脑血流、氧合血红蛋白（HbO2）和脱氧血红蛋白（dHb）含量密切相关

6、。当被特定的任务刺激后（如视觉、运动等），可激活相应的脑功能皮质区，从而引起局部脑血流量和氧交换量的增加，氧的供量大于氧的消耗量，其结果导致氧合血红蛋白含量增加，脱氧血红蛋白含量降低。脱氧血红蛋白具有顺磁特性2，可使组织毛细血管内外出现非均匀性的磁场，从而加快质子的失相位，缩短了T2 驰豫时间，导致T2 加权信号降低。因此当脱氧血红蛋白含量减少时可促使局部的T2 加权信号增强，从而获得相应激活脑区的功能成像图1,3-5。fMRI 的实验设计主要有两种类型：组块设计（Blocked Design）和事件相关设计（Event-related Design）。组块设计特点是以组块的形式进行刺激，在每

7、一个组块内同一类型的刺激反复、连续呈现，常用于功能定位；事件相关设计特点是随机化设计，常用于对行为事件的研究。fMRI 扫描序列通常采用回波平面成像技术(Echo Planar Imaging,EPI)4,6、梯度回波脉冲序列（GRE）7 或螺旋成像技术（SPIRAL）8-9。梯度回波脉冲序列的成像速度较慢，易受运动影响产生伪影，一般只用于单一刺激的简单运动研究。回波平面成像技术是目前 fMRI 研究中最常用、最快速的成像方法，可以在极短时间内（数毫秒-数秒）完成脑皮层的功能性成像，可用于多刺激、复杂运动的多功能区成像研究。回波平面成像技术需要梯度磁场的快速转换，因而产生的噪声较大。螺旋成像技

8、术对梯度切换速率要求较低，与回波平面成像技术相比较成像时间分辨率较高。2.fMRI的的临床应用临床应用 fMRI 在神经外科、神经内科、药理学和精神病学等领域的临床应用十分广泛。2.1 神经外科应用 2.1.1 脑肿瘤治疗中的应用 利用 fMRI 可以在切除脑肿瘤术前无创地进行脑皮质功能区的定位，为神经外科医生制定最优化的手术方案提供准确的信息，从而 最大限度地切除病灶，最大程度地减少对邻近重要功能皮层的损伤，进而避免正常功能的丧失并对手术的风险进行准确的评估。Krishnan 等10在两年间利用 fMRI 辅助神经导航系统手术治疗了54 例位于运动区及其附近的肿瘤，结果显示神经功能较术前改善

9、的有 16 例、无改变的有 29 例，较术前变差的有 9 例，并且发现当病灶离被激活的功能区小于 5mm时，病灶不易被完全切除，且易于 引起新的功能障碍。2.1.2 癫痫手术中的应用 通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ fMRI 在癫痫手术中的应用已十分广泛。利用 fMRI 可准确定位癫痫病灶和周围的功能区皮层、指导癫痫手术方式及癫痫病灶的切除范围，从而了解致痫灶与皮层功能区的关系，防止病灶切除后出现永久性的神经功能障碍，对手术前方案的制定和手术后的评估提供客观的依据11。Bookheimer 等对癫痫患儿术后并发症的研究发现，

10、术前 fMRI 脑功能区的定位可以最大限度地减少癫痫患儿术后遭受新的神经功能损伤，改善手术的预后12。Detre 的研究发现 fMRI 可用于检测精神运动性癫痫患者记忆激活的不对称性 13。fMRI 还可应用于脑动静脉畸形、海绵状血管瘤等颅内血管畸形手术，也应用于其它神经疾病手术中，如脑炎、结节状硬化症等的手术，其作用与脑肿瘤和癫痫手术中的作用相似14。2.2 神经内科应用 fMRI在老年痴呆-阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）、脑卒中（Stroke）、多发性硬化(Multiple Sclerosis 及帕金森综合症(Parkinsons Disease)等多种脑部疾病

11、治疗中的应用十分广泛。利用 fMRI 可对疾病治疗后的功能恢复、功能性重组进行深入的研究，并且可以定性、定量地检测药物治疗的疗效，为临床诊断、治疗及评估预后提供新的思路。AD 是以记忆障碍和认知障碍为特征的退行性神经疾病，是引起老年痴呆最常见的病因。利用 fMRI 可作为早期诊断 AD 的依据之一。Golby 等提出早期 AD 患者的外显记忆与内隐记忆的神经网络系统可能存在分离15。Johnson等研究了fMRI信号变化与脑萎缩之间的联系，结果发现与健康人相比，AD 患者左侧额下回的激活与脑萎缩显著相关16。Prvulovic 等进一步探讨了脑萎缩与激活强度的关系以及AD 患者的视空间过程，结

12、果发现健康人在顶上回的激活较强，而 AD 患者在颞枕叶的激活较强，由此推论出 AD 患者在顶上回的萎缩导致了激活较弱并且可由背侧的视觉回路进行功能补偿17。2.3 药理学应用 fMRI 在药理学中的应用具有很大潜力。fMRI 快速、无创性、可重复性的特点有利于跟踪性检测神经性药物的疗效和药理机制，并进一步地对药物作用进行神经解剖定位。大量研究表明药物受体的位置与药物作用的功能区不吻合18，采用fMRI 技术可直接检测神经系统功能性的变化。Breiter 等利用 fMRI 对静脉注射可卡因进行了研究，结果表明可卡因注射可导致在胼胝体下皮质、扣带回、脑岛、海马旁区的脑区激活，BOLD 信号增强；颞

13、极和内侧额叶皮质 BOLD 信号减低,重复性实验具有相同的激活模式19。Stein 等利用 fMRI 对尼古丁的药物依赖性进行了深入的研究,结果显示激活的脑区包括脑岛、扣带回、背侧和内侧额叶，以及部分的颞叶、视觉皮层、边缘皮质下区域（杏仁核、下丘脑）20。他们的研究表明尼古丁可导致脑功能区的区域性、选择性的激活，并且与药物行为学检测具有时间上的通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ 一致性。2.4 精神病学应用 fMRI 具备的无损性、无放射性、可重复性等特点使其在精神病学的研究方面有很大的潜力，可以纵向地跟踪观察精神疾病的发病机制

14、及发展动态，如精神分裂症(Schizophrenia)、抑郁症（Depression）、儿童孤独症（Autism）、儿童注意缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)等。大量 fMRI 研究发现精神分裂症患者产生幻觉的同时听觉系统的颞叶功能区的激活减低21-22。在执行词语产生的任务时，Yurgelun-Todd 等发现精神分裂症患者左侧前额叶区的激活减低，而左侧前颞叶区的激活增强23。情绪活动的 fMRI研究通常采用可以诱发负性、正性、中性情感反应的图片，刺激并诱发被试者产生相应的情感反应。抑郁症是一种情绪障碍，fMRI 研究发

15、现抑郁症患者与健康人相比，除了在前额叶、边缘皮层和扣带回的激活有差异外，还会在其它脑功能区有所变化，如下丘脑、海马、杏仁核及苍白球等24。Beauregard 等通过 fMRI 对重度抑郁症患者与正常人进行比较发现前者左侧扣带回的改变显著25。Malhi 等则发现患者皮层下脑区 如：丘脑、岛叶、基底节的激活异常26。Sheline 等人利用 fMRI 发现在使用抗抑郁药时患者杏仁核的活动增强27。Anand 等28发现患者前扣带回对皮层下的杏仁核、旁纹状体、丘脑及海马情绪调节环路（Mood-Regulating-Circuit,MRC）的调控能力下降，抗抑郁药万拉法辛治疗可以增强前扣带回的调控

16、作用，从而缓解抑郁的症状。孤独症患者在观察面部表情的图片时小脑、丘脑和颞叶皮质异常激活29。结构磁共振成像研究发现儿童注意缺陷多动障碍患者前额叶、基底节、胼胝体、丘脑、小脑等部位体积异常。fMRI 研究29认为该病患者的功能缺陷可能主要存在于额叶-扣带回前部-基底节环路，前额叶皮层调控的执行功能缺陷是核心缺陷。3.fMRI在正常人脑功能基础研究中的应用应用 fMRI 在正常人脑功能区（视觉、听觉、嗅觉、运动、感觉及语言等）的基础研究方面均取得了一定的进展。3.1 视觉系统 对视觉皮层的研究是 fMRI 应用最早的领域，这主要与视刺激条件易于控制，视皮层激活信号强度相对较大有关。虽然以猴神经生理

17、学为基础对视觉系统进行了大量研究，但其理论还不能完全推断和解释人类复杂的视觉系统的神经机制。运用fMRI 则实现了对人类视觉系统相关脑皮层的功能定位、颜色识别、视觉加工等的研究。通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ Belliveau 等30于 1991 年第一次利用 fMRI 对人类视觉皮层进行了研究，结果显示在视觉刺激后，在初级视觉皮层的血流容积有显著的增加，并且报导了脑区激活的坐标和线形程度。Zeki 等31利用 fMRI 研究了颜色识别过程的传导通路，推测颜色识别过程大致可分为三个阶段：首先 V1 区和 V2 区激活，记录

18、不同波长的光线、强度以及波长差；第二阶段位于梭状回内的 V4 区激活，进行自动的颜色处理，无须记忆、判断和学习；第三阶段颞下叶和额叶激活，进一步识别物体的颜色。fMRI具有实时及高空间时间分辨率等特点，在研究弱视神经机制方面的前景十分广阔。弱视是在视觉发育期间，由于各种原因造成视觉细胞的有效刺激不足，从而造成矫正视力低于同龄正常儿童。Barnes 等应用 fMRI 对 10 例斜视性弱视的研究证实，选用不 同空间频率光栅刺激时弱视眼对应的皮层激活区较正常眼的减少32。3.2 听觉系统 大量研究表明，利用 fMRI 研究人类的听觉系统可信度非常高33-35。最初的 fMRI 研究是用单音或单词作

19、为听觉刺激，表现为位于颞上回的听觉皮层活化。在有噪音的环境下说单词和短文，可在颞上回及沿颞上沟附 近引起比单纯噪音环境大得多的明显活化区。利用 fMRI 可以评估听力丧失患者耳蜗植入术的疗效36-37。对于电子耳蜗的刺激，患者初级听觉皮层出现显著的激活。3.3 嗅觉系统 fMRI 可以用来检测嗅觉刺激下脑皮层的反应。嗅觉刺激可引起多个脑区的激活，无明显的半球优势，主要包括额下回、海马、下丘脑、杏仁核、运动前区边缘等区域。研究表明与正常人相比，嗅觉减退者额叶下回、扣带回及海马区对嗅刺激的反应减低；对于不同类型的气味刺激，额叶皮层有特定的激活区域38。3.4 运动感觉系统 利用 fMRI 可以对简

20、单的运动任务进行躯体拓扑图（Somatotopy）的映射。Rao、Jack 及 Yousry 等研究组运用 fMRI 发现了与脸部、手、手臂和脚相关的运动感觉皮层的拓扑图30-41。研究表明对侧初级运动皮层(M1)（中央前回）为主要运动执行区，双侧辅助运动区(SMA)、运动前区(PMA)、基底节及同侧小脑等功能区参与运动准备及运动执行，且各脑区在功能上有一定 差异。Nitschke 与 Honda 等还确认了与眼动、腕动、踝动、舌动相关的小脑运动感觉拓扑图42-43。Karni 等利用 fMRI 研究了序列运动学习对初级运动皮层的影响44。在学习初期的快速学习阶段，初级运动皮层的激活强度逐渐减

21、弱；而在学习后期的慢速学习阶段，该运动皮层的激活强度逐渐增强。采用类似的学习任务时，Toni 等观察到双侧辅助运动区和右顶叶的激活强度随着学习的进行先逐渐增强后逐渐减弱45。快速学习体现了神经元之间基本联系的建立，而慢速学习则是一个继续巩固和发展的过程46。通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ 利用单纯的感觉刺激发现激活脑区包括初级感觉皮层(S1)（中央后回）、顶上小叶及岛盖部。fMRI 发现慢性疼痛综合征患者在主观痛知觉阶段与痛觉活化有关的皮层区位于疼痛同侧的颞叶和岛盖，而对侧的皮质及丘脑明显受到抑制。应用fMRI 可以研究针灸

22、刺激下的中枢神经通路，这预示着 fMRI 对进一步揭示针刺止痛与内源性疼痛调节环路的机制开辟了一条新的途径47。3.5 语言系统 语言功能包括阅读、听、理解、书写和言语。利用 fMRI 发现正常人的语言功能活动区存在明显的左侧优势，主要位于额前叶、颞叶及丘脑内囊区，并且无性别差异48-49。在口述语言时可引起额叶、颞叶及扣带回前部兴奋，词语生成可引起扣带前回、左侧 Broca 区、左侧背侧额叶皮质、左侧颞后回、双侧丘脑及双侧基底节兴奋50。在处理词汇和语义方面左侧的颞下回兴奋51。Fumitaka 等发现左下前额皮质三角部和眶额部参与语义信息的选择和整合52。Jonathan 等研究显示当快速

23、读出句子时前扣带回和前运动皮质区被激活53。Kim 等54在研究双语机制时发现，在 12 个正常成年的双语被试者中第一语言（native language）与第二语言（second language）的激活区在空间上存在明显的差异，平均距离相差 6.4 毫米，前者位于后者的内后侧，进一步揭示了双语者的大脑如何处理不同的语言，从而推进了利用fMRI 对第二语言学习的全方位研究。3.6 记忆系统 人类记忆是一种复杂的认知过程，分为瞬时记忆、短时记忆和长时记忆。瞬时和短时记忆与海马环路有关，即内侧颞叶记忆系统，而长时记忆与额叶的腹内侧（包括眶额皮质、额叶内侧及扣带回）有关55。Stern 等发现在长

24、期明晰记忆时双侧海马区及颞枕交界区信号明显升高；在语义记忆时信号从前到后呈递减状变化；在工作记忆时额叶背外侧区为较恒定的激活区，而内侧颞叶的激活则较不恒定56。4.fMRI的发展前景 4.fMRI的发展前景 目前fMRI技术已广泛应用于脑的基础研究和临床治疗，可以对脑功能激活区进行准确的定位。利用静息fMRI还可以研究不同脑区之间的功能相关性（functional connectivity），脑部在静息状态下自发的低频活动的同步化现象广泛存在于听觉、视觉和工作记忆系统内。fMRI与弥散张量成像（DTI）、脑磁图（MEG）、经颅磁刺激（TMS）等技术相结合，可得到更多的脑功能活动信息。弥散张量成

25、像可在三维空间内定量分析组织内的弥散运动，利用各向异性的特征无创跟踪脑白质纤维束，fMRI与弥散张量成像技术可以建立激活区域的功能连接网络图，有利于解释结构与功能之间的关系；脑磁图主要反映神经细胞在不同功能状态下产生的磁场变化，可以提供脑功能的即时信息和组织定位，fMRI与脑磁图技术相结合可以弥补其时间分辨率的不足，可解决脑区域性活动的时间问题；经颅磁刺激可以无创地在皮层产生可传导性电流，从而对刺激位点或有突触联系的远处皮层兴奋性产生抑制或易化，新一代的无框架立体定位式经颅磁刺激技术可以整合fMRI 的结果，将广泛应用于脑损伤和其它疾病的功能神经外科手术中。随着fMRI和图像后处理技术的不断改

26、进和完善、通讯作者(Corresponding Author)：王君(Jun Wang)，email:jun_ 高场磁共振机的发展，能够使fMRI试验的可重复性和空间定位的准确性大大提高，在脑神经科学、认知和心理等方面的临床和基础研究中的应用将更加深入与广泛。参考文献：参考文献：1.Ogawa S,et al.Brain magnetic resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation.Proc natl Acad Sci USA,1990,87(24):9868-9872 2.Thulborn KR,et al.O

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