心脏能量代谢药物评价PPT课件.ppt

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1、关于心脏能量代谢药物评价第一张，PPT共四十页，创作于2022年6月n心脏能量代谢特点心脏能量代谢特点n曲美他嗪曲美他嗪n左卡尼汀左卡尼汀n磷酸肌酸磷酸肌酸n辅酶辅酶Q10Q10第二张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏能量代谢特点心脏能量代谢特点心脏心脏耗氧最多的器官耗氧最多的器官n心脏每天向全身输送心脏每天向全身输送6868吨血液！吨血液！n心脏搏动：平均10万次/天n每搏输出量：60-80mln心脏全天消耗约心脏全天消耗约43kg ATP43kg ATPn每秒消耗1mmol ATP（0.507g）n心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得心脏的能量储备极少，需要通过代谢获得ATPATP

2、，将化学能转化为机械能。将化学能转化为机械能。第三张，PPT共四十页，创作于2022年6月心脏的供能方式：心脏的供能方式：在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主葡萄糖葡萄糖Glu游离脂肪酸游离脂肪酸FFA乳酸乳酸 lactate丙酮酸丙酮酸 pyruvate酮体酮体 ketone bodies第四张，PPT共四十页，创作于2022年6月 正常状态下心肌代谢的底物选择正常状态下心肌代谢的底物选择5-8%20-50%50-75%第五张，PPT共四十页，创作于2022年6月 葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸游离脂肪酸游离脂肪酸糖酵解糖酵解ATP葡萄糖有氧氧化葡萄糖有氧氧化乙酰辅

3、酶乙酰辅酶A AATP 脂肪酰基辅酶脂肪酰基辅酶A A-氧化氧化胞胞浆浆 正常正常状态的心脏状态的心脏能量能量代谢代谢线粒体线粒体氧氧三羧酸循环三羧酸循环第六张，PPT共四十页，创作于2022年6月三羧酸循环（Krebs cycle）n三大营养素最终代谢的通路n有乙酰乙酰CoACoA与草酰乙酸结合成柠檬酸，经过一系列反应，再降解成草酰乙酸。n循环中将质子传递给NAD+FAD，使之成为NADH+HNADH+H+和和FADHFADH2 2，并产生CO2和一部分ATPnNADH+HNADH+H+和和FADHFADH2 2在呼吸链中被氧化磷酸化产生大量的ATP和H2OnKrebs于1953年获诺贝尔医

4、学奖第七张，PPT共四十页，创作于2022年6月心肌能量代谢过程n底物利用：游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖在线粒体内转化为乙酰辅酶A并进入三羧酸循环。nNADHH和FADH2在线粒体的呼吸链中进行氧化磷酸化产生ATP。nATP的转运和利用:收缩，离子运动等第八张，PPT共四十页，创作于2022年6月 一个葡萄糖分子，分子量一个葡萄糖分子，分子量180180n无氧酵解生成2ATPn生成3个乙酰CoA，有氧氧化，需6个氧分子，产生36ATP36ATP。一个一个16C16C软脂酸，分子量软脂酸，分子量256256n氧化1分子，需30个氧分子。共生成个129ATP129ATP第九张，PPT共四十页，创作

5、于2022年6月n葡萄糖：每一个葡萄糖：每一个O O2 2产生产生6ATP6ATP。n脂肪酸：每一个脂肪酸：每一个O O2 2产生产生4.3ATP4.3ATP。等分子脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗11%的氧，在消耗等量氧的情况下，葡萄糖氧化比脂肪酸氧化生成更多的ATP。第十张，PPT共四十页，创作于2022年6月缺血心肌的能量代谢n轻度缺血轻度缺血，心肌能量代谢无明显变化。n中度缺血中度缺血时，无氧糖酵解加速，FFA氧化增强，重度重度缺血缺血时FFA及葡萄糖代谢均受抑制。nFFA氧化增强会加重心肌缺氧，细胞内酸中毒并导致细胞凋亡。第十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月缺氧：心肌代谢变化缺

6、氧：心肌代谢变化5-10%20-50%50-75%10-20%正常情况正常情况低氧状况低氧状况 80-90%2-5%第十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月心肌细胞耗能调节机制心肌细胞耗能调节机制 FFAFFA离子通道功能离子通道功能冠脉血流冠脉血流 无氧代谢无氧代谢（供能（供能80%80%）收缩功能收缩功能缺氧缺氧有氧代谢有氧代谢 GLUGLU心肌能量代谢变化心肌能量代谢变化能量产生能量产生能量消耗能量消耗第十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月 心肌缺氧情况下的能量平衡 心肌耗能心肌耗能收缩功能收缩功能糖酵解糖酵解 游离脂肪酸游离脂肪酸 第十四张，PPT共四十页，创作于2022

7、年6月心脏代谢药物第十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪高海拔地区居民处于低氧环境处于低氧环境由于该特殊人群与心肌缺血相似，故有学者提出代谢性心肌保护的概念，即优化能量代谢是缺血心肌维持正常功能的保护性因素心肌出现适应性代谢改变心肌出现适应性代谢改变但较一般人群冠心病发病/死亡风险更低上世纪上世纪6060年代年代流调发现流调发现心肌优先利用心肌优先利用葡萄糖作为能葡萄糖作为能量代谢底物量代谢底物线粒体产能效率线粒体产能效率增加增加代谢性代谢性心肌心肌保护保护J Physiol 584.3(2007).pp.715-726第十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月冠心病发病机

8、制新概念：“太阳系”学说严重冠脉狭窄严重冠脉狭窄内皮功能障内皮功能障碍碍血小板和凝血血小板和凝血微循环障碍微循环障碍血管痉挛血管痉挛炎症反应炎症反应心肌细胞心肌细胞缺血缺血斑块斑块冠脉多普勒血流显像冠脉多普勒血流显像冠脉多普勒血流显像冠脉多普勒血流显像（Flow-wireFlow-wire）CTCT血管血管血管血管造影造影造影造影血管腔内超声血管腔内超声血管腔内超声血管腔内超声血流储备血流储备血流储备血流储备分数分数分数分数光学相光学相光学相光学相干断层干断层干断层干断层成像成像成像成像血管造影血管造影血管造影血管造影第十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月IHDIHD治疗新理念：从治疗

9、新理念：从“以斑块为中心以斑块为中心”到到“以心肌细胞为中心以心肌细胞为中心”斑块心肌细胞降脂稳定斑块抗血小板干预冠脉狭窄（血流动力学药物、血运重建）改善血供纠正能量代谢紊乱减轻氧化应激维持内环境稳态著名心脏代谢学家Marzilli近期提出缺血性心脏病治疗的“太阳系（solarsystemsolarsystem）”理论，动脉硬化斑块仅是IHD多重病生理过程中的一环，只有将心肌细胞置于缺血机制中心才能将所有病理过程综合考虑。第十八张，PPT共四十页，创作于2022年6月联合代谢治疗联合代谢治疗 全面治疗缺血性心脏病全面治疗缺血性心脏病传统血流动传统血流动传统血流动传统血流动力学力学力学力学代谢治

10、疗代谢治疗代谢治疗代谢治疗第十九张，PPT共四十页，创作于2022年6月 每消耗每消耗1 1个个O O2 2分子分子 葡萄糖葡萄糖 游离脂肪酸游离脂肪酸 6.3 ATP 4.6 ATP 降低脂肪酸氧化降低脂肪酸氧化 刺激葡萄糖氧化刺激葡萄糖氧化作用机制作用机制第二十张，PPT共四十页，创作于2022年6月 抑制脂肪酸氧化抑制脂肪酸氧化 调节葡萄糖代谢调节葡萄糖代谢 (3-kAT)(PHD)(3-kAT)(PHD)优化线粒体能量代谢优化线粒体能量代谢保护心肌细胞保护心肌细胞不影响血流动力学参数不影响血流动力学参数3-3-酮酰辅酶酮酰辅酶A A硫解酶硫解酶丙酮酸脱氢酶激酶丙酮酸脱氢酶激酶第二十一张

11、，PPT共四十页，创作于2022年6月 PDH3KAT曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪曲美他嗪第二十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪：临床应用与相关研究曲美他嗪：临床应用与相关研究慢性稳定型心绞痛慢性稳定型心绞痛Sellier et al 1986Dalla-Volta et al 1990Detry et al(TEMS)1994Michaelides et al 1997Szwed et al(TRIMPOL)1997胡大一等 2000Ciapponi et al 2006 左心功能不全左心功能不全 Lu et al 1998 Belardinel

12、li et al 2001 Vitale 2004朱文玲等2005Fragasso et al 2006PTCAKober et al 1993Birand et al 1997Steg et al 2001Polonski et al 2002CABGFebiani et al 1992Vedrinne et al 1996Tunerir et al 1999Iskesen et al 2006糖尿病性冠心病糖尿病性冠心病Szwed et al(TRIMPOL I)1999Fragasso et al 2003Rosano et al 2003Padial et al 2005老年冠心病老年

13、冠心病Rosano et al 2003 Kolbel et al(TIGER)2003Vitale et al 2004缺血性心肌病缺血性心肌病Di Napoli et al 2005 El-Kady et al 2005第二十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月The Cochrane Collaboration,2006万爽力更佳万爽力更佳减少硝酸甘油用量减少硝酸甘油用量减少心绞痛发作减少心绞痛发作延长至延长至STST段压低段压低1mm1mm的时间的时间第二十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响103000103000

14、例例PCIPCI术后术后稳定性心绞痛患者稳定性心绞痛患者（中国入选（中国入选900900例例）曲曲美他嗪美他嗪 35mg bid,n=343335mg bid,n=3433曲美他嗪曲美他嗪 70mg bid,n=3433370mg bid,n=34333安慰剂安慰剂 n=3433,n=3433,随访随访24-4824-48个月个月随机随机研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究第二十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月n主要终点：复合终点包括心源性死亡、因心脏事件入院、因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量、或进行冠脉血管造

15、影。n研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束。n研究意义:ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响。第二十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月指南n2013ESC2013ESC稳定性冠心病管理指南稳定性冠心病管理指南：曲美他嗪与：曲美他嗪与长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。长效硝酸酯类药等并列为缓解症状的二线治疗药物。第二十七张，PPT共四十页，创作于2022年6月注意事项 此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院

16、后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠状动脉病况应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）第二十八张，PPT共四十页，创作于2022年6月曲美他嗪对于非缺血性心脏病的治疗？第二十九张，PPT共四十页，创作于2022年6月左卡尼汀n 又称左旋肉毒碱又称左旋肉毒碱n 脂肪酸代谢的必需辅助因子脂肪酸代谢的必需辅助因子n 氨基酸结构氨基酸结构n 小分子物质：小分子物质：162162道尔顿道尔顿n 血浆清除半衰期：血浆清除半衰期：1 1小时小时CH3CH3 CH3 NOH O O+第三十张，PPT共四十页，创作于2022年6月作用机制第三十一张，PPT共四十页，创作于2022年6月作用机制n

17、有利于长链脂肪酸的转运及-氧化氧化，减少脂肪酸中介物的堆积，保护心肌细胞。n降低乙酰CoA与CoA的比例，减轻乙酰CoA与 CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶的抑制，一定程度上促进糖促进糖代谢代谢，提高底物氧热价。n降低心肌细胞内长链脂酰基CoA的含量，减轻其对负责ATP与ADP等比例交换的腺核苷酸转位酶的抑制，促进线粒体内生成的ATPATP转运转运至胞浆。第三十二张，PPT共四十页，创作于2022年6月n理论上产生同样ATP，葡萄糖氧化与脂肪酸氧化相比，脂肪酸代谢大约多消耗10%15%的氧。可能对缺血心肌会产生不利影响。第三十三张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷酸肌酸（PCr）：一种内源性

18、物质nPCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中nPCr 12000卡/molnATP 7300卡/molnADP 3800 卡/molnPCr是心脏内可被迅速动用的能源储备第三十四张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷酸肌酸钠：分子结构高能高能N-PN-P键，水解释键，水解释放放12,00012,000卡卡/mol/mol的能的能量量羧基以负离子羧基以负离子形式存在形式存在氨基以正离子形氨基以正离子形式存在式存在化学名：化学名：N-N-亚氨基（膦氨基）甲基亚氨基（膦氨基）甲基-N-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物甲基甘氨酸二钠盐四水合物携带携带N N N NP P P P

19、高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键高能磷酸键，能直接生成，能直接生成ATPATP （PCr+ADP=Cr+ATPPCr+ADP=Cr+ATP）第三十五张，PPT共四十页，创作于2022年6月磷酸肌酸：直接供能ATPATP磷酸肌酸磷酸肌酸（LohmannLohmann正向反应）正向反应）线粒体膜线粒体膜磷酸肌酸磷酸肌酸细胞质细胞质ADPADP肌酸肌酸肌酸肌酸线粒体线粒体（LohmannLohmann逆向反应）逆向反应）ATPATPADPADP CKCK CKCK有氧氧化有氧氧化葡萄糖葡萄糖丙酮酸丙酮酸无无氧氧酵酵解解乳酸乳酸 HH+细细胞胞膜膜主要机制：主要机制：LohmannLohmann反应反应

20、第三十六张，PPT共四十页，创作于2022年6月具有三重作用机制的具有三重作用机制的具有三重作用机制的具有三重作用机制的心肌细胞保护剂心肌细胞保护剂心肌细胞保护剂心肌细胞保护剂缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍缓解细胞能量代谢障碍直接供能直接供能直接供能直接供能保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜保护细胞膜保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保持心肌细胞结构完整保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞保护心肌细胞抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成抑制自由基生成减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤减少细胞过氧化损伤第三十七张，PP

21、T共四十页，创作于2022年6月辅酶Q10n又称泛醌，存在于多数真核细胞中，尤其是线粒体。它是呼吸链组分之一，通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生，供细胞代谢使用。n抗脂质过氧化n辅酶Q10的合成需要依赖HMG-COA还原酶，他汀类药物可抑制此酶活性，因此他汀类药物在抑制胆固醇合成的同时也抑制体内辅酶Q10的生成。他汀类药物的副作用可能与此有关。第三十八张，PPT共四十页，创作于2022年6月Braunwalds Heart Disease,8Braunwalds Heart Disease,8eded 2008 2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关Braunwalds Heart Disease,8th ed,P558左室重构左室重构进行性扩张进行性扩张凋亡凋亡坏死坏死心肌牵拉心肌牵拉不良适应不良适应性肥厚性肥厚生长因子生长因子细胞外基细胞外基质变性质变性ATPATP合成合成减少减少能耗增加能耗增加能量饥饿能量饥饿第三十九张，PPT共四十页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第四十张，PPT共四十页，创作于2022年6月