肺癌靶向治疗PPT课件.ppt

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1、关于肺癌的靶向治疗第一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction第三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月靶向治疗的常见种类1.小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa

2、,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；2.抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；3.抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）；5.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；第五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月靶向治疗的常见种类6.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；7.IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541；8.mTOR激酶抑制剂，如CCI779；9.泛素蛋白酶体抑制剂，如Bor

3、tezomib；10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。第六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月第七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGFR theepidermalgrowthfactortransforminggrowthfactor-.TKandsecondarysignalingpathways,第八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGFR变异和过表达变异和过表达60%to80%肺癌病人的EGFR变异或上调EGFR过表达：肺鳞癌(84%),大细胞(68%),腺癌(65%)第九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGF

4、R途径药物途径药物EGFR单克隆抗体结合(cetuximab）下游的小分子TKIs(erlotinib和gefitinibIressa).第十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Gefitinib上市前选择性EGFRTKinhibitor2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治疗起初的研究是满意的。gefitinib联合或序贯含铂方案没有提高OS、PFS和TTPPhaseIItrials研究了单药解救治疗的疗效，对于RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。第十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Gefitinib上市后ISEL(IressaSurvivalEvalua

5、tioninLungCancer),安慰剂对照随机的PhaseIIItrial。1,600复治病人,结果没有统计学上的生存期的差异。不再推荐使用。上市后第二个试验INTEREST,在1,400个复治的有转移或复发的病人中比较了docetaxel和gefitinib的疗效，2007年将公布结果.第十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月ErlotinibErlotinib,另一种奎那唑啉类化合物,可选择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少EGFR 的自身磷酸化作用,从而导致细胞生长停止和走向凋亡erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存优势FDA批准用于局部晚期或转移性的NSCLC（

6、至少先前有一个化疗方案失败）.第十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月ErlotinibTRIBUTE研究北美TRIBUTE研究，PhaseIII试验，1059初治病人，随机接受erlotinib(150mg/d)或者安慰剂联合carboplatin-paclitaxelOS、MTTP、客观反应无差异副作用相似，erlotinib组腹泻发生率稍高(47.7%vs43.2%).第十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月ErlotinibTRIBUTE研究TRIBUTE研究亚组分析显示不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期的益处(mediansurvival,23vs10mon

7、ths;hazardratio,0.49;95%confidenceinterval,0.28-0.85)第十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月ErlotinibTALENT研究TALENT研究，国际PhaseIIItrial，1172个初治进展期NSCLC病人随机接受erlotinib（150mg/d）或安慰剂联合6周期GP方案ErlotinibGP没有改善OS、TTP和QOL毒性相似，erlotinib组3/4度腹泻(6%vs1%)和3/4度皮疹(10%vs1%)发生率稍高.第十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGFR-Targeted Therapies and C

8、hemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC第十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月西妥昔单抗(C-225)是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗,可以阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。结直肠癌和头颈部鳞癌(Mediansurvival54mvs.28m,P=0.02)有效第十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Cetuximab临床研究NSCLC研究正在进行。一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合PC,GCb,andVC.二线治疗中,报道了doc

9、etaxel(75mg/m2I.V.every3weeks)联合cetuximab(400mg/m2I.V.week1,then250mg/m2weeklythereafter)治疗EGFR-positive肿瘤.化疗失败的病人中仍有25%-30%的RR.一个PhaseIIItrial正在比较docetaxel或pemetrexedcetuximab的疗效第十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGFR靶向治疗的疗效预测标志靶向治疗的疗效预测标志EGFR治疗效果不同？亚组分析现实了在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高，其存在高频的EGFRmutations第二十张，PPT

10、共四十八页，创作于2022年6月EGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标TKdomainoftheEGFR变异gefitinib有效TKdomainoftheEGFR无变异gefitinib不反应EGFRmutationserlotinib有效EGFR无变异erlotinib无效第二十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月EGFR靶向治疗疗效的标志靶向治疗疗效的标志K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen-activatedproteinkinase)信号通路预后差肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关TRIBUTE研究中，K-r

11、as变异者生存期和TTP短第二十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月VEGF Signaling Pathway血管生成的作用VEGF(Vascularendothelialgrowthfactor)及其变异体VEGFR第二十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月bevacizumab重组人源化VEGF单抗Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势E4599 试验表明贝伐单抗+紫杉醇+卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比,可使有效率从10%提高到27%,中位无进展生存期从4.5 个月提高到6.4 个月,中位生存时间从10.2 个月提高到12.5 个月。但在贝伐单抗

12、治疗组15%25%有不同程度的高血压,3%到5%出现蛋白尿。第二十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月ZD6474(AstraZeneca)范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名Zactima)合成的苯胺喹唑啉化合物,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶,还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶(如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等)以及丝氨酸苏氨酸激酶(如CDK2、AKT、PDK 等)。第二十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月范得他尼期临床研究显示剂量限制性毒性

13、为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长。毒副作用与剂量相关,最大耐受剂量(MTD)为300 mg。2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。第二十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月范得他尼003 号研究003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。与吉非替尼相比,范得他尼明显地延长了有效率和PFS(分别为8%和1%,11.9 周和8.1 周,P=0.011)。试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病人疾病控制率达到32%,预计

14、中位总生存由范得他尼吉非替尼为6.1 个月,而由吉非替尼范得他尼为7.4 个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)第二十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月范得他尼006 号研究006 号研究比较TXT 75 mg/m2+范得他尼(100 mg 或300 mg)或TXT+安慰剂对127 例B-期一线铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。结果表明范得他尼300 mg 组的有效率,疾病控制率和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组(有效率分别为18%,26%和11%;疾病控制率各组分别为64%、83%和56%;存活时间分别为18.7 周,17.0 周和

15、12 周)。第二十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月范得他尼其他研究评价范得他尼联合紫杉醇(200 mg/m2)+卡铂(AUC=6)一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC,没有明显增加3/4 度的不良反应。目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌;启动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二线治疗NSCLC 等。第二十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC第三十张，PPT共四十八页，创作于202

16、2年6月其他VEGF途径药物口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。期临床试验研究,对细胞因子难控制的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治疗的耐受性良好，副反应易处理 AG-013736第三十一张，PPT共四十八页，创作于2022年6月其他VEGF途径药物口服小分子药物,能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性,通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。由于目前临床上除了格列卫以外,没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少,所以sunitinib 的II/II

17、I临床试验结果令人鼓舞。Sunitinib(Sutent,SU11248)第三十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月AZD2171口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。其他VEGF途径药物第三十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月MAPK/Ras/Raf PathwayFTIs(法尼基转移酶抑制剂)是表达ras变异基因的关键酶.FTIs包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,JanssenPharmaceuticals),and

18、BMS-214662(Bristol-MyersSquibb).临床前研究中FTIs对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均有抑制作用。大量PhaseItrials证明了FTIs的安全性和有效性但PhaseII/IIItrials非常失望第三十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月R115777PhaseIItrial：单药一线治疗进展期NSCLC没有客观CR、PR出现第三十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Sorafenib索拉菲尼,BAY43-9006,一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。具有双重的抗肿瘤作用:一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长,另一方面通过抑

19、制VEGF 和PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。第三十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Sorafenib2005 年12 月20 日快速批准了索拉菲尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10 年来第一次批准治疗肾癌的药物。此外,临床研究的初步结果表明,索拉菲尼对肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有潜在的抗肿瘤效应。第三十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月mTORMammalian Target of Rapamycin，哺乳类雷帕霉素靶蛋白 调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起到重要作用的调控蛋白。活性受到P13激酶/A

20、kt途径的调控，这途径在许多人类肿瘤中处于异常的激活状态。mTOR是许多信号传导途径的重要“限速”瓶颈，因此已经作为研究肿瘤治疗的重要靶目标。CCI-779(Temsirolimus,WyethLaboratories),mTOR抑制剂，PhaseI/II肾癌、乳腺癌、小细胞肺癌和套细胞淋巴瘤其他mTOR抑制剂：RAD001(Novartis)和AP23573(ARIAD).第三十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月Cyclooxygenase-2(COX-2)COX-2作为体内前列腺素合成的限速酶COX-2的表达增加,可促进癌细胞转移,降低细胞之凋亡,增加癌的血管新生（NSCLC、头

21、颈部鳞癌和结直肠腺癌）COX-2上调预后差第三十九张，PPT共四十八页，创作于2022年6月COX-2在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达癌前病变的表达有所增加临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌预防和治疗有效第四十张，PPT共四十八页，创作于2022年6月二、三线治疗的其他途径Bexarotene(维甲酸类)TLK286(Telik公司公司)由GST P1-1进行活化，GST P1-1是一种酶，在人体肿瘤中的水平往往高于相应的正常组织。GST P1-1水平升高也与化疗药物耐受有关。一旦活化TLK286将启动细胞内的凋亡过程。LY317615,一种蛋白激酶Cb抑制剂 第四十一张，PPT共四十

22、八页，创作于2022年6月问题与展望同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗药物联合使用时表现出完全不一样的结果。前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化疗药物（如GC和TCb）的疗效，国际上四个大型期随机临床研究均以失望结果而告终。第四十二张，PPT共四十八页，创作于2022年6月问题与展望同样是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇联合在二线治疗晚期NSCLC中就具有协同作用。同样是奎纳唑啉类小分子化合物的EGFR阻断剂Gefinitib

23、和Tarceva在治疗同一种病，即晚期非小细胞肺癌中也有完全不同的表现。最近刚刚结束的0709 ISEL研究对1692名病人的总结，未看到Gefinitib与安慰剂组在中位生存和一年生存率上的差别，而同时期的BR21研究却肯定了Tarceva的疗效。第四十三张，PPT共四十八页，创作于2022年6月问题与展望Gefinitib在NSCLC的ISEL研究中，对东方人和西方人的疗效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。第四十四张，PPT共四十八页，创作于2022年6月问题与展望新的特异性分子靶点？分子靶向药物筛选模型？现有分子靶向药物的特异性？潜能？分子靶向治疗方案和疗效评价标准？费用？第四十五张，PPT共四十八页，创作于2022年6月问题与展望肿瘤的分子诊断学。单基因突变，随着肿瘤生长，带来新的基因突变。多基因靶向药物。第四十六张，PPT共四十八页，创作于2022年6月问题与展望单克隆抗体的人源化鼠源性单抗产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低完全的人源抗体噬菌体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法第四十七张，PPT共四十八页，创作于2022年6月感感谢谢大大家家观观看看第四十八张，PPT共四十八页，创作于2022年6月