药品不良反应监测和药物警戒PPT课件.ppt

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1、关于药品不良反应监测与药物警戒第一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(一一)药品不良反应药品不良反应(adverse drug reaction,ADR)(adverse drug reaction,ADR)ADRADR定义定义(WHOWHO国际药物监测合作中心国际药物监测合作中心)：正常剂量的药品用于人：正常剂量的药品用于人体作为预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有体作为预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应害的和与用药目的无关的反应，排除了有意的或意外的过量用药，排除了有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应及用药不当引起的反应ADRADR

2、定义定义(我国我国药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法)：合格药品：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应反应，但不包括药物过量、药物滥用、不依从性、用药差错、治疗失败，但不包括药物过量、药物滥用、不依从性、用药差错、治疗失败的情况的情况药品不良反应是药品不良反应是药品固有特性所引起的药品固有特性所引起的，任何药品都有，任何药品都有可能引起不良反应可能引起不良反应第第1节节 药品不良反应的基本概念和分类药品不良反应的基本概念和分类一、药品不良反应的基本概念一、药品不良反应的基本概念第二张，PPT共

3、八十二页，创作于2022年6月严重药品不良反应严重药品不良反应：指因使用药品引起以下损害情形之一：指因使用药品引起以下损害情形之一的反应的反应导致死亡；导致死亡；危及生命；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；致癌、致畸、致出生缺陷；导导致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤；致显著的或者永久的人体伤残或器官功能的损伤；导致住院或导致住院或者住院时间延长；者住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不治疗可能出现导致其他重要医学事件，如不治疗可能出现上述所列情况的上述所列情况的新的药品不良反应新的药品不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应：指药品说明书中未载明的不良反应说明书中已有描述，但不良反

4、应发生的性质、程度、后果说明书中已有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药或者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应处理品不良反应处理第三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(二二)药品不良事件药品不良事件(adverse drug event,ADE)(adverse drug event,ADE)ADEADE定义定义(我国我国GCP)GCP)：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现：病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系ADEADE定

5、义定义(国际协调会议国际协调会议(ICH)GCP)(ICH)GCP)：在用药病人或临床研究对象中：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，不一定要与治疗有因果关系发生的任何不幸医疗事件，不一定要与治疗有因果关系不良事件可以是与使用不良事件可以是与使用(研究研究)药物在药物在时间上相关时间上相关的任何不利的和的任何不利的和非意求的征兆非意求的征兆(包括异常的实验室发现包括异常的实验室发现)、症状或疾病，而、症状或疾病，而不管其不管其是否与药物有关是否与药物有关ADEADE包括药品标准缺陷、药品质量问题、包括药品标准缺陷、药品质量问题、ADRADR、用药失误、用药失误(medicatio

6、n error)(medication error)和药物滥用和药物滥用(drug abuse)(drug abuse)等等,可揭示不合理可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象第四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月药品不良事件和药品不良反应含义不同药品不良事件和药品不良反应含义不同：ADR是指因果关系已确定的反应，而是指因果关系已确定的反应，而ADE是是指因果关系尚未确定的反应；涉及范围不同指因果关系尚未确定的反应；涉及范围不同药品群体不良事件药品群体不良事件：指：指同一药品同一药品在使用过程在使用过程中，在相对集中的时

7、间、区域内，对一定数中，在相对集中的时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或量人群的身体健康或者生命安全造成损害或威胁，需要予以紧急处置的事件威胁，需要予以紧急处置的事件同一药品同一药品：指同一药品生产企业生产的同一药：指同一药品生产企业生产的同一药品名称、同一剂型、同一规格的药品品名称、同一剂型、同一规格的药品ADEADR第五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(三三)药品不良反应信号药品不良反应信号：指从发展的趋势看，：指从发展的趋势看，有有可能发展可能发展为药品不良反应的药品不良事件为药品不良反应的药品不良事件。与。与ADE比较比较相同点：相同点：因果关系有待确

8、定因果关系有待确定不同点：有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告积累与分析不同点：有可能确定为药品不良反应，但有待个例报告积累与分析定义定义(WHO)：未知的或尚未完全证明的药品：未知的或尚未完全证明的药品(医疗产品医疗产品)与不良与不良事件可能有因果关系的事件可能有因果关系的报告信息报告信息基于既往发生过的药品不良事件报告基于既往发生过的药品不良事件报告，以揭示药品使用和可，以揭示药品使用和可疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常需要疑不良反应发生之间可能存在的某种关系。通常需要1 个以上个以上的报告，并依赖于事件的严重程度和信息的质量的报告，并依赖于事件的严重程度和信息的质量信号形成

9、假说信号形成假说供一步研究，并使药品不良反应得到早期预警供一步研究，并使药品不良反应得到早期预警产生信号产生信号是药品不良反应监测工作的一项基本任务是药品不良反应监测工作的一项基本任务第六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月1 1根据不良反应与药物剂量有无关系分类根据不良反应与药物剂量有无关系分类(ABC(ABC法法)(1)(1)A A型型(augmented)(augmented)不良反应不良反应：指由于药品的药理作：指由于药品的药理作用增强而引起的不良反应，轻重程度与用药剂量有用增强而引起的不良反应，轻重程度与用药剂量有关，也称关，也称与药物剂量有关与药物剂量有关的药品不良反应的药品

10、不良反应是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物是药物药理学作用的延伸，或者是由药物或其代谢产物引起的毒性作用引起的毒性作用通常可在动物毒理学研究中发现，可预测人体可能发生通常可在动物毒理学研究中发现，可预测人体可能发生某些不良反应某些不良反应停药或减量后症状可减轻或消失，发生率较高而死亡率较停药或减量后症状可减轻或消失，发生率较高而死亡率较低低包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应、停药综合征停药综合征二、药品不良反应的分类二、药品不良反应的分类(一一)ADR的传统分类的传统分类第七张，PPT共八十二页，创作于2022年

11、6月(2)(2)B B型型(bizarre)(bizarre)不良反应不良反应:指与药品本身药指与药品本身药理作用无关的异常反应。难以预测在具体病人理作用无关的异常反应。难以预测在具体病人身上是否会出现，一般与用药剂量无关，也称身上是否会出现，一般与用药剂量无关，也称与药物剂量无关与药物剂量无关的药品不良反应的药品不良反应发生率低发生率低(5(女；月经、妊娠、哺乳女；月经、妊娠、哺乳3.3.年年龄龄：婴婴幼幼儿儿、儿儿童童、老老人人对对药药物物的的敏敏感感性性高，易发生不良反应高，易发生不良反应(二二)机体方面的因素机体方面的因素第三十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月4.4.个体差异

12、个体差异 不同个体对同一剂量的相同药物有不同不同个体对同一剂量的相同药物有不同的反应，这种因人而异的药物反应性称为的反应，这种因人而异的药物反应性称为个体差异个体差异，是正常的生物学差异现象是正常的生物学差异现象药物代谢酶遗传多态性是造成个体差异的重要原因药物代谢酶遗传多态性是造成个体差异的重要原因(1)(1)对对ADMEADME过程的影响过程的影响遗传因素对药物代谢的影响尤其显著遗传因素对药物代谢的影响尤其显著，表现在药物，表现在药物代谢代谢速率速率和和代谢产物类型代谢产物类型的个体差异，对经水解、氧化和的个体差异，对经水解、氧化和乙酰化代谢的药物特别重要乙酰化代谢的药物特别重要许多药物在使

13、用同一剂量后，不同个体的血浆稳许多药物在使用同一剂量后，不同个体的血浆稳态浓度差别很大；代谢产物有药理作用和毒性作用态浓度差别很大；代谢产物有药理作用和毒性作用第三十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(2)(2)药效学异常药效学异常胰岛素受体突变特别是有两种突变等位基因者对胰胰岛素受体突变特别是有两种突变等位基因者对胰岛素的耐受性很高岛素的耐受性很高，每日需数千单位的外源性胰岛素，每日需数千单位的外源性胰岛素遗传控制的药物不良反应：遗传控制的药物不良反应：量性异常量性异常，由药物正常作用的过分反应引起，如闭角型青光眼者用，由药物正常作用的过分反应引起，如闭角型青光眼者用阿托品可增高眼

14、内压，肌性主动脉瓣下狭窄者用洋地黄可降低心输阿托品可增高眼内压，肌性主动脉瓣下狭窄者用洋地黄可降低心输出量出量质性异常质性异常，由药物新的作用引起，如，由药物新的作用引起，如G6PDG6PD缺乏者使用氧化性药缺乏者使用氧化性药物引起溶血性贫血，遗传性恶性高热者用全身麻醉药物引起溶血性贫血，遗传性恶性高热者用全身麻醉药(氟烷氟烷)和肌松和肌松药药(琥珀胆碱琥珀胆碱)引起高热、肌强直、酸中毒引起高热、肌强直、酸中毒第三十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(3)(3)特异反应性特异反应性(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)环氧化物水解酶环氧化物水解酶活性有显著的遗传性个

15、体差异，淋巴细活性有显著的遗传性个体差异，淋巴细胞缺乏这种酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒，而发胞缺乏这种酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒，而发生超敏反应综合征生超敏反应综合征苯妥英的苯妥英的4-4-羟化代谢与羟化代谢与CYP2C19CYP2C19活性有关，遗传性苯妥英活性有关，遗传性苯妥英4-4-羟化代谢缺陷者用药后易出现肝脏毒性羟化代谢缺陷者用药后易出现肝脏毒性第三十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月5.5.患者的病理状态患者的病理状态能影响药品不良反应的临床表现和发生率能影响药品不良反应的临床表现和发生率脑膜炎和脑血管疾病，用药易诱发神经系统不良反应脑膜炎和脑血管疾病，用药易诱

16、发神经系统不良反应慢性支气管炎者，阿司匹林过敏反应发生率慢性支气管炎者，阿司匹林过敏反应发生率高高免疫病理因素免疫病理因素如过敏反应，如过敏反应，药物性变态反应很复杂，反应类型药物性变态反应很复杂，反应类型取决于：药物疗程的次数和时间取决于：药物疗程的次数和时间(应用次数越多，发生变态反应应用次数越多，发生变态反应可能性越大；用药第可能性越大；用药第1 1天和前天和前2 2周内较多发生周内较多发生)；用药途径；用药途径(血管外血管外给药比口服较易发生给药比口服较易发生)；并用免疫调节剂；并用免疫调节剂(如糖皮质激素如糖皮质激素)；原有；原有的免疫性疾病；机体应激状态的免疫性疾病；机体应激状态一

17、个药物可通过多种类型的免疫反应引起病变，如青霉素一个药物可通过多种类型的免疫反应引起病变，如青霉素疾病影响了药物的疾病影响了药物的ADMEADME过程过程，如抑郁症延缓胃排空，如抑郁症延缓胃排空肝、肾功能肝、肾功能第三十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月肝脏疾患肝脏疾患 使主要经肝脏代谢而消除的药物的代谢降低，白蛋白减少使主要经肝脏代谢而消除的药物的代谢降低，白蛋白减少及胆红素的影响使游离药物浓度增多及胆红素的影响使游离药物浓度增多肝硬化时利多卡因的代谢减低，引起肝硬化时利多卡因的代谢减低，引起CNSCNS毒性；肝炎时，麦毒性；肝炎时，麦角类药物代谢障碍角类药物代谢障碍代谢过程紊乱可

18、引起对某些药物的敏感性改变代谢过程紊乱可引起对某些药物的敏感性改变如肝硬化病人如肝硬化病人CNSCNS对苯二氮卓类药物的敏感性增加，催眠药可引起深度对苯二氮卓类药物的敏感性增加，催眠药可引起深度睡眠，吗啡可促进昏迷睡眠，吗啡可促进昏迷肝硬化患者对氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂特别敏感，但对呋塞米、肝硬化患者对氯丙嗪和单胺氧化酶抑制剂特别敏感，但对呋塞米、布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低布美他尼、氨苯蝶啶的敏感性降低腹水时，不恰当的利尿可引起肝昏迷腹水时，不恰当的利尿可引起肝昏迷第三十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月肾脏疾患肾脏疾患 可降低主要经肾脏排泄的药物或活性代谢产物可降低主要经肾脏排

19、泄的药物或活性代谢产物的清除，使血浆药物浓度升高；如白蛋白的量的清除，使血浆药物浓度升高；如白蛋白的量和质降低则进一步增加游离药物浓度和质降低则进一步增加游离药物浓度胃肠水肿或尿毒症使口服药物吸收减少，胃肠水肿或尿毒症使口服药物吸收减少，FF对药物的敏感性改变，如硝苯地平的最大效应对药物的敏感性改变，如硝苯地平的最大效应与肾损伤程度呈正相关与肾损伤程度呈正相关药物本身加重肾脏的损伤，尤其联合用药时药物本身加重肾脏的损伤，尤其联合用药时常规剂量的地高辛可产生很高的血药浓度常规剂量的地高辛可产生很高的血药浓度氨基苷类易致耳毒性，呋喃妥因致外周神经病氨基苷类易致耳毒性，呋喃妥因致外周神经病第三十六张

20、，PPT共八十二页，创作于2022年6月1.1.生活环境、生活习性、饮食习惯生活环境、生活习性、饮食习惯酒、烟、茶酒、烟、茶2.2.间接反应间接反应3.3.医师药师的职业道德医师药师的职业道德药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药者本人产生的不良反应，如胎药物的间接反应是指对第三者、而不是对服药者本人产生的不良反应，如胎儿、哺乳的婴儿；孕早期使用可引起胎儿畸形，如反应停；孕妇使用己烯雌酚儿、哺乳的婴儿；孕早期使用可引起胎儿畸形，如反应停；孕妇使用己烯雌酚可引起其女儿或第三代女性在青春期发生阴道腺癌及免疫性疾病可引起其女儿或第三代女性在青春期发生阴道腺癌及免疫性疾病一些无害的药物如抗组胺药、地

21、西泮类药、西咪替丁可罕见地使服药患者产生攻击行一些无害的药物如抗组胺药、地西泮类药、西咪替丁可罕见地使服药患者产生攻击行为、伤害他人为、伤害他人一些药物局部使用可引起与之接触的第三者发生变态反应一些药物局部使用可引起与之接触的第三者发生变态反应（三）其他因素（三）其他因素第三十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月药品不良反应报告和监测是指药品不良反药品不良反应报告和监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程应的发现、报告、评价和控制的过程始于始于20世纪世纪60年代初的年代初的“反应停事件反应停事件”；1968年年WHO制定制定“国际药品不良反应监测计划国际药品不良反应监测计划

22、”，成立了，成立了WHO协作组，现名协作组，现名为为“世界卫生组织国际药物监测合作中心世界卫生组织国际药物监测合作中心”，简称乌普萨拉监测中，简称乌普萨拉监测中心心(UMC)，现有，现有60多个会员国多个会员国我国药品不良反应监测始于我国药品不良反应监测始于20世纪世纪80年代，年代，1998年正式加入年正式加入UMC，2001年新修订年新修订药品管理法药品管理法对药品不良反应报告制度作出对药品不良反应报告制度作出明确规定，明确规定，2004年由卫生部和年由卫生部和SFDA共同颁布共同颁布(2011年正式实施年正式实施)药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法指出指出“国家

23、实行药品国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应反应”第第2节节 药品不良反应报告和监测药品不良反应报告和监测第三十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(一一)国家药品不良反应监测机构国家药品不良反应监测机构(二二)省省(区、市区、市)药品不良反应监测机构药品不良反应监测机构(三三)设区的市级以及县级药品不良反应监测设区的市级以及县级药品不良反应监测机构机构一、药品不良反应报告和监测体系一、药品不

24、良反应报告和监测体系第三十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月(一一)个例药品不良反应个例药品不良反应(二二)药品群体不良事件药品群体不良事件(三三)境外发生的严重药品不良事件境外发生的严重药品不良事件二、药品不良反应报告程序二、药品不良反应报告程序第四十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月新药监测期内的国产药品应当报告该药品新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应；其他国产药品，报告新的的所有不良反应；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应和严重的不良反应进口药品自首次获准进口之日起进口药品自首次获准进口之日起5年内，报年内，报告该进口药品的所有不良反应；满告该进口药

25、品的所有不良反应；满5年的，年的，报告新的和严重的不良反应报告新的和严重的不良反应三、药品不良反应报告范围三、药品不良反应报告范围第四十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月药物不良反应监测的作用药物不良反应监测的作用临床试验能发现的多是剂量依赖性的急性不良反应，一些少见临床试验能发现的多是剂量依赖性的急性不良反应，一些少见或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现或罕见的不良反应只能在上市后监测中发现在药物的研发和应用过程中更强调药效，而忽略了对药在药物的研发和应用过程中更强调药效，而忽略了对药物不良反应的监测，以发现新的、特别是严重的药物不物不良反应的监测，以发现新的、特别是严重的药物不

26、良反应和药源性疾病，如良反应和药源性疾病，如19611961年年“反应停反应停”事件事件药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法药源性疾病的主要方法。如氯氮平。如氯氮平(clozapine)(clozapine)引起的粒细引起的粒细胞缺乏症和中性粒细胞减少症胞缺乏症和中性粒细胞减少症迄今没有任何方法可以预测这些不良反应迄今没有任何方法可以预测这些不良反应，只有在临床应只有在临床应用中达到一定数量的病人后才能被发现用中达到一定数量的病人后才能被发现四、药品不良反应监测方法四、药品不良反应监测方法第四十二张，PPT共八十二

27、页，创作于2022年6月p指国家或地区通过设立专门的指国家或地区通过设立专门的ADR登记处，登记处，成立有关成立有关ADR的专门委员会或监测中心，的专门委员会或监测中心，收集、整理及分析自愿呈报的收集、整理及分析自愿呈报的ADR资料，资料，并负责资料反馈并负责资料反馈用一份非常简单和容易填写的表格向用一份非常简单和容易填写的表格向ADR中中心呈报心呈报ADR收集药品不良反应最经济的方法收集药品不良反应最经济的方法是药品安全监测的基石是药品安全监测的基石是目前被各国广泛采用的上市后监测手段是目前被各国广泛采用的上市后监测手段(一一)自愿呈报制度自愿呈报制度(spontaneous reporti

28、ng system,SRS)第四十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月自愿呈报系统自愿呈报系统 是一种自愿而有组织的报告是一种自愿而有组织的报告系统，包括正式志愿呈报和非正式志愿呈报，系统，包括正式志愿呈报和非正式志愿呈报，监测范围广、时间长、监测早，可及早形成监测范围广、时间长、监测早，可及早形成假说、使假说、使ADR得到早期警告，占极重要位得到早期警告，占极重要位置，经济，但漏报率高等置，经济，但漏报率高等第四十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月目的：对新上市药品进行主动监测，以弥补自目的：对新上市药品进行主动监测，以弥补自愿报告制度的不足愿报告制度的不足方法：收集新上市

29、药品的若干处方，然后要求方法：收集新上市药品的若干处方，然后要求处方医生填写问卷，回答有关患者的一系列问处方医生填写问卷，回答有关患者的一系列问题，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住题，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、任何可疑的药物反应或任何需要记入病历院、任何可疑的药物反应或任何需要记入病历的主诉等的主诉等(二二)处方事件监测处方事件监测(prescription event monitoring,PEM)第四十五张，PPT共八十二页，创作于2022年6月指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某指在一定的时间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的药品不良反应及药品利用情况一地区所

30、发生的药品不良反应及药品利用情况进行详细记录，来探讨药品不良反应发生的规进行详细记录，来探讨药品不良反应发生的规律律在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，在一定时间、一定范围内根据研究目的的不同，进行病源性和药源性的监测，可采取重点医院进行病源性和药源性的监测，可采取重点医院监测和重点药物监测监测和重点药物监测(三三)医院集中监测系统医院集中监测系统第四十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月运用流行病的原理和方法，研究人群中药物的运用流行病的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学即药物流行病学利用及其效应的应用科学即药物流行病学常用方法：如病例对照研究、队列研究常用方法

31、：如病例对照研究、队列研究可判断出药品和药品不良反应之间的关联强度，计可判断出药品和药品不良反应之间的关联强度，计算出药品不良反应的发生率算出药品不良反应的发生率(四四)药物流行病学调查药物流行病学调查第四十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月计算机监测计算机监测 通常指用计算机收集、贮存和处理与可疑通常指用计算机收集、贮存和处理与可疑药品不良反应有关的患者的临床信息、实验室检查、用药品不良反应有关的患者的临床信息、实验室检查、用药情况，或提出一些警告性的信号，再由专业人员对计药情况，或提出一些警告性的信号，再由专业人员对计算机筛选的药品不良事件进行分析、评价，最后确定是算机筛选的药品

32、不良事件进行分析、评价，最后确定是否为药品不良反应否为药品不良反应可提高可提高ADR/ADE报告率报告率记录联结记录联结 通过一定方式将各种信息联结起来，可能发现与药通过一定方式将各种信息联结起来，可能发现与药物有关的事件，能监测大量人群，可能发现罕见的物有关的事件，能监测大量人群，可能发现罕见的ADR记录应用记录应用 指在一定范围通过记录使用研究药物的每个病人指在一定范围通过记录使用研究药物的每个病人的所有相关资料提供没有偏性的抽样人群，了解的所有相关资料提供没有偏性的抽样人群，了解ADR在不同在不同人群的发生情况，计算人群的发生情况，计算ADR发生率发生率(五五)计算机监测计算机监测第四十

33、八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月1 1时间相关性时间相关性，指用药与不良反应的出现有无合理的，指用药与不良反应的出现有无合理的时间关系时间关系这种不良事件这种不良事件(adverse event)(adverse event)是否发生在被怀疑的药是否发生在被怀疑的药物应用之后及用药期间；药源性疾病发生于用药之后，物应用之后及用药期间；药源性疾病发生于用药之后，用药时间与发病时间的这种先后关系用药时间与发病时间的这种先后关系有诊断意义有诊断意义发病的潜伏期：发病的潜伏期：A A型反应决定于致病药物的药动学和药理型反应决定于致病药物的药动学和药理作用特点。作用特点。B B型反应，可根据

34、该药物的变态反应的特点或药型反应，可根据该药物的变态反应的特点或药物遗传学来判断其潜伏期物遗传学来判断其潜伏期第第3 3节节 药品不良反应因果关系评定药品不良反应因果关系评定依据及评定方法依据及评定方法一、药品不良反应因果关系一、药品不良反应因果关系评定依据评定依据第四十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月2 2文献合理性文献合理性，指与现有资料指与现有资料(或生物学上的合理性或生物学上的合理性)是否一致，即从其他相关文献中已知的观点看因果关系的合理是否一致，即从其他相关文献中已知的观点看因果关系的合理性性既往史既往史，以前对该反应的结论性报告，即在动物，以前对该反应的结论性报告，即在

35、动物试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应，有诊试验或临床研究和应用中已经肯定过的反应，有诊断意义；否则要进行详细研究，以确定新发生或新断意义；否则要进行详细研究，以确定新发生或新发现的不良反应，寻找可能原因及药理学基础，以发现的不良反应，寻找可能原因及药理学基础，以解释和确定其相关性解释和确定其相关性只有来源于专业学术刊物或出版物的资料才有一只有来源于专业学术刊物或出版物的资料才有一定的可信度；不要单纯依赖说明书或大型教科书；定的可信度；不要单纯依赖说明书或大型教科书；不要只参照刊物最新发表的病例报告；文献资料较不要只参照刊物最新发表的病例报告；文献资料较少的新药，可参考同类药物报道少的新药

36、，可参考同类药物报道第五十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月3 3撤药试验撤药试验(dischallenge)(dischallenge)和和特异性治疗特异性治疗，在停止使用被怀疑的药物或者是用了特异性对在停止使用被怀疑的药物或者是用了特异性对抗药后可否改善抗药后可否改善，如是则二者间存在因果关系的可能性大，如是则二者间存在因果关系的可能性大未采取措施即改善未采取措施即改善，应考虑是否出现了耐受性，应考虑是否出现了耐受性采取措施后即改善采取措施后即改善，应区别措施的结果还是病理变化的结果，应区别措施的结果还是病理变化的结果采取措施后未改善采取措施后未改善，有些不良反应是不可逆的损害，有

37、些不良反应是不可逆的损害第五十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月4 4再次用药结果再次用药结果，激惹现象激惹现象(rechallenge)(rechallenge)，再次使用被怀疑的药物后再次使用被怀疑的药物后(包括皮试包括皮试)这种不良这种不良反应又发生，停药再次消失，则二者间确实存反应又发生，停药再次消失，则二者间确实存在因果关系在因果关系对于严重的不良反应，实施再暴露在伦理上不可对于严重的不良反应，实施再暴露在伦理上不可再次用药应据药动学参数，待药物在体内完全消再次用药应据药动学参数，待药物在体内完全消除后再进行除后再进行同时中断两种使用的药物，再暴露其中一个药物同时中断两种使

38、用的药物，再暴露其中一个药物如果再次用药没有出现以前相同症状，则根据是如果再次用药没有出现以前相同症状，则根据是否能用现有理论来解释否能用现有理论来解释如能，则存在因果关系如能，则存在因果关系如不能，则怀疑或否定存在因果关系如不能，则怀疑或否定存在因果关系第五十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月5 5影响因素甄别影响因素甄别，与并用药物作用、患者病情，与并用药物作用、患者病情进展和其他治疗措施相关进展和其他治疗措施相关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检查等系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检

39、查等排除诊断排除诊断，是否有药物以外的可疑因素引起这种，是否有药物以外的可疑因素引起这种反应，如原疾病、原手术或诊断操作等造成的后果反应，如原疾病、原手术或诊断操作等造成的后果同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其他治疗方法的影响他治疗方法的影响(放、化疗放、化疗)，患者的心理作用，患者的心理作用第五十三张，PPT共八十二页，创作于2022年6月5 5影响因素甄别影响因素甄别，与并用药物作用、患者病情，与并用药物作用、患者病情进展和其他治疗措施相关进展和其他治疗

40、措施相关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关询问病史，寻找是否存在影响或干扰这种因果关系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检查等系的因素，如饮食因素、环境因素、实验室检查等排除诊断排除诊断，是否有药物以外的可疑因素引起这种，是否有药物以外的可疑因素引起这种反应，如原有疾病、原先手术或诊断操作等造成的反应，如原有疾病、原先手术或诊断操作等造成的后果后果同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互同时存在的其他药物所致，几种药物的不良相互作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其作用，原患疾病或其他原有疾病或并发症引起，其他治疗方法的影响他治疗方法的影响(放、化疗放、化疗)，患者的心理作用

41、，患者的心理作用第五十四张，PPT共八十二页，创作于2022年6月6 6以前是否在用同一药物或相似药物之后有相以前是否在用同一药物或相似药物之后有相同的反应同的反应7 7药物药物剂量增加或降低剂量增加或降低时，反应是否也随之加时，反应是否也随之加重和改善重和改善8 8应用安慰剂后应用安慰剂后，这种反应是否仍然发生，这种反应是否仍然发生9 9治疗药物监测治疗药物监测(TDM)(TDM)，从血液或其他体液内，从血液或其他体液内检测到可引起毒性的药物浓度是很重要的证据检测到可引起毒性的药物浓度是很重要的证据1010反应是否被任何反应是否被任何客观证据客观证据证实证实第五十五张，PPT共八十二页，创作

42、于2022年6月因果关系评价：最关键、最困难因果关系评价：最关键、最困难微观评价和宏观评价微观评价和宏观评价(一一)微观评价微观评价：指具体的某一不良事件与药：指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断判断 常用常用KarchKarch和和LasagnaLasagna评定方法评定方法被视为基本准则被视为基本准则因果关系的因果关系的关联关联度度(degree of probability)(degree of probability)1 1肯定肯定(definite)(definite)合理的时间顺序；合理的时间顺序；停药后反停药后反

43、应停止；重新用药，反应再现；应停止；重新用药，反应再现；符合被怀疑药品的不符合被怀疑药品的不良反应；良反应；从体液或组织内测得的药物浓度得到证实；从体液或组织内测得的药物浓度得到证实；不能由病人的疾病所解释不能由病人的疾病所解释二、药品不良反应因果关系评定方法二、药品不良反应因果关系评定方法第五十六张，PPT共八十二页，创作于2022年6月2 2很可能很可能(propable)(propable)合理的时间顺序；合理的时间顺序；符合药品已知的不良反应；符合药品已知的不良反应；经停药证实，经停药证实，但未经再给药证实；但未经再给药证实；不能由所患疾病来解不能由所患疾病来解释释3 3可能可能(po

44、ssible)(possible)有合理的时间顺序；有合理的时间顺序；与已知药品不良反应符合；与已知药品不良反应符合；患者疾病或患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果其他治疗也可造成这样的结果4 4可疑可疑(conditional)(conditional)时间顺序合理；时间顺序合理；与已知药品不良反应仅有一定的相符性；与已知药品不良反应仅有一定的相符性；不能以疾病来解释不能以疾病来解释5 5不可能不可能 不符合上述各项指标不符合上述各项指标第五十七张，PPT共八十二页，创作于2022年6月肯定：时间顺序合理；停药后反应停止，或迅速减轻或好肯定：时间顺序合理；停药后反应停止，或迅速减轻或好转；再

45、次转；再次很可能很可能可能可能可能无关可能无关待评价待评价无法评价无法评价国家药品不良反应监察中心国家药品不良反应监察中心(1999年年)肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价第五十八张，PPT共八十二页，创作于2022年6月贝叶斯贝叶斯(Bayes)(Bayes)不良反应法不良反应法非规则方法非规则方法计分推算法计分推算法(Naranjo(Naranjo法法)1010项指标基本同上；是、否、不知道项指标基本同上；是、否、不知道=9=9分，肯定；分，肯定；5-85-8分，很可能；分，很可能；1-41-4分，可能分，可能=0=0分，可疑分，可

46、疑第五十九张，PPT共八十二页，创作于2022年6月（二）宏观评价方法（二）宏观评价方法宏观评价宏观评价，指通过运用流行病学的研究手段和方法来验，指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说；证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说；又称又称数据集中后评价数据集中后评价，即收到一批同类报告后，经系统，即收到一批同类报告后，经系统研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措研究和分析后统一评价，可产生药物警戒信号、采取措施等施等信号出现期信号出现期:从不良反应潜伏到发现疑问从不良反应潜伏到发现疑问信号加强期：信号加强期：数据积累加速数据积累加速，

47、对药品不良反应监测有重要，对药品不良反应监测有重要意义意义信号评价期：大量信号产生需对该产品采取相应措施的信号评价期：大量信号产生需对该产品采取相应措施的时期时期第六十张，PPT共八十二页，创作于2022年6月描述性研究；分析性研究；实验性研究描述性研究；分析性研究；实验性研究1.病例报告病例报告 是单个病人暴露是单个病人暴露(expose)某种药物某种药物并产生某种并产生某种ADR的报告的报告2.病例系列病例系列(case repors and case series)是是对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果对曾暴露相同药物的一批病人的临床结果(某种某种ADR)进行评价和描述形成的报告进行评

48、价和描述形成的报告二者对于形成药物安全信号是非常有用的，但通二者对于形成药物安全信号是非常有用的，但通常均难以确定药物与常均难以确定药物与ADR的因果关系，也不能定量的因果关系，也不能定量评估评估ADR的发生率的发生率第第4 4节节 药物流行病学在药品不良反应药物流行病学在药品不良反应监测中的意义监测中的意义第六十一张，PPT共八十二页，创作于2022年6月3.安全趋势分析安全趋势分析(analysis of secular trends)：检查在出现某种：检查在出现某种ADR的病人中使的病人中使用某种药物的趋势，推测使用该药物可能是用某种药物的趋势，推测使用该药物可能是导致导致ADR发生的原

49、因，同时检查某种疾病发生的原因，同时检查某种疾病(或结果或结果)发生的趋势，推测这种结果是由所发生的趋势，推测这种结果是由所发生的发生的ADR造成的，检查这两种趋势是否造成的，检查这两种趋势是否相符相符该方法对于快速提供支持或反对某种假设的证该方法对于快速提供支持或反对某种假设的证据是极有用的据是极有用的，但缺少有关个体的资料，难以控制其中，但缺少有关个体的资料，难以控制其中的混淆因素，使结果容易被误解的混淆因素，使结果容易被误解第六十二张，PPT共八十二页，创作于2022年6月4.病例对照研究病例对照研究(case-control studies)是一种回顾性研究，是一种回顾性研究，是将患有

50、某种是将患有某种特殊疾病特殊疾病(怀疑由药物引起的怀疑由药物引起的ADR)的病例组的病例组与未患该疾病的对照组进行比较，找出两组先前与未患该疾病的对照组进行比较，找出两组先前药物暴露药物暴露的的差异，研究前者差异，研究前者使用可疑药物的几率使用可疑药物的几率是否更高，可疑药物是否更高，可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果差异有显著性意在病例组的暴露率与对照组比较，如果差异有显著性意义，说明义，说明ADR与可疑药物的相关成立与可疑药物的相关成立优点：优点：1)一次调查，可研究多种危险因素；一次调查，可研究多种危险因素；2)所需研究对所需研究对象较少，可较快进行，尤宜于罕见或潜伏期很长的象较