肿瘤细胞侵袭转移机制的研究现状-肿瘤细胞侵袭实验.docx

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1、肿瘤细胞侵袭转移机制的研究现状:肿瘤细胞侵袭实验 摘要肿瘤细胞侵袭转移是恶性肿瘤的主要特征，是引起恶性肿瘤患者死亡的首要因素。肿瘤侵袭转移是一个困难的、多因素调控的动态过程，它的发生涉及到肿瘤细胞及其所处的微环境中困难的信号通路，这些信号通路的激活及相互作用介导了肿瘤的转移侵袭、存活、以及生长过程。对于肿瘤侵袭转移机制的探讨将有助于深化了解转移过程，并可以识别到有意义的治疗靶标，为临床诊断和治疗奠定基础。 关键词肿瘤侵袭转移；肿瘤干细胞；上皮间质转化；microRNA 肿瘤侵袭转移是恶性肿瘤的重要生物学特征。大多数癌症患者并非死于原发性癌而是死于转移性癌1，肿瘤的转移是多因素、多基因相互协调作

2、用的多阶段过程。 每个组织、器官都有自身的结构，肿瘤细胞侵入这种器官就必需应对环境的压力，包括：氧气和养分的缺乏，低pH，活性氧自由基和炎症反应调整因子，经过环境的选择后，肿瘤细胞获得恶性的表型。另外，肿瘤细胞内源性的基因组不稳定性增加了其获得转移实力的可能性，基因组不稳定及异质性的肿瘤细胞具有染色体缺失、易位、重排等与癌症相关的特征。原发灶肿瘤中只有很少一部分细胞具有转移实力。在动物模型中，只有1%甚至更少的细胞可以进入循环系统进行转移2。 近年来，针对肿瘤侵袭转移的探讨，在基础和临床的各个领域均有不同程度的进展和突破。现仅从以下几个方面介绍： 1、肿瘤干细胞与侵袭转移 肿瘤干细胞（canc

3、er stem cells， CSC）是肿瘤群体中具有自我更新（self-renewal）、分化（differentiation）和稳态限制（homeostatic control）实力的细胞亚群.只有这部分细胞在移植到免疫缺陷动物体内后才具有成瘤的实力。除了白血病以外，目前已从乳腺癌、脑肿瘤、肝癌、大肠癌、前列腺癌、胃癌、肺腺癌、结肠癌、胰腺癌等3实体瘤中依据各自不同的表面标记分别出具有干细胞特征的细胞亚群。 由于肿瘤群体中只有干细胞具有很强的迁徙运动实力，很强的自我更新、增殖实力，以及在生疏环境中生存的实力，所以只有肿瘤干细胞才有实力长期维持肿瘤的生长。因此，人们推断至少在部分肿瘤中转移瘤

4、的形成应当由肿瘤干细胞来完成4。 关于肿瘤干细胞是否存在，以及其是否参加了肿瘤的形成和转移，目前尚未得到试验证据，而且肿瘤干细胞与癌症转移的关系也并不清晰。“肿瘤干细胞假说”认为，癌症起源于一些具有同正常组织干细胞类似性质的细胞，称为“肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞”。然而这个假说却引起很大的争辩，这个争辩不仅仅限于乳腺癌，在其他器官的癌症中也存在5-11。Polyak等探讨表明，“肿瘤干细胞假说”仅仅关注于探讨特定类型细胞形成新的肿瘤的实力，忽视了肿瘤细胞及其微环境之间相互作用的困难性。在探讨肿瘤干细胞的过程中，通过细胞表面标记物鉴定细胞亚群的方法是无可否的.探讨人员视察到小鼠体内具有特定表面标记

5、物的细胞更易起始新的肿瘤，但是他们并不能断定这种表面标记物是形成肿瘤细胞所特有的12。因此，不同的癌症中，肿瘤的形成有着不同的模式，并不遵循单一的模式或者规律。 最近，Hermann 等13利用人胰腺癌作为模型，证明了肿瘤干细胞与转移的关系.利用原代人类肿瘤和永生化细胞系识别出了一小群类似于干细胞的肿瘤细胞，这些细胞可以自我更新。将CD133 做上标记，发觉这些细胞也会对常规的化疗产生抗性，这为此种疾病导致生存希望渺茫的缘由提出了一种可能的说明。还发觉了CD133+ 细胞的一个亚组，这些细胞在肿瘤与健康组织分界处也会表达趋化因子受体4（chemokinereceptor 4，CXCR4），当探

6、讨人员将这些细胞注射入小鼠中时，小鼠会形成原代肿瘤，发生肿瘤转移，但是当利用CXCR4 抗体进行预培育或者消耗CXCR4+ 细胞的时候，小鼠会保持致瘤性，却丢失了肿瘤转移的实力。这说明这组CD133+CXCR4+ 的癌症干细胞是肿瘤转移所必需的。由于干细胞对常规治疗不敏感，可以产生抗性，因此也是肿瘤复发转移的主要缘由。相识肿瘤干细胞在侵袭转移中的作用，可供应新的抗转移思路，为临床上治疗肿瘤供应依据14。 另外，特异的microRNAs 参加维持肿瘤干细胞表型以及肿瘤细胞的侵袭和转移。miRNA 介导的通路是细胞干细胞化（stemness）的基础15。胚胎干细胞含有大量特异的miRNAs，其一方

7、面参加基因调整，另一方面受到自我更新和多潜能性转录因子的限制16。胚胎干细胞中大多数重要的miRNAs也参加了细胞周期调控以及肿瘤发生。Yu 等提出let-7 在肿瘤干细胞扩增及运动方面的作用.在乳腺癌肿瘤干细胞中，let-7 表达量显著下降，把细胞移植入裸鼠体内时，将促进体内肿瘤的形成和转移实力17。另外一个参加干细胞化的miRNA 是miR-206，探讨表明其与乳腺癌的转移复发呈负相关18。miR-101 具有双重的作用：促进细胞干细胞化和转移，通过抑制EZH2 的表达，miR-101 不仅可以限制肿瘤细胞的增殖，还可限制其转移和侵袭实力。miR-101 在胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结

8、肠癌中是显著低表达的，在胰腺癌的转移灶中是不表达的。因此，miR-101 表达量的下降是与肿瘤生长和转移相关的分子标记19。 2、上皮间质转化在肿瘤侵袭转移中的作用 上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）是一种基本的生理病理现象，是胚胎发育中形态发生过程的重要部分。20 世纪80 年头最早认为EMT 是胚胎发育的重要特征。在EMT 过程中，上皮细胞获得成纤维样细胞的特征：细胞间粘附减弱、运动性增加，且细胞间紧密连接及细胞极性均被破坏。胚胎发育过程中参加EMT 过程的基因被证明参加限制转移过程。越来越多的证据表明，EMT 是很多肿瘤侵袭和转移

9、早期的一个重要的过程20。EMT 概念的提出访人们对肿瘤侵袭转移机制有了更深刻的理解。EMT 的一个重要标记是E- 钙粘素（E-cadherin）表达的下调，在发育和癌症发生过程中，EMT 部位E- 钙粘素持续性表达下调。E- 钙粘素的表达水平与肿瘤发生的阶段相关21，22。很多转录因子抑制E- 钙粘素的表达，如：Snail/Slug 家族蛋白、Twist、EF1/ZEB1、SIP1 和E12/E47.其中Snail 通过抑制E- 钙粘素的表达在EMT 和乳腺癌的转移中发挥了重要的作用23，24。另外，Snail 在起始原发瘤转移表型过程中发挥着重要的作用，因此Snail可作为EMT 发生早期

10、的标记物。 EMT 是一个动态的过程，来自微环境的刺激可以引发EMT，这些刺激包括：胞外基质，如胶原和透亮质酸，和很多分泌的可溶性因子，如Wnt、转化生长因子 （transforming growth factor-，TGF-）、Hedgehog、表皮生长因子（ epidermalgrowth factor，EGF）、肝细胞生长因子（ hepatocytegrowth factor，HGF ）和细胞因子25。这些微环境的刺激通过调整信号通路来起始和限制EMT 以及癌症转移.其中Wnt、TGF-、Hedgehog、Notch 和nuclear factor-B（NF-B）通路在EMT 过程中发挥

11、了重要的作用。在Wnt 信号通路中，Wnt 通过抑制糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）的活性，稳定Snail 的蛋白质水平来诱导EMT 和癌症转移26。Hedgehog 信号通路中，抑制剂环杷明（cyclopamine）可以阻断信号通路并抑制前列腺癌的侵袭和迁移，这是通过抑制前列腺癌细胞的EMT 过程实现的27。在乳腺癌模型中，NF-B 被认为是EMT 过程的重要调整因子。在这个模型中，NF-B 信号通路关系到EMT过程的各个方面，同样在肿瘤转移中也有重要作用28。 目前，已报道很多miRNAs 影响了EMT 过程。 癌细胞中miR-200 家

12、族成员（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141 和miR-429） 及miR-205 在EMT 过程中均表达下调29。肿瘤中miR-200 家族及miR-205 的丢失是由于ZEB 转录因子家族的抑制活性30，31，它们可以调整EMT相关基因（如：E- 钙黏素、黏蛋白、紧密连接蛋白ZO3、间隙连接蛋白和斑菲素蛋白）的表达32。与此同时，这些miRNAs 可以在不同水平上抑制EMT 过程3335。因此，肿瘤中这些miRNAs 的丢失激活了EMT过程，而在正常组织中它们可以开启EMT 和间质上皮转化的转换，从而维持平衡稳态。 在EMT过程中，上皮细胞脱离细胞外基质（e

13、xtracellular matrix，ECM）起始了细胞凋亡过程。细胞经过EMT后可以在没有胞外基质的环境中存活。很多凋亡与抗凋亡蛋白参加了EMT，过表达Bcl-2 和Bcl-XL 增加了细胞的迁移实力，却不影响原发瘤的形成36、37。Snail 和Slug 通过不同的基质抑制细胞凋亡，上调EMT过程中这些转录因子的表达，可以增加细胞反抗促凋亡信号引起的死亡的实力。这种抗凋亡作用在恶性肿瘤细胞分散和转移过程中发挥了重要的功能。所以通过EMT ，孕育了一组不依靠癌基因存活的肿瘤细胞，最终由其促进肿瘤的生长。 3、细胞凋亡与肿瘤转移 肿瘤细胞的侵袭转移过程是低效的，因为只有极少数的肿瘤细胞能够转

14、移到靶器官。试验表明，细胞凋亡是调整肿瘤细胞转移的重要机制。细胞凋亡对肿瘤转移的过程有多个调控环节，通过调整肿瘤转移过程中的三个步骤来影响转移效率38。 细胞凋亡发生在原发灶肿瘤细胞脱离ECM和邻近细胞的过程中。在调控转移的起始过程中，上皮细胞分别于ECM 和肌动蛋白骨架的降解，最终导致细胞形态变圆，利于其迁移.不过在上皮细胞分别ECM 时会诱发失巢凋亡（anoikis），而肌动蛋白的降解会诱发无定形凋亡（amorphosis）。 单个细胞的凋亡发生在循环系统中，主要是由于免疫监控系统和机械应激引起的。肿瘤细胞通过一些机制来避开由于机械应激所导致的凋亡过程，如HSP70 的表达，它是抗凋亡的，

15、是肿瘤转移的标记物。凋亡发生在靶器官微转移过程中，肿瘤微环境中CD44 与ECM 相互作用的发生，会抑制凋亡的发生。肿瘤细胞通过诱导血管的发生来抑制凋亡。 细胞凋亡是调整肿瘤转移的核心机制，一些肿瘤转移过程所涉及到的蛋白质对细胞凋亡也起到了调整作用。如：金属基质蛋白酶（metalloproteinases，MMPs），MMP15、MMP2MMP3 参加肿瘤细胞转移过程中的侵袭和血管发生39。最近探讨表明：MMP 参加了细胞凋亡的调整，MMP7 干涉死亡受体途径诱发的凋亡过程，是通过降解细胞表面受体，从而调整免疫监控过程40。另外，MMPs 在肿瘤的侵袭过程中也起到了肯定的作用。miR-21 除

16、了在实体瘤中过度表达外，其还参加了肿瘤转移的各个方面。在乳腺癌模型中，miR-21 被证明下调肿瘤抑制剂原肌球蛋白1（tropomyosin1，TPM1）的水平41。另外，miR-21 在不同的肿瘤模型中都能促进细胞的侵袭和转移42。miR-21 通过抑制RECK、TIMP3（MMP 抑制剂）和PTEN，提高MMP 的活性来增加肿瘤细胞的转移实力43。miR-21 诱导的PTEN 降低增加了黏着斑激酶1 的磷酸化，从而提高了MMP2 和MMP9 的表达水平44。 4、肿瘤器官特异性转移 肿瘤器官转移是有器官特异性的，不同肿瘤的转移对不同靶器官的亲和力不同。目前认为，靶器官的微环境对转移瘤的形成

17、至关重要。Paget 提出关于肿瘤转移的“种子”和“土壤”假说，认为肿瘤的微环境（土壤）影响恶性肿瘤（种子）的分布和移动，正是由于扩散的肿瘤细胞与特定部位微环境之间的相互作用，使得恶性肿瘤在其次器官发展为转移癌，这种“土壤”能进一步调整“种子”细胞的生长和分化。 “转移前环境学说（ pre-metastatic niche）”认为：在肿瘤细胞到达靶器官之前，会释放出若干因子，激活骨髓来源的造血干细胞（ hematopoietic progenitor cells，HPCs ），这些细胞会先于肿瘤细胞到达靶器官，在那里营造一个相宜于转移瘤细胞生存及增殖的微环境迎接肿瘤细胞的到来。探讨人员分别利用

18、不同颜色的荧光标识肿瘤细胞及骨髓来源的细胞，证明非肿瘤细胞会比肿瘤细胞更早到达转移部位，形成适合肿瘤细胞生长的微环境。而这一群骨髓来源的细胞是一群血管内皮生长因子受体1+（vascular endothelial growth factorreceptor 1，VEGFR1）的造血干细胞.癌细胞会释放出血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor， VEGF）、胎盘生长因子（placental growthfactor，PIGF等指挥HPCs 先到达癌细胞要转移的器官部位，形成一个适合癌细胞生长的环境45。随后，Kaplan 等46、47又具体地阐述了骨髓造

19、血干细胞环境”的特点，以及其在肿瘤转移和新生血管生成中的生理和病理机制，进一步阐明白“转移前环境”在肿瘤转移过程中的作用机制。与肿瘤相关的成纤维细胞和巨噬细胞可以通过创建一个适合肿瘤生长的微环境，从而促进肿瘤的生长，VEGFR1+ 骨髓来源的细胞与它们相像，也可以促进炎症反应，在靶器官位维持肿瘤细胞的生长48-50。VEGFR1 的激活增加了EMT 相关转录因子Snail、Twist 和Slug 的活性，同样其可以调整转移前微环境中的VEGFR1+ HPCs51。 由肿瘤细胞和间质细胞及血管细胞网络组成的肿瘤微环境参加了侵袭和转移过程中的细胞和分子事务，在肿瘤转移前微环境的形成过程中发挥了重要

20、的作用 52。miRNAs 可以通过调整肿瘤微环境的结构来参加转移过程，肿瘤微环境在很大程度上影响了肿瘤细胞的移动和存活。miR-29c 的靶基因都可以预料肿瘤转移的可能53。Tavazoie 等发觉miR-335、miR-126和miR-206 在转移灶中持续性下调。在人类原发瘤中miR-335 和miR-126 的低水平与其低转移实力相关。miR-335 抑制乳腺癌细胞转移的实力肯定程度上是由于其干脆抑制了SOX4 和腱糖蛋白C（glycoprotein tenascin C，TNC）的表达，TNC 可以降低细胞与胞外基质间的相互作用54。因此，miR-335 表达水平的降低将使肿瘤细胞获

21、得转移活性，通过上调促进转移基因表达的转录因子。 目前，对于肿瘤“转移前环境”的深化探讨和了解，有助于发觉新的肿瘤治疗靶标，也对深化地了解癌症转移的机制产生重大的影响55。该假说为肿瘤转移的临床治疗供应了新的思路。 参考文献： 1Ruiz P, Gnthert U. The cellular basis of metastasis. World J Urol,1996, 14(3): 141150 2Luzzi K J, MacDonald I C, Schmidt E E, et al. Multistep nature ofmetastatic inefficiency: dormancy

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