老年尿失禁治疗药物.docx

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1、老年尿失禁治疗药物 摘要：尿失禁是一种严峻影响患者生活质量的慢性病，现将其分类、病因及治疗药物作一综述，为医药工作者供应参考。 关键词：尿失禁；治疗药物；抗胆碱药；病因及分类 中图分类号：R694+.54文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)09-0059-04 国际尿控协会（International Continence Society，ICS）将不能由意志限制的漏尿定义为尿失禁（urinary incontinence）。流行病学探讨证明1，尿失禁虽然不会对患者的生命构成威逼，但对患者的日常行为和心理及社会交往都有影响，使患者感到懊丧、无助和焦虑，严峻影响患者的生活质量。

2、任何年龄都可发生尿失禁，约515的老年人患有不同程度的尿失禁，60岁以上的患者中女性是男性的2倍以上。 1尿失禁的分类 依据国际尿控协会第一次（1975年）和第五次（1979年）会议制定的标准，老年性尿失禁分为以下几种类型2。 1.1真性尿失禁 膀胱失去限制尿液的实力，膀胱空虚。常见缘由为尿道括约肌受损、先天性或后天获得性神经原性疾病。 1.2压力性尿失禁 1926年Howard首先将咳嗽、大笑、喷嚏及运动时发生的尿失禁称为压力性尿失禁。国际尿控协会明确规定，腹压增加时出现不自主的尿道内尿失禁是压力性尿失禁，系括约肌机能不全所致。 1.3急迫性尿失禁 指伴有剧烈尿意的不自主性漏尿。急迫性尿失禁

3、又分2类，（1）不自主漏尿由逼尿肌不自主收缩引起，称为运动型急迫性尿失禁；（2）有剧烈的排尿感而不伴有逼尿肌收缩，称为感觉型急迫性尿失禁。 区分压力性尿失禁和急迫性尿失禁是因为治疗方法不同。急迫性尿失禁能用抗胆碱能药物治疗。压力性尿失禁轻度者可通过骨盆底部肌肉熬炼或理疗改善，但通常须要外科手术。 1.4混合性尿失禁 指压力性尿失禁和急迫性尿失禁同时存在，并伴有膀胱括约肌机能不全。 1.5充溢性尿失禁 指膀胱过度充盈引起尿液溢出。见于各种缘由引起的慢性尿潴留，膀胱内压超过尿道阻力时，尿液持续或间断溢出。 1.6反射性尿失禁 指因神经性疾病产生的逼尿肌反射亢进作为主要动力引起的尿失禁。患者有不同程

4、度的逼尿肌反射亢进和低顺应性膀胱。 1.7不稳定性尿道 贮尿期尿道自发性下降，无逼尿肌收缩，伴有尿失禁称为不稳定性膀胱。病因不清，可能是骶髓逼尿肌中枢或（和）阴部内神经中枢病变，致使尿道外括约肌不自主松弛或盆神经节病变，引起尿道平滑肌不自主地松弛或迟发性尿道括约肌松弛。尿失禁可表现为压力性、急迫性、混合性，有的性高潮时出现尿失禁，有的是不明诱因的尿失禁。 1.8完全性尿道关闭机能不全 尿道关闭压呈持续负值，无膀胱压上升，尿失禁为持续性时为完全尿道关闭机能不全，有的学者称其为完全性尿失禁或括约肌缺失性尿失禁。也有学者将此类尿失禁视为真性压力性尿失禁中最严峻的一种类型。多见于先天性尿道括约肌发育不

5、全或缺失；外伤、分娩伤及医源性尿道括约肌损伤；冰冻尿道（frozen urethra），亦称之为管状尿道（pipe urethra），尿道外伤和外伤后尿道四周血肿激化，广泛纤维化、反复多次不适当的耻骨手术等。 2尿失禁的病因 吕胜启等3总结了老年性尿失禁的成因：正常控尿有赖于尿道内、外括约肌解剖结构及神经支配的完整性和盆底肌肉、膀胱颈和后尿道四周筋膜以韧带对尿道的支持。随着年龄的增长，在膀胱逼尿肌兴奋中起重要协同作用的细胞间连接削减，细胞间形成不正常的干脆短路。此外，尿道括约肌组织细胞萎缩，胶原蛋白合成削减，使组织弹性降低，造成患者控尿实力渐渐下降，导致尿失禁。 老年女性由于雌激素缺乏引起尿道

6、黏膜及黏膜下血管萎缩，丢失了尿道闭合实力，也可因多产或不良分娩损伤了括约肌，故更易发生尿失禁。朱兰4认为，阴道分娩引起盆底支持结构创伤性变更，尤其是盆底神经完整性被破坏，是发生女性尿失禁的主要缘由。老年男性因良性前列腺增生而易出现膀胱出口梗阻，控尿实力大大降低，也可因尿道梗阻而发生充盈性尿失禁和急迫性尿失禁。前列腺手术导致括约肌受损也可发生压力性尿失禁。 3治疗尿失禁的药物 3.1抗胆碱能药物 调整人类膀胱收缩的神经体液中最主要的部分是乙酰胆碱诱导刺激膀胱平滑肌中的节后副交感胆碱能受体。抗胆碱能药物通过竞争性抑制乙酰胆碱从而抑制膀胱的不稳定收缩，但此类药物易引起中枢神经系统的不良反应，如留意力

7、不集中、嗜睡和睡眠障碍等，常使患者不能耐受而使治疗中断5。 奥昔布宁（oxybutynin）应用已有近20年的历史，其有效性得到了广泛的证明，但用常规方法治疗至少50的受试者发生口干，且常因症状严峻而使治疗中断。Greenfield等6对不能耐受口服的10例患者尝试运用奥昔布宁膀胱灌注法，方法是取5 mg奥昔布宁溶于10 mL无菌盐水中于导尿后注入，早晚各1次。治疗后尿流淌力学显示，患者膀胱容量增加10140 mL，最大膀胱压下降1575 cm H2O。 托特罗定（Tolterodine）是一种较新的毒蕈碱受体（M受体）拮抗剂，对M受体有高度的亲和性和专一性。临床探讨表明，托特罗定能有效地改善

8、尿频和急迫性尿失禁，2.5 mg每日2次与奥昔布宁5 mg每日2次等效，但它对腮腺的影响明显小于奥昔布宁。托特罗定在胃肠道几乎能完全汲取，半衰期为60 h。 四胺类复合物普鲁本辛（即溴丙胺太林，propantheline bromide）是另一种常用的抗胆碱能药物，其胃肠道汲取很差。硫酸阿托品（atropine sulfate）则能很好地被胃肠道汲取，但由于它缺乏选择性，抑制膀胱活动所需剂量往往大于它抑制腮腺、支气管、汗腺分泌所需的剂量。胃肠道解痉药物双环胺（dicyclomine，即双环维林，dicycloverine）7具有较强的抗毒蕈碱活性和解痉作用，可使膀胱平滑肌松弛，依靠性增加膀胱容

9、量，从而增加患者的膀胱功能。盐酸黄酮哌酯（flavoxate hydrochlroide）除具有抗毒蕈碱作用外，还干脆对膀胱平滑肌有选择性解痉止痛的作用。 曲司氯铵是含有季铵离子的阿托品衍生物，主要用于伴有急迫性尿失禁的膀胱过度活动症，2004年通过美国FDA审批上市。此药能干脆并竞争性地与胆碱能神经末梢M1，M2，M3受体结合并拮抗乙酰胆碱对人膀胱平滑肌的收缩效应，从而有效地降低膀胱平滑肌的惊慌度、解除痉挛状态，增加最大膀胱容量。本品无论短期还是长期疗效与奥昔布宁相当，优于托特罗定。与其它抗胆碱药物相比，其最大的优点是不进入中枢神经系统，没有中枢神经系统毒性8。 达非那新（darifenac

10、in）是毒蕈碱M3受体拮抗剂，于2004年上市。文献报道，调整尿道膀胱收缩的M受体绝大多数是M3亚型。达非那新是毒蕈碱M3受体的强力抑制剂，它对于膀胱的选择性高于对心脏、中枢神经系统以及唾液腺的选择性。 2004年Vesicare（YM-905）在荷兰上市，其作用机制与达非那新相像9。Vesicare在体内分布广泛，清除率低，肯定生物利用度为88%，半衰期较长，可每日服用1次。Vesicare有良好的耐受性和较高的平安性，最常见的副作用是口干和便秘。 Fesoterodine和KRP-197是正在开发的毒蕈碱M3受体拮抗剂，前者正处于期临床试验阶段，后者正处于期临床探讨阶段。 3.2离子通道类

11、药物 3.2.1钙离子通道阻滞剂可用于治疗急迫性尿失禁。钙离子通道阻滞剂通过抑制平滑肌细胞的钙离子内流，降低逼尿肌的收缩力。一些临床上用于治疗心血管疾病的药物如硝苯地平（nifedipine）、维拉帕米（verapamil）等，已经证明对人类膀胱逼尿肌有抑制作用。 3.2.2钾离子通道开放剂钾通道激烈剂可增加细胞内钾离子外流，导致膜超极化，削减其它离子通道激活的可能。一些典型的、具有膀胱选择性的钾通道激烈剂可用于治疗压力性尿失禁。 NS-8是由日本新药公司（Nippon Shinyaku）开发的钾通道激活剂。目前处于期临床探讨阶段。动物试验结果表明，NS-8能增大膀胱容量而不影响膀胱最大收缩压

12、。膀胱内注射NS-8后，等容收缩作用（isometric contract effect）呈剂量依靠性，但不影响收缩的频率10。膀胱内压测量图中，在膀胱内尿液存储阶段，NS-8能削减膀胱传入骨盆神经的排出频率，从而降低膀胱内压。NS-8通过降低传入骨盆神经的活性，抑制频尿反射，因而可用于治疗尿频和尿失禁等症状。 Cromakalim 3和ZD-6169均已进行临床药物试验11。由于Cromakalim 3选择性差，抑制血管的作用约是抑制逼尿肌的8200倍，通常使血压降低的剂量对膀胱没有作用。尽管临床试验证明，它可使35%患者的主、客观症状得到改善，但尚难以确定其疗效。ZD-6169在体内具有选

13、择性，可降低大鼠的排尿次数，而无心血管副反应。此外，还可通过抑制对辣椒碱敏感的C纤维传入提高膀胱容量。膀胱内灌注ZD-6169有希望成为治疗急迫性尿失禁的一种替代方法。 A-151892是由Abbott公司和Icegen公司联合开发的一种强大而有效的钾通道开放剂，可用于治疗膀胱过度活动症和下尿道症状，目前尚处于临床前探讨阶段12。 3.3前列腺素（PG）抑制剂 PG在膀胱尿道的作用是多方面的，现已证明，膀胱平滑肌和黏膜均可合成PG，膀胱的神经刺激和炎症可诱发PG合成。PG可促进逼尿肌收缩，故抑制PG合成可削减逼尿肌的不正常活动，但由于其副反应发生率较高，使PG抑制剂在治疗急迫性尿失禁方面受到了

14、限制。目前常用的PG抑制剂有布洛芬（ibuprofen）和吲哚美辛（indometacin）。 3.4肾上腺素能拮抗剂 受体阻滞剂可使膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌松弛，降低尿道内压，减小出口阻力。受体阻滞剂可分为非选择性受体阻滞剂、选择性1受体阻滞剂、选择性长效1受体阻滞剂、超选择性1受体阻滞剂。其代表药物分别为酚苄明（phenoxybenzamine），哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin）、坦索罗辛（tamsulosin，又名坦洛新）。各种类型的受体阻滞剂疗效相差不大，但副反应却相差甚大，临床上常用的哈乐胶囊是一种缓释制剂。 3.55-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素抑制

15、剂 盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride）是由礼来（Lilly）公司开发的抗尿失禁药物，主要用于治疗压力性尿失禁和抑郁症13。动物试验表明，5-HT和去甲肾上腺素神经递质参加了尿失禁的过程，度洛西汀为去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制剂，可抑制肾上腺素能神经末梢对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取，增加尿道平滑肌去甲肾上腺素的收缩作用，从而用于治疗压力性尿失禁。 3.62肾上腺素能激烈剂 此类药主要用于治疗压力性尿失禁，人类膀胱颈和尿道近段2肾上腺素能受体占优势，受刺激时可以促使平滑肌收缩，变更尿道静止压、最大尿道压和最大闭合压，使出口阻力增加，从而有利于控尿。由于2肾上腺

16、素能受体在全身分布广泛，故其副反应不行避开。临床探讨证明，2肾上腺素能激烈剂与雌激素联合应用可产生协同作用，削减副反应。目前临床用的2肾上腺素能激烈剂为盐酸米多君（midodrine hydrochloride ）。 盐酸米多君能刺激括约肌和膀胱上的2肾上腺素能受体，从而增加膀胱括约肌的张力，推迟膀胱排空，限制排尿。因它不能从血液进入大脑或中枢神经系统，推想其不良反应要比其他尿失禁治疗药小。 朱兰等14用单中心、前瞻性随机比照的探讨方法对盐酸米多君和盆底肌肉熬炼2种治疗效果进行评价，前者有效率为85，后者为55，表明盐酸米多君和盆底肌肉熬炼均为非手术治疗压力性尿失禁的有效方法，而盐酸米多君的治

17、疗效果优于盆底肌肉熬炼。 3.7雌激素类 探讨表明，相当一部分中老年妇女的SUI（stress urinary incontinence, SUI, 妇女压力性尿失禁）是绝经后雌激素（estrogen，E）水平不足所致。现已证明，尿道和膀胱三角区及阴道具有胚胎同源性，尿道上皮和阴道上皮都有大量的雌激素受体。E可使尿道黏膜、黏膜下血管丛及结缔组织增厚，增加尿道的闭合压和尿道长度，从而加强尿道的“水封”机制。此外，动物试验表明，E还可增加尿道对2肾上腺素能刺激的敏感性。 3.8肾上腺受体激烈剂 肾上腺受体激烈剂特布他林（terbutaline）对正常人无反应，但对急迫性尿失禁患者有效。体外试验证明

18、，它可以松弛膀胱平滑肌，增加膀胱容量，明显降低排尿期膀胱内压，副反应主要有心悸、脉速增加等。 3.9健脾止遗片 健脾止遗片是我国1992年批准上市，用于治疗小儿遗尿症的中成药，此药虽批准用于治疗小儿遗尿症，但近年，不少中老年尿失禁患者运用也取得了满足效果15。此药经动物急性毒性和慢性毒性试验及多年临床应用证明，无任何毒性及不良反应。其主要成分是鸡肠和鸡内金提取物。鸡肠用于治疗尿失禁，我国古代中医药书籍如本经、别录、本草纲目等都有记载。 除了以上药物，治疗尿失禁的药物还有二甲亚砜（dimethyl sulfoxide）和辣椒辣素（capsaicin）等，目前主要采纳膀胱内灌注的方法，用于治疗膀胱

19、过度活动症。探讨表明，神经原脱敏剂Resiniferatoxin膀胱内滴注也可有效地改善尿失禁。 总之，治疗尿失禁的药物主要是西药，虽然起效快，短期疗效较好，但远期疗效较差，停药后复发率高，毒副作用较多，如口干、便秘、视力模糊、头痛、恶心、头晕、乏力等，甚至引起排尿障碍，有的造成中枢神经系统毒性。目前一些疗效好，毒副作用较少的新药正在不断开发并投向市场。 参考文献 1罗新. 尿失禁的社会卫生经济学问题J. 好用妇产科杂志，2003，19（2）：68-69. 2逄健，赵丽嫣. 尿失禁的分类标准及压力性尿失禁的诊断J. 好用妇产科杂志，2003，19（2）：71-73. 3吕胜启，张杰. 老年性尿

20、失禁J. 世界临床药物，2003，24（11）：672-676. 4朱兰. 国际尿控协会第33届国际研讨会纪要J. 中华妇产科杂志，2004，39（11）：790-792. 5Andersson K E. Antimuscarinics for treatment of overactive bladderJ. Lancet Neurol, 2004, 3(1): 46-53. 6Greenfield S P, Fera M. The use of intravesical oxybutynin chloride in children with neurogenic blanderJ. J

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23、and in vivo characterization of a novel naphthylamide ATP2 sensitive K+ channel opener,A-151892J. Br J Pharm, 2004, 143(1): 81-90. 13 Mealy N E, Bayes M, Leeson P A. Monograph updates of urologic drugsJ. Drugs Fut, 2003, 28(4): 396-414. 14 朱兰，朗景和，海宁，等. 盐酸米多君和盆底肌肉熬炼治疗压力性尿失禁的随机比照探讨J. 中华妇产科杂志，2006，41（8）：537-539. 15 王希芝，任慧霞. 中老年女性尿失禁的发生与治疗J. 食品与药品，2006，8（3）：68-69. “本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”