昆虫系统学研究进展 眼后段给药系统研究进展.docx
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1、昆虫系统学研究进展 眼后段给药系统研究进展 摘要:由于眼部生理结构的困难和诸多屏障的影响,很多药物治疗眼后段疾病的作用甚微。滴眼剂治疗眼前段疾病有效,而治疗引起视力损伤的眼后段疾病几乎无效。玻璃体内注射可使药物干脆到达眼后段,但却有给药不便及引发严峻副作用的风险。因此,一种平安有效的给药途径对治疗眼后段疾病极为重要。 关键词:眼后段;植入剂;微粒:靶向;离子电渗 中图分类号:R988.1 文献标识码:A 文献编号:1672-979X(2010)03-0121-05 眼球在解剖学上可分为眼前段和眼后段两部分。眼前段主要包括角膜、前房、虹膜、晶状体和睫状体;眼后段主要包括玻璃体、视网膜和脉络膜。老
2、年黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)、增生性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy,PVR)、脉络膜新生血管(choroidal neovaseularization,CNV)、巨细胞病毒(cytomegalovirs,CMV)视网膜炎等眼后段疾病是引起视力损伤的主要缘由。市场上的眼用制剂以滴眼剂、眼用凝胶剂和眼膏剂为主。滴眼剂滴入结膜囊内,首先与泪液结合,才能透过角膜向眼内转运。正常人结膜囊容积为2030L,除约10L正常泪液外,最多能容纳20L药物,多余药液在与泪液混合前已排出眼外。此外由于泪液稀释
3、及鼻泪管流失等缘由,只有不到5给药量的药物能到达眼内。由于较长的扩散距离和房水从睫状体到Schlemms管的对流,药物进入眼内后几乎不能到达眼后段组织。 全身给药是治疗眼部疾病的另一途径。然而,由于血一房水屏障和血-视网膜屏障的影响,药物很难进入视网膜组织和玻璃体腔内。大剂量和频繁给药还会引起全身副作用。玻璃体内注射可使药物到达眼后段组织,但一般药物在玻璃体内的半衰期较短,需反复注射才能达到治疗目的,不但增加患者苦痛,而且增加了感染、晶状体损伤、视网膜损伤、视网膜脱离、玻璃体出血等并发症的发生。 由于眼部独特的解剖学特点,限制了很多眼部给药剂型的临床应用,眼后段给药系统的探讨进展也非常缓慢。现
4、将国内外文献中眼后段给药系统的探讨进展作一简介。 1缓控释给药系统 1980年起广泛开展了各种缓释控释药物的探讨。目前,用于眼后段的缓释控释给药系统主要有植入剂、脂质体、纳米粒等。 1.1植入剂 植入剂一般须要手术植入,可在眼内长期保持药物的有效治疗浓度,可以绕过血一眼屏障干脆到达作用部位,避开全身给药和玻璃体内注射的副作用,且所需剂量较小。依据所用聚合物材料的不同,植入剂分为非生物降解型和生物降解型。前者可更精确地限制药物释放和维持更长的作用时间,但须要二次手术取出。 1.1.1非生物降解型植入剂常用的聚合物材料包括聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)和乙烯-醋酸乙烯酯(e
5、thylene-vinyl acetate,EVA)。药物用一层可渗透的PVA膜包被,再用不行渗透的EVA膜部分包被,药物可从未包被的区域缓慢释放。该装置的释药过程符合零级速率,没有药物最终的突释,是志向的释放模型。由于此装置较大,植入时须要在平坦部行。45mm巩膜切开术,并且须要二次手术取出。约12的患者植入此装置后发生玻璃体出血、孔源性视网膜脱离、眼内炎、囊样黄斑水肿等并发症。 美国Bausch & Lomb公司的Vitrasert和Retisen是临床上应用的非生物降解植入剂。Vitrasert是第一个更昔洛韦植入剂(1996年通过FDA批准),EVA和PVA限制更昔洛韦释放,可有效限制
6、艾滋病引起的CMV视网膜炎达8个月,但可增加视网膜脱落的概率和引起短暂性视网膜炎。Retisert是进入市场的第一个治疗非感染性眼葡萄膜炎的醋酸氟轻松植入剂,PVA和二甲硅油限制其释放达3年,可有效限制眼葡萄膜炎的发展,但有引起白内障和上升眼内压等副作用的风险。 1.1.2生物降解型植入剂常用的材料包括聚乳酸(poly-lactic acid。PLA)、聚羟乙酸(poly-glycolic acid,PGA),它们的共聚物聚乳酸-羟乙酸(poly-lactic-co-glycolic acid,PLGA),以及亲水性白蛋白、明胶、胶原及壳聚糖等。 美国Allergan公司的Surodexl和P
7、osurdexl是进入期临床的可生物降解型植入剂。它们都是用PLGA包含不同剂量的地塞米松(Surodex1 60g,Posurdex1 700g)。Surodex1主要预防青光眼滤过手术后的炎症发生。Posurdex1主要用于治疗视网膜静脉闭塞引起的斑点型水肿、糖尿病性黄斑水肿以及眼葡萄膜炎,可以持续释放地塞米松1个月。 Kunou等用不同相对分子质量的聚合物制备植入剂。较高相对分子质量聚合物作为骨架,通过较低相对分子质量聚合物不断水解限制药物释放。此装置可提高药物释放率,有效避开药物突释。 明胶等亲水性聚合物可交联形成三维网状结构,它可通过聚离子而络合生物活性蛋白,避开化学结合破坏蛋白质的
8、生物活性。Yang等应用酸性明胶(等电点4.9)结合碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)制成植入剂,可引起角膜新生血管形成,比照组(单独应用bFGF组和明胶组)却没有明显的作用。此作用与所用bFGF的量和戊二醛交联剂的量相关。此装置可植入巩膜内或眼球周用以传递生物活性蛋白质。 1.2微粒给药系统 可生物降解的微球(纳米球)、脂质体等有可注射等优点,已用于传输药物到达眼后段。 1.2.1微球微球通过骨架溶蚀,最终形成小孔和裂缝限制药物释放。用溶剂蒸发法制备PLGA-塞来考昔微球(平均直径3.90.6m,载药量68.5),在链脲霉素诱导的小鼠糖尿病模型中,将含75g塞来考昔的微球结膜下注射入眼内。分
9、别在1,7,14d用高效液相色谱法检测视网膜、玻璃体、晶状体和巩膜的药物浓度,发觉PLGA-塞来考昔微球结膜下注射后可持续释药,抑制糖尿病引起的视网膜氧化应激损伤。 微粒的粒径影响药动学特征。玻璃体内注射后在玻璃体和小梁网中发觉直径2m微球,在视网膜中发觉直径200nm纳米粒。纳米载体可以实现药物对视网膜、玻璃体和小梁网组织的靶向性。Merodio等将更昔洛韦制成牛血清白蛋白纳米粒,注射至大鼠玻璃体内,2周后发觉有大量纳米粒呈一薄层存在于视网膜或近血。房水屏障区域。组织学探讨显示,纳米粒主要分布在玻璃体和睫状体,在光感受器层及其旁边未发觉有组织形态改变或炎症反应。Bourges等发觉纳米粒通过
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