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1、癫痫癫痫与偏与偏头头痛痛本讲稿第一页，共四十五页病例摘要病例摘要 男，9岁，辽宁宁口市人，病历号C878302因突发视觉改变，头痛，头晕，呕吐2年，伴惊厥发作2次于2005年11月8日入院。03年10月（7岁）玩耍中，突然眼冒金星，眼前光圈，视物变大，视物模糊伴头痛、头晕、恶心呕吐，行走不稳及双耳鸣，回家睡2-3h后完全缓解。1个月后再次上述发作后，出现双眼向右凝视，四肢强直，口吐白沫，持续约10余分钟。04年12月以后，上述第1次发作表现明显增频，每月数次，每次持续时间延长至4-5h。05年5月在视觉症状、头痛呕吐等症状后，再次出现惊厥发作，持续1-2分钟。曾在当地多次EEG检查未见异常，头

2、MRA（），TCD（）。生后第3d诊断为新生儿颅内出血，生长发育如常儿。家族史无特殊。N.S检查未见异常。头颅MRI（）。血乳酸水平正常。EEG示右额叶痫样放电。05.11.17开始应用TPM，目标剂量100mg/d06.7.17随诊 无头痛及惊厥发作，但每月有1次头晕伴乏力发作，持续数分至数h。无视觉先兆、头痛及惊厥。药后食欲减退，体重减轻1kg。TPM加至112.5mg/d。本讲稿第二页，共四十五页癫痫与偏头痛二种情况同时存在二种情况同时存在发作性眩晕（儿童）发作性眩晕（儿童）发作性腹痛（儿童）发作性腹痛（儿童）等等二者有什么相似之处二者有什么关联？如何鉴别？治疗上的异同？临床实践Epi？

3、MGR？EpiMGR？为什么讨论诊断上的困惑诊断上的困惑本讲稿第三页，共四十五页共同特征共同特征临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发作间回到基线状态的慢性NS疾病临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经、感知觉等二种情况可同时存在于同一患者 诊断和鉴别诊断困难诊断和鉴别诊断困难癫痫与偏头痛Ottman R,et al.Neurol 1996,47:918Anclermann E,et al editors.Migraine and epilepsy.Butterworth;Boston:1987:281-291本讲稿第四页，共四十五页关联关联高度共患近1/4的癫痫患者患偏头

4、痛，癫痫患者偏头痛比非癫痫人群高2.4倍偏头痛患者癫痫的中位患病率5.9%，明显高于普通人群（0.5%）已患其中一种疾病的患者，再患另一种病的可能性增加2倍癫痫与偏头痛Bigal ME,et al.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148本讲稿第五页，共四十五页关联关联偏头痛可诱发癫痫（migralepsy）16%有先兆的偏头痛患者先兆后即出现癫痫发作癫痫可促发偏头痛（postseizure headache）癫痫异常放电激活三叉N.血管或脑干系统导致偏头痛。癫痫与偏头痛Bigal ME,et a

5、l.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148本讲稿第六页，共四十五页关联关联癫痫发作可伴有头痛 发作前 发作期 发作后二者均是一些特殊综合征的特征如BOEP，良性Rolandic癫痫偏头痛变异型可能与癫痫混淆儿童良性发作性眩晕 周期呕吐综合征 基底型偏头痛 精神错乱型偏头痛癫痫与偏头痛Bigal ME,et al.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148本讲稿第七页，共四十五页二者关联的临床意义二者关

6、联的临床意义患其中一种时，患另一种的可能增加癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作或将头痛归因于惊厥发作）共患时选择治疗方案需考虑药物影响三环类抗抑郁剂常用来治疗MG。有降低发作阈值作用选择对二种均有效的药物，如偏头痛Epi 偏头痛高血压癫痫与偏头痛AEDs受体阻滞剂或Ca+拮抗剂本讲稿第八页，共四十五页癫痫样异常正常或非特异性异常EEGminhr持续时间多种多样通常为视先兆先兆有改变完整意识突然逐渐起病有时常有家族史癫痫癫痫偏头痛偏头痛临床特点临床特点鉴别诊断鉴别诊断癫痫与偏头痛癫痫与偏头痛Bigal ME,et al.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13Ha

7、ut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148本讲稿第九页，共四十五页常见少见言语障碍较常见极少嗅幻觉常见少见似曾相识常见（数秒数分）常见（560min）感觉异常腹部上升感恶心呕吐常见，偶腹泻胃肠道症状CPS常见少见自动症彩色 圆或球形图案无色 闪光暗点，黑白锯齿形图案暗点，同向偏盲视先兆短暂 多1min560min先兆持续时间癫癫 痫痫偏头痛偏头痛临床特点临床特点鉴别诊断（先兆）鉴别诊断（先兆）癫痫与偏头痛本讲稿第十页，共四十五页治疗目的癫痫 控制发作，无明显药物副作用，改善生活质量偏头痛 减少发作频率，严重性和时限 改善对急性治疗反应 改善功能，减少伤残 预

8、防发作进展为慢性MGRShorvon S,et al editor.The treatment of epilepsy.2004Goadsby PJ,et al.N Engl J Med,2002,346:257本讲稿第十一页，共四十五页治疗模式治疗模式急性治疗 针对发作预防治疗 发作间期用药，预防发作Shorvon S,et al editor.The treatment of epilepsy.2004Goadsby PJ,et al.N Engl J Med,2002,346:257本讲稿第十二页，共四十五页急性治疗急性治疗癫痫发作自限性偏头痛急性治疗急性治疗有延长发作病史丛集性SE中位

9、持续12min持续数h数日，中位24h少数延长的MGR发作SE偏头痛持续状态重叠(静脉内VPA)不同的治疗癫痫(BZDs等)偏头痛triptans非甾体类抗炎剂止痛剂几乎所有患者Norton J.Headache 2000,40:755Bigal ME,et al.Am J Ther 2004,11:130本讲稿第十三页，共四十五页癫痫 几乎每1例癫痫患者均保持预防性治疗偏头痛 预防治疗标准(AAFP/ACP-ASIM)2次，持续3d/m的致伤残性发作 急性治疗失败或禁忌 急性治疗2次/w 特殊MGR类型，如偏瘫型MGR，先兆延长，MGR性梗死 急性治疗不良反应 病人选择 急性和预防治疗的花费

10、预防治疗预防治疗Lipton RB.Headache 2005,45(suppl):219Snow V，et al.Ann.Int.Med 2002,137本讲稿第十四页，共四十五页取决于二种疾病的病理生理机制预防治疗本讲稿第十五页，共四十五页癫痫、神经元过度兴奋的机制癫痫、神经元过度兴奋的机制电压敏感性Na通道电压敏感性K通道受体 离子通道复合体 GABA-Cl通道复合体 兴奋性氨基酸受体阳离子通道复合体 Glutamate Aspartate本讲稿第十六页，共四十五页TGVS=trigeminal vascular sensitization.Adapted from Pietrobon

11、D,Striessnig J.Nat Rev Neurosci.2003;4:386-398.VasodilationNeurogenic InflammationHeadachePainAbnormal cortical activityHyperexcitable brain(Ca+,Glu,Mg+)Cortical Spreading DepressionActivation/Sensitization of TGVSAbnormal brain stem functionExcitation of brain stem,PAG,etc.Central Sensitization MGR

12、病理生理机制病理生理机制本讲稿第十七页，共四十五页Neuropeptides in migraine pathophysiologyDDT 2006;3:327-33 本讲稿第十八页，共四十五页Effect of CSD on arachidonic acid and NO release本讲稿第十九页，共四十五页减少皮层神经网络的兴奋性 抑制CSDMGR预防的策略预防的策略本讲稿第二十页，共四十五页偏头痛预防治疗药物临床试验概况偏头痛预防治疗药物临床试验概况药药 物物研究的样本量研究的样本量研究人群研究人群治疗时间治疗时间引用的试验(N)*ITT/完成者周数托吡酯1,538ITT26丙戊酸1

13、76ITT12阿米替林162完成者N=10012盐酸氟桂利嗪58ITT12心得安55ITT12苯噻嗪30ITT6*报道中最大样本量或最常被引用的临床试验本讲稿第二十一页，共四十五页EFNSEFNS关于关于MGRMGR药物治疗的指南药物治疗的指南依 据 临床试验的科学证据 文献检索 2005.1以前文献 Medline，Chochrane library 等 汇总（主席）讨论汇总讨论指南 专家意见本讲稿第二十二页，共四十五页EFNS MGR预防治疗首选次选第三选择-阻滞剂（美托洛尔，心得安）Ca+通道阻滞剂（西比灵）AEDs（TPM,VPA）阿米替林奈普生Petasites比索洛尔ASPGBPM

14、agnesium辅酶Q10等推荐药物推荐药物Evers,et al.Ear J Neurol.2006,13:560 本讲稿第二十三页，共四十五页1999年以来有几个小样本开放和对照研究显示有效2004年北美三个较大样本的临床试验（MIGR001，002，003）TPM预防偏头痛的临床试验预防偏头痛的临床试验本讲稿第二十四页，共四十五页TPM预防偏头痛的多中心预防偏头痛的多中心随机对照临床试验随机对照临床试验（1 1）三个临床研究的共同点研究目的研究目的 评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性设设 计计 多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、安慰剂对照纳入标准纳入标准 1265岁，6个

15、月IHS偏头痛病史，28天基线期312次偏头痛发作/m，15d的头痛/m本讲稿第二十五页，共四十五页治治 疗疗 MIGR001，002 四个治疗组 TPM50mg/d，100mg/d，200mg/d，Pla.MIGR003 四个治疗组 TPM100mg/d，200mg/d，Pla.PROP组 160mg/d.主要和次要终点主要和次要终点 6个月治疗期平均每月MG发作频率减少次数 有效率（50减少）起效时间 平均每月MG天数的变化 不良事件三个临床研究的共同点三个临床研究的共同点TPM预防偏头痛的多中心预防偏头痛的多中心随机对照临床试验随机对照临床试验（1 1）本讲稿第二十六页，共四十五页结结

16、果果MIGR001和002均显示100mg和200mg组主要和次要指标的变化均明显优于PLa组，二个剂量组有效性相当，但100mg组耐受性更好。MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。100mg组结果同MIGR001和002组。由于样本量问题TPM未与PROP直接比较，二组均与placebo组比较显示了相同的有效性。起效时间在第一个月内。本讲稿第二十七页，共四十五页TPMTPM预防预防MG(001)MG(001)：发作频率减少：发作频率减少/m/m*P0.001Silberstein SD.Arch Neurol 2004,61:490本讲稿第二十八页，共四十五页TPMTPM

17、预防预防MGMG（002002）本讲稿第二十九页，共四十五页TPMTPM预防预防MGMG（003003）MGMG平均频率变化平均频率变化（TPM vs Pla.TPM vs Pla.）MGMG平均频率改变平均频率改变（PROP vs Pla.PROP vs Pla.）本讲稿第三十页，共四十五页TPM100mg/d TPM100mg/d 预防偏头痛预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示：TPM 50mg/d 有效性低 100mg/d 有效且耐受性好 200m

18、g/d 疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差联合分析（pooled analysis）目的：评价TPM 100mg/d预防MG的有效性及安全性本讲稿第三十一页，共四十五页结果（1）TPM100mg/d TPM100mg/d 预防偏头痛预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析TPM有效性与Pla.比较Bussone G,et al.Int Clin Prac 2005,59(8):961本讲稿第三十二页，共四十五页结果（2）TPM100mg/d TPM100mg/d 预防偏头痛预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析50%的减少

19、本讲稿第三十三页，共四十五页结果（3）TPM100mg/d TPM100mg/d 预防偏头痛预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析75%的减少本讲稿第三十四页，共四十五页结果（4）TPM100mg/d TPM100mg/d 预防偏头痛预防偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析每月MG频率随时间的累积变化本讲稿第三十五页，共四十五页耐受性耐受性不良事件发生依次不良事件发生依次：感觉异常最常见50.5%机制碳酸酐酶抑制 轻至中度8%退出 多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失疲劳 TPM vs Pla 15%vs 11.8%退出T

20、PM vs Pla 4.7%vs 0.8%认知相关的不良事件记忆障碍6.7%导致停药2.6%注意障碍6.0%导致停药2.1%情绪障碍 6.0%；停药1.3%肾结石 3例（0.8%）均退出体重 6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg）超重的病人减3.1kg 正常BMI者减1.9kg本讲稿第三十六页，共四十五页安全性无安全性问题本讲稿第三十七页，共四十五页TPM预防偏头痛的长期疗效预防偏头痛的长期疗效（北美（北美3个双盲安慰剂对照研究后的开放延长研究）个双盲安慰剂对照研究后的开放延长研究）双盲期（6月）双盲转换期（7w）（减停双盲研究药物）开放扩展期8个月（所有病人均给TPM医生根据

21、病人反应逐渐加量至有效剂量）Rapoport A,et al.headache 2006,46:1151-60本讲稿第三十八页，共四十五页TPM预防偏头痛长期疗效预防偏头痛长期疗效Mean cumulative change in monthly frequency for patients previously randomized to double-blind topiramate or placeboHeadache 2006;46:1151-60BL=baseline DB=双盲 EP=终点 OLE=open-label extension本讲稿第三十九页，共四十五页TPM预防预防M

22、G机制机制MGMGTPMTPM多重作用机制GABA及Mg+浓度谷氨酸浓度线粒体异常Ca+通道病与NO相关的功能障碍电压激活的Na及Ca通道GABA受体谷氨酸受体的AMPA或Kainte亚型碳酸酐酶脑的兴奋性增加脑的兴奋性增加三叉三叉N.血管系统功能障碍血管系统功能障碍实验研究显示可能对三叉N.血管系统有抑制作用Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148Slorer RJ,et al.Neurology 2003,60(suppl1):A238本讲稿第四十页，共四十五页AEDs预防预防MG有效的临床意义有效的临床意义目前常用的预防MG的药物是-受体阻滞剂，

23、5-HT拮抗剂，Ca通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，不同药物伴有的副作用范围不同，因此AEDs预防MG有效，增加了医生和患者选择的机会。本讲稿第四十一页，共四十五页TPM对哮喘、DM无禁忌TPM可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功能改变）TPM可用于超体重及肥胖患者用于MG和Epi共患，可减少不必要的多药治疗，一箭双雕AEDs预防预防MG有效的临床意义有效的临床意义本讲稿第四十二页，共四十五页小 结MGR和Epi均系发作性NS慢性疾病，二者临床症状有重叠常共患，一种疾病存在时，另一种疾病共同存在的可能性增加。二种疾病均系发作性疾病，治疗包括急性期和预防性治疗二种。二种疾病的发病机理均与神经元的过度兴奋有关，因此针对Epi治疗而开发的一些AEDs，对偏头痛的预防也有良好效果，TPM和VPA是具有循证医学证据的MGR预防药物。本讲稿第四十三页，共四十五页小 结回顾了TPM预防MGR的几个重要的多中心、随即、双盲、安慰剂对照研究和开放扩展的临床试验，提示它是有效、安全的药物，延长治疗，有效性进一步改善。目前已被美国等52个国家批准。Epi与MGR共病时，AEDs是最好的选择。本讲稿第四十四页，共四十五页Thank you for your attention本讲稿第四十五页，共四十五页