老年人他汀类药物的安全性精选文档.ppt

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1、老年人他汀类药物的安全性本讲稿第一页，共十六页前 言n n大量证据表明,血脂异常是心肌梗死、脑卒中等致残、致死性动脉粥样硬化性疾病的危险因素。有效控制血脂能带来巨大获益,但很多关于调脂药物的大型随机双盲安慰剂对照的临床试验中,老年人往往被排除在外。临床试验的证据不足、对调脂治疗获益的怀疑,对副作用的担忧等因素,都导致了调脂药物在老年人中应用不充分。本讲稿第二页，共十六页本讲稿第三页，共十六页n n1 老年人血脂异常的特点老年人血脂异常的特点 流行病学研究表明流行病学研究表明,20,20 岁以后岁以后,总胆固醇总胆固醇(TC)(TC)和低和低密度脂蛋白胆固醇密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平随年龄

2、增加而升高水平随年龄增加而升高,欧美欧美国家报道女性于国家报道女性于60 岁左右达峰岁左右达峰,男性于男性于50 50 岁左右达峰,国人达峰年龄较欧美国家推迟国人达峰年龄较欧美国家推迟1010年左右年左右,以后以后TC 和和LDLC LDLC 随年龄增加逐渐降低随年龄增加逐渐降低;在增龄过程中在增龄过程中,高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)(HDLC)水平相对稳定;男性男性LDLC LDLC 增加速增加速度比女性快度比女性快,在在50 50 6060岁之后岁之后,由于绝经后激素水平改变,女性女性LDLC 水平明显上升并高于男性。与欧美国水平明显上升并高于男性。与欧美国家相比家相比,我国老年人我国老

3、年人TCTC、LDLC LDLC 和甘油三酯和甘油三酯(TG)(TG)水平低于西方人群,以轻中度增高为主。以轻中度增高为主。本讲稿第四页，共十六页n n2 老年人药代动力学及药效动力学变化老年人药代动力学及药效动力学变化 增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变增龄会引起药代动力学和药效动力学的改变,但由于在药物疗效但由于在药物疗效放大的同时存在吸收速度减慢、吸收时间延长放大的同时存在吸收速度减慢、吸收时间延长,生物利用度几生物利用度几乎没有变化乎没有变化;药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度、肝脏代谢和药代动力学依赖于机体构成、白蛋白浓度、肝脏代谢和药物消除药物消除,这些因素都可能随着年龄而改

4、变。老年人这些因素的这些因素都可能随着年龄而改变。老年人这些因素的变化可能引起血药浓度增加变化可能引起血药浓度增加,从而增加副作用风险。老年人由于从而增加副作用风险。老年人由于增龄或合并其他疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推增龄或合并其他疾病导致肾功能减退时更易出现副作用。因此推荐在老年人中尽量应用小剂量调脂药物使血脂达标。此外荐在老年人中尽量应用小剂量调脂药物使血脂达标。此外,老年老年人另一个重要问题是同时应用多种药物。据估计人另一个重要问题是同时应用多种药物。据估计,两种药物合两种药物合用的患者中有用的患者中有5.65.6 会出现相互作用会出现相互作用,5,5种药物合用时有种药物合

5、用时有5050 出出现相互作用现相互作用,而而8 8 种药物合用则种药物合用则100100出现相互作用。在实践中出现相互作用。在实践中避免药物相互作用是不可能的避免药物相互作用是不可能的,但是应该通过考虑药代动力学和药但是应该通过考虑药代动力学和药效动力学尽量减少相互作用带来的不良影响。效动力学尽量减少相互作用带来的不良影响。本讲稿第五页，共十六页3 调脂药物对不同器官系统的影响n n3.1 肝脏n n3.2 肌肉n n3.3 肾脏n n3.4 神经系统n n 3.4.1 周围神经病变n n 3.4.2 卒中n n 3.4.3 痴呆与阿尔茨海默病n n 3.4.4 肿瘤 本讲稿第六页，共十六页

6、n n3.1 3.1 肝脏肝脏n n 肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应肝功能异常是他汀类调脂药物使用中最常见的不良反应,很多药物及大部分脂很多药物及大部分脂溶性他汀溶性他汀(洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀)均经肝脏细胞色素均经肝脏细胞色素P450(CYP450)P450(CYP450)的同工酶的同工酶CYP3A4 CYP3A4 代谢代谢,因此最常见的药物相互作用及他汀因此最常见的药物相互作用及他汀的肝毒性可能与共同代谢途径有关。而水溶性他汀的肝毒性可能与共同代谢途径有关。而水溶性他汀(普伐他汀或瑞舒伐他汀普伐他汀或瑞舒伐他汀)不经过细胞色素不经过细

7、胞色素P450 P450 酶系统代谢酶系统代谢,因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于因此肝脏副作用相对较少。普伐他汀独立于P450 P450 酶系统代谢酶系统代谢,洛伐他汀通过洛伐他汀通过P450 P450 酶系统的另一种同工酶酶系统的另一种同工酶CYP2D9 CYP2D9 代谢代谢,因此药物相互因此药物相互作用风险较低。作用风险较低。n n 在他汀类药物应用过程中在他汀类药物应用过程中,谷丙转氨酶谷丙转氨酶(ALT)(ALT)升高大于升高大于3 3 倍正常上限的发生率倍正常上限的发生率约约0.50.52.02.0,多发生在开始用药后的多发生在开始用药后的3 3 个月内个月内,呈剂量依赖性。

8、老年人使用呈剂量依赖性。老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时常规剂量的他汀类药物治疗时,较少发生肝功能异常较少发生肝功能异常;在使用大剂量他汀类药物在使用大剂量他汀类药物时时,肝功能异常的发生率明显增高。肝功能异常的发生率明显增高。n n 在默克全球不良事件数据库在默克全球不良事件数据库(WAES)(WAES)中中,至至1999 1999 年年3 3 月月,已有已有17 17 例急性肝衰竭例急性肝衰竭和和232 232 例急性肝损伤例急性肝损伤,可能与使用洛伐他汀有关可能与使用洛伐他汀有关,据估计洛伐他汀发生肝衰竭的概据估计洛伐他汀发生肝衰竭的概率为百万分之二。另有研究推测率为百万分之二。另有

9、研究推测,他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他他汀相关肝衰竭的发生率约为每百万人年分之一。他汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道汀类药物导致急性肝功能衰竭的机制至今不明。有研究报道,他汀类药物能引起遗传易感他汀类药物能引起遗传易感个体发生自身免疫性肝损伤个体发生自身免疫性肝损伤,但这种病例非常罕见。至今仅有需要肝移植患者应用但这种病例非常罕见。至今仅有需要肝移植患者应用他汀类药物导致肝衰竭的报道他汀类药物导致肝衰竭的报道,但无因他汀类药物相关肝衰竭直接导致死亡的病但无因他汀类药物相关肝衰竭直接导致死亡的病例。现有的各种他汀类药物不良反应的数据库表明例。现有的各种他汀类

10、药物不良反应的数据库表明,任何他汀类药物都有导致肝任何他汀类药物都有导致肝衰竭的危险性衰竭的危险性,但这种概率均很低。但这种概率均很低。本讲稿第七页，共十六页n n3.2 肌肉n n n n 他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力、跛行他汀类药物引起肌病的常见临床表现为肌痛、肌无力、跛行,严重者可导致横纹严重者可导致横纹肌溶解。临床研究中肌溶解。临床研究中,接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是接受他汀类药物治疗患者肌肉症状的发生率是1.51.53.03.0,老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是老年人使用他汀类药物治疗后出现肌肉症状的发生率是0.80.813.213.2。

11、据报道据报道,在服用他汀类药物的人群中在服用他汀类药物的人群中,血清肌酸激酶血清肌酸激酶(CK)3(CK)3 倍正常值上限的倍正常值上限的发生率为发生率为3 35 5。肌痛是指肌肉疼痛或无力。肌痛是指肌肉疼痛或无力,不伴不伴CKCK升高升高,Hamilton-,Hamilton-craig craig 等报告其发生率为等报告其发生率为0.10.10.20.2,通常发生在用药后通常发生在用药后8 852 52 周。周。Newman Newman 等报告在不同的他汀类药物治疗中等报告在不同的他汀类药物治疗中,肌痛的发生率为肌痛的发生率为1.91.92.02.0,与与药物剂量无关。肌炎是指有肌痛等症

12、状伴药物剂量无关。肌炎是指有肌痛等症状伴CK CK 升高升高,常超过正常上限常超过正常上限10 10 倍以倍以上上,发生率为发生率为0.10.10.50.5。若出现肌炎后继续用药。若出现肌炎后继续用药,则可能进展为肌溶解。肌则可能进展为肌溶解。肌溶解是指有肌肉症状伴溶解是指有肌肉症状伴CK CK 明显升高明显升高(高于正常上限高于正常上限10 10 倍以上倍以上)和肌酐升高和肌酐升高,甚甚至急性肾衰竭至急性肾衰竭,是他汀类药物的最严重并发症。据统计是他汀类药物的最严重并发症。据统计,每百万处方中引起每百万处方中引起致死性肌溶症为致死性肌溶症为0.15,0.15,多发生在病情复杂或服多种药物的患

13、者。约多发生在病情复杂或服多种药物的患者。约1/3 1/3 的的RML RML 患者发生患者发生ARF,ARF,其中有其中有5 53030患者死亡。患者死亡。n n单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低于单用他汀类、贝特类和烟酸类药物时肌病发生率一般均低于0.20.2,联用时发生率联用时发生率明显升高。洛伐他汀与吉非罗齐联用明显升高。洛伐他汀与吉非罗齐联用,肌病发生率达肌病发生率达3 35 5 ,与烟酸联用时达与烟酸联用时达2 2。在洛伐他汀与吉非贝齐联用对照临床试验近。在洛伐他汀与吉非贝齐联用对照临床试验近600 600 例中例中,CK,CK 升高超过正常值上限升高超过正常值上限

14、3 3 倍以上而无肌肉症状的比例为倍以上而无肌肉症状的比例为1 1,因肌肉不适退出治疗者占因肌肉不适退出治疗者占1 1,且均不严重且均不严重,未发现肌溶解或肌红蛋白尿。未发现肌溶解或肌红蛋白尿。n n 本讲稿第八页，共十六页n n老年人老年人,尤其是瘦小的女性患者尤其是瘦小的女性患者,肝肾功能异常、多系统疾病并存、肝肾功能异常、多系统疾病并存、多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。多种药物合用、围手术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。在老年人中他汀和吉非罗齐联合治疗会增加肌病副作用在老年人中他汀和吉非罗齐联合治疗会增加肌病副作用,如果需要与如果需要与贝特类联合使用贝特类联合

15、使用,可首选非诺贝特可首选非诺贝特,因为非诺贝特与他汀类药物因为非诺贝特与他汀类药物的分解代谢无相互作用的分解代谢无相互作用,因此后者与他汀类药物联合调脂在老因此后者与他汀类药物联合调脂在老年人更为安全。而依折麦布和其他胆酸螯合剂与他汀类药物年人更为安全。而依折麦布和其他胆酸螯合剂与他汀类药物联合时均不增加肌病的风险。联合时均不增加肌病的风险。n n 在包含上万人的一系列药物临床试验在包含上万人的一系列药物临床试验,如如4S4S、LIPIDLIPID、CARECARE、WOSCOPS WOSCOPS 和和AFSCAP/TexSCAP AFSCAP/TexSCAP 试验都分析了他汀类药物试验都分

16、析了他汀类药物治疗的安全性治疗的安全性,证明他汀类药物在包括老年人的患者群中耐受证明他汀类药物在包括老年人的患者群中耐受性良好。在性良好。在HPSHPS研究中研究中,辛伐他汀治疗一年时发生肌病的风险为辛伐他汀治疗一年时发生肌病的风险为0.010.01。TNT TNT 研究分析了老年人应用他汀类药物的安全性。高研究分析了老年人应用他汀类药物的安全性。高剂量阿托伐他汀与低剂量相比副作用的发生率为剂量阿托伐他汀与低剂量相比副作用的发生率为8.38.3 比比5.25.2。高剂量和低剂量阿托伐他汀组由于副作用退出者分别为。高剂量和低剂量阿托伐他汀组由于副作用退出者分别为4.44.4 和和2.22.2,8

17、0 mg/d,80 mg/d 组有组有24 24 例例(1.3(1.3)出现转氨酶持续升高出现转氨酶持续升高3 3 倍倍以上以上,而而10 mg/d 10 mg/d 组仅有组仅有1 1 例例(0.1(0.1),),所有患者均未出现肌酶所有患者均未出现肌酶升高升高10 10 倍。在倍。在PROSPER PROSPER 研究中普伐他汀耐受良好研究中普伐他汀耐受良好,仅有仅有1 1 例例出现出现CK CK 增加增加3 3 倍倍,没有横纹肌溶解或肌酶升高没有横纹肌溶解或肌酶升高1010倍以上者。倍以上者。本讲稿第九页，共十六页n n3.3 肾脏 瑞舒伐他汀与蛋白尿(多为肾小管源性多为肾小管源性)风险增

18、加有风险增加有关关,尤其是在使用较大剂量的情况下。这种情况通常是暂尤其是在使用较大剂量的情况下。这种情况通常是暂时的时的,且与肾功能恶化无关。但美国药品食品医药管理且与肾功能恶化无关。但美国药品食品医药管理局局(FDA)(FDA)批准该药最高剂量批准该药最高剂量40 mg/d 内是安全的。美国脂质学会他汀类药安全评估工作组于2006 2006 年4 4 月发表关于他汀类药安全性报告中指出月发表关于他汀类药安全性报告中指出,在目前美国在目前美国FDA FDA 批准使用的剂量范围内他汀类药不会引起肾损害批准使用的剂量范围内他汀类药不会引起肾损害,包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小包

19、括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。慢性肾脏病球损害或功能不全、慢性肾功能不全疾病。慢性肾脏病(CKD)(CKD)不是他汀类药物的禁忌证不是他汀类药物的禁忌证,如果无横纹肌溶解的如果无横纹肌溶解的证据证据,不必中止他汀类药物治疗。他汀类药物治疗期间肾功能变化时,不必更换他汀种类。不必更换他汀种类。本讲稿第十页，共十六页n n3.4 神经系统n n 3.4.1 周围神经病变 美国脂质协会他汀安全工作组指出他汀类药物治疗美国脂质协会他汀安全工作组指出他汀类药物治疗患者发生外周神经病非常罕见。他汀并不会引起外周患者发生外周神经病非常罕见。他汀并不会引

20、起外周神经病神经病,也不损害记忆或认知功能。也不损害记忆或认知功能。n n 3.4.2 卒中 他汀类药物降脂是否增加卒中的发生也一度出现争论。他汀类药物降脂是否增加卒中的发生也一度出现争论。SPARCL SPARCL 研究针对有卒中研究针对有卒中/一过性脑缺血一过性脑缺血(TIA)(TIA)史但无冠心病史的史但无冠心病史的患者群患者群,随机接受阿托伐他汀随机接受阿托伐他汀80 mg/d 80 mg/d 或安慰剂治疗或安慰剂治疗,以卒中为主以卒中为主要终点进行分析。结果显示要终点进行分析。结果显示,与安慰剂组相比与安慰剂组相比,阿托伐他汀组主要终阿托伐他汀组主要终点即致死或非致死性卒中风险降低点

21、即致死或非致死性卒中风险降低1616,对于近期发生过缺血性对于近期发生过缺血性卒中卒中/TIA/TIA 而无冠心病史患者而无冠心病史患者,阿托伐他汀阿托伐他汀80 mg/d 80 mg/d 强化降脂可强化降脂可显著降低其卒中再发风险显著降低其卒中再发风险,且不增加脑出血风险且不增加脑出血风险,获益远大于风险。获益远大于风险。这是一项具有里程碑意义的研究这是一项具有里程碑意义的研究,为他汀类药物预防卒中复发提为他汀类药物预防卒中复发提供了强有力证据供了强有力证据,巩固了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地巩固了他汀类药物在缺血性卒中二级预防中的地位位本讲稿第十一页，共十六页n n3.4.3 痴呆

22、与阿尔茨海默病 阿尔茨海默病协会血管性痴呆系统评价组对他汀类药物预防血管性及非血管性痴呆进行了系统回顾性的评价。共入选了6 6 项关于痴呆的研究项关于痴呆的研究,2,2 项关于项关于血管性痴呆血管性痴呆(其中一项同时研究了痴呆及血管性痴呆其中一项同时研究了痴呆及血管性痴呆)的研究和的研究和2 2 项荟萃分析。涵盖了美国和英国从项荟萃分析。涵盖了美国和英国从14430 例痴呆者筛选的例痴呆者筛选的1372 1372 例患者和从4924 4924 例血管性痴呆例血管性痴呆者筛选的者筛选的116 例患者。结果表明他汀类药物治疗与血例患者。结果表明他汀类药物治疗与血管性痴呆并无相关性管性痴呆并无相关性

23、,在大部分队列研究和高质量研究在大部分队列研究和高质量研究中中,他汀并未显示出获益。目前,调脂治疗或他汀类药调脂治疗或他汀类药物不作为预防或治疗痴呆的推荐策略。物不作为预防或治疗痴呆的推荐策略。本讲稿第十二页，共十六页4 肿瘤n n辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄研究(SEAS)(SEAS)结果显示结果显示,对于无症状的主动脉对于无症状的主动脉狭窄患者狭窄患者,辛伐他汀联合依折麦布不仅未能减少严重心血管事件的发生辛伐他汀联合依折麦布不仅未能减少严重心血管事件的发生,反而反而导致癌症死亡风险增加。联合治疗组的癌症导致癌症死亡风险增加。联合治疗组的癌症n n发生

24、率和死亡率均高于对照组。发生率和死亡率均高于对照组。2006 2006 年发表的一项荟萃分析汇总了年发表的一项荟萃分析汇总了6 6 项氟伐他项氟伐他汀前瞻性对照研究汀前瞻性对照研究,氟伐他汀与安慰剂相比可以减少肿瘤的发生。氟伐他汀与安慰剂相比可以减少肿瘤的发生。2007 2007 年年发表的一项荟萃分析显示发表的一项荟萃分析显示,肿瘤的发生与肿瘤的发生与LDLC LDLC 的降的降n n低显著相关低显著相关,提示提示LDLC LDLC 明显降低后明显降低后,肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的益处。同年发表的另一项荟萃分析分别入选了包括益处。同年发表的另一项

25、荟萃分析分别入选了包括103573 103573 人的人的26 26 项随机试项随机试验和验和826854 826854 人的人的12 12 项观察研究。结果表明他汀类项观察研究。结果表明他汀类n n药物与肿瘤发生无相关性药物与肿瘤发生无相关性,随访时间和他汀类药物类型随访时间和他汀类药物类型(脂溶性及水溶性脂溶性及水溶性)与肿与肿瘤发生之间无明显差异。瘤发生之间无明显差异。2008 2008 年年Alsheikh-Ali Alsheikh-Ali 等对他汀类药物与肿瘤发生的荟萃等对他汀类药物与肿瘤发生的荟萃分析显示分析显示,肿瘤发生与肿瘤发生与LDLC LDLC 降低有关降低有关,尽管尽管n

26、 n他汀类药物显著降低了他汀类药物显著降低了LDLC,LDLC,但通过回归分析但通过回归分析,他汀类药物并非肿瘤风险的影响他汀类药物并非肿瘤风险的影响因素。总体来说因素。总体来说,目前并没有足够的证据证实他汀类药物与增加肿瘤的发生有关。目前并没有足够的证据证实他汀类药物与增加肿瘤的发生有关。本讲稿第十三页，共十六页5 FDA发布的声明n n20122012年年2 2月月2828日日FDAFDA发布声明要求他汀类药物更改安全性标签。发布声明要求他汀类药物更改安全性标签。FDAFDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求。已修正的标签删除了放宽他汀类药物对肝酶监测的要求。已修正的标签删除了对服

27、用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性。新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测。床指征再行监测。FDAFDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损且在个体病人中无法预测。常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效。但作为肝炎大国，中国是否可以执行新的标签有待伤方面似乎无效。但作为肝炎大国，中国是否可以执行新的标签有待商榷。商榷。同时指出在他汀类说明书中需增

28、加有关他汀类药物潜在同时指出在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白糊等，以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)(HbA1c)水平升高。水平升高。FDAFDA仍然认仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加本讲稿第十四页，共十六页6 总 结n n血脂代谢异常的老年人是心血管事件发病和死亡的高危人群血脂代谢异常的老年人是心血管事件发病和死亡的高危人群,对其进行调脂治疗对其进行调脂治疗能够明显降低心血管

29、和死亡风险能够明显降低心血管和死亡风险,改善预后改善预后,具有重要意义。根据现有多个大具有重要意义。根据现有多个大型临床的研究数据和结果型临床的研究数据和结果,他汀类药物在老年他汀类药物在老年n n人中应用并无明确对肝脏、肾脏、周围神经病变、卒中等不良作用的证据人中应用并无明确对肝脏、肾脏、周围神经病变、卒中等不良作用的证据;当当与其他调脂药物合用时与其他调脂药物合用时,可能增加肌病风险可能增加肌病风险;他汀类药物对改善痴呆和认知功他汀类药物对改善痴呆和认知功能无明确证据能无明确证据,并且无充分证据表明他汀类药物会并且无充分证据表明他汀类药物会n n增加老年人的肿瘤发生。总体而言增加老年人的肿

30、瘤发生。总体而言,随着老年人调脂治疗研究地深入随着老年人调脂治疗研究地深入,已经已经证明老年人使用他汀类调脂药物是安全有效的证明老年人使用他汀类调脂药物是安全有效的;但是无论是血脂异常还是但是无论是血脂异常还是药代药效动力学药代药效动力学,老年人均有其独特的特点老年人均有其独特的特点,老年人的调脂老年人的调脂n n治疗应在遵循一般原则的前提下治疗应在遵循一般原则的前提下,进行个体化治疗进行个体化治疗,建议对于有他汀类药物应用指建议对于有他汀类药物应用指征的老年人征的老年人,应从小剂量开始应从小剂量开始,并充分考虑到药物相关的副作用并充分考虑到药物相关的副作用,尽可能单药调脂尽可能单药调脂,以以避免药物相关肌病的发生避免药物相关肌病的发生,同时密切监测同时密切监测n n相关症状和生化指标相关症状和生化指标,从而使调脂治疗的获益最大化。从而使调脂治疗的获益最大化。本讲稿第十五页，共十六页谢 谢 ！本讲稿第十六页，共十六页