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1、论微生物的抗药性论微生物的抗药性本讲稿第一页，共二十三页2011届学士学位（毕业）论文药用植物白芷内生菌分离及抑菌活性初步研究药用植物白芷内生菌分离及抑菌活性初步研究 答答答答 辩辩辩辩 人：赵人：赵人：赵人：赵 丽丽丽丽 娟娟娟娟 学学学学 号：号：号：号：200740810257200740810257200740810257200740810257 指导教师：唐指导教师：唐指导教师：唐指导教师：唐 俊俊俊俊 副教副教授授授授本讲稿第二页，共二十三页 初识微生物的抗药性 通过本科毕业论文的实验对微生物的抗药性得到了启发性的认识：在大量的实验组中偶然出现了两组与其他实验结果截然相反的现象，其

2、中的病原菌竟然对药用植物分离出来的内生菌的生长具有明显的抑制作用？本讲稿第三页，共二十三页禾谷镰刀菌和玉米弯孢菌对药用植物分离出来的内生菌的抑制作禾谷镰刀菌和玉米弯孢菌对药用植物分离出来的内生菌的抑制作禾谷镰刀菌和玉米弯孢菌对药用植物分离出来的内生菌的抑制作禾谷镰刀菌和玉米弯孢菌对药用植物分离出来的内生菌的抑制作用用用用本讲稿第四页，共二十三页一一 微生物的抗药性微生物的抗药性1 概念概念 抗药性：又称耐药性抗药性：又称耐药性 病原微生物在体内外对各种抗菌药物均可产生耐病原微生物在体内外对各种抗菌药物均可产生耐药性，使某种药物对某种治病微生物的最低抑菌浓度升药性，使某种药物对某种治病微生物的最

3、低抑菌浓度升高。高。2 分类：天然耐药性（固有耐药/原发性）原发性）获得耐药性获得耐药性 前者属于遗传特征之一，不易改变；后者由抗生素、外部环境等影响而产生的耐药性本讲稿第五页，共二十三页二二 分析微生物的耐药性分析微生物的耐药性以细菌为例以细菌为例以细菌为例以细菌为例1 细菌耐药性的基因机制（1 1）突变突变突变突变 细菌可经某些物理因素或化学因素诱发突变而产生耐细菌可经某些物理因素或化学因素诱发突变而产生耐药性，获得性耐药性还可以通过自发性药性，获得性耐药性还可以通过自发性DNADNA分子突变产生。分子突变产生。突变产生的耐药性可以随染色体传递给后代，此种基因型垂突变产生的耐药性可以随染色

4、体传递给后代，此种基因型垂直传递可能借转化、转导和结合等方式加强。突变产生耐药直传递可能借转化、转导和结合等方式加强。突变产生耐药性的同时，常常伴随着其他性状和功能基因的突变，这些突性的同时，常常伴随着其他性状和功能基因的突变，这些突变多数情况会影响细菌本身对环境的适应能力，其生存竞争变多数情况会影响细菌本身对环境的适应能力，其生存竞争能力也会相应减弱，因此突变所造成的细菌耐药性在自然界能力也会相应减弱，因此突变所造成的细菌耐药性在自然界属于次要地位。属于次要地位。本讲稿第六页，共二十三页（2 2）耐药质粒的传递耐药质粒的传递耐药质粒的传递耐药质粒的传递 A A 耐药质粒的传递类型耐药质粒的传

5、递类型 各种细菌中分离的耐药质粒都是环形各种细菌中分离的耐药质粒都是环形DNADNA分子，分为两种主要分子，分为两种主要类型类型 :结合型和非结合型结合型和非结合型 a a 结合型结合型 通过细菌间直接接合方式传递转移通过细菌间直接接合方式传递转移DNADNA的接合型，的接合型，其耐药因子包括两部分：其耐药因子包括两部分：一部分是耐药决定因子（一部分是耐药决定因子（R Rdetendnanfactordetendnanfactor，RDFRDF），），具有单个或多个耐药基因，可以独立存在不依靠染色体自我复制。具有单个或多个耐药基因，可以独立存在不依靠染色体自我复制。另一部分是耐药转移因子（另一

6、部分是耐药转移因子（Resistance iranResistance iran幻毛幻毛rfactorrfactor，RThRTh），），主要功能有：主要功能有：l l）控制质粒）控制质粒DNADNA的复制；的复制；2 2）与）与R R一因子一因子DNADNA的转的转移有关；移有关；3 3）负责耐药因子转移所需物质的制备和合成）负责耐药因子转移所需物质的制备和合成;4;4）维持细胞）维持细胞内的其他相关功能内的其他相关功能 本讲稿第七页，共二十三页b b 非接合型 通过转化、传导等方式转移，其质粒DNA只具有只具有1 15复制功能，有大部分相关功能的基因存在于染色体和质粒外的DNA上。上。B

7、B 耐药质粒的传递方式 a 接合 携带耐药因子的供体细菌表面具有性纤毛，在适当的条件下，供体细菌与受体细菌接触后，性纤毛形成细菌间的通道。在接合过程中，首先是供体细菌内的R一因子环形一因子环形DNADNA分子打开成为线性双股分子打开成为线性双股DNADNA，其中的一股DNA通过性纤毛从供体细菌进入受体细菌，单股DNA以卷筒方式复制质粒的另一条线性DNADNA，将其两端锁合，即形成与受体细菌耐药质粒一样的双环DNADNA质粒。质粒。本讲稿第八页，共二十三页 b b 转化转化 耐药细菌溶解后释放出的耐药细菌溶解后释放出的DNADNA进入敏感细菌胞内的同时，进入敏感细菌胞内的同时，耐药质料随之进入。

8、该方式是耐药细菌中的耐药基因与敏感细菌同耐药质料随之进入。该方式是耐药细菌中的耐药基因与敏感细菌同位点基因全部或者部分重新替换组合的结果。位点基因全部或者部分重新替换组合的结果。c c 传导传导 温和噬菌体侵入耐药细菌细胞内生长繁殖，可以和少量温和噬菌体侵入耐药细菌细胞内生长繁殖，可以和少量具有耐药基因的质粒结合。当噬菌体恢复其毒力，破坏原寄生具有耐药基因的质粒结合。当噬菌体恢复其毒力，破坏原寄生的耐药菌而进入敏感菌，其结合的耐药基因也被带入，经过与的耐药菌而进入敏感菌，其结合的耐药基因也被带入，经过与敏感细菌质粒的重新组合，导致敏感细菌转变为耐药细菌。敏感细菌质粒的重新组合，导致敏感细菌转变

9、为耐药细菌。d d 易位易位 通过易位，通过易位，DNADNA的一个片断可以从质粒到质粒、质料到染的一个片断可以从质粒到质粒、质料到染色体、染色体到染色体，使耐药因子来源增多，并易于传递散播。色体、染色体到染色体，使耐药因子来源增多，并易于传递散播。本讲稿第九页，共二十三页2 细菌耐药性的生化机制 （1）形成钝化酶 目前分离的钝化酶有：目前分离的钝化酶有：a -a -内酸胺酶内酸胺酶 b 氯霉素乙酸转移酶 c 氨基糖着类钝化酶氨基糖耷类钝化酶氨基糖着类钝化酶氨基糖耷类钝化酶 分为三类：分为三类：l l）磷酸转移酶，使抗生素的羟基磷酸化；2 2）乙酸转移酶，使抗生素的氨基乙酸化；3）核酸转移酶，

10、使抗生素的羟基核酸化。抗生素的结构被核酸转移酶，使抗生素的羟基核酸化。抗生素的结构被改变或者被破坏之后，不能再与细菌的核糖体接合而发改变或者被破坏之后，不能再与细菌的核糖体接合而发挥抗菌作用。挥抗菌作用。本讲稿第十页，共二十三页（2）渗透障碍 由于细菌的质粒和染色体的基因异常表达，形成细菌细胞壁屏障以及细胞膜通透性的改变，导致抗生素不能渗透进入细菌细胞体内发挥其抗菌作用。（3）靶位的改变 抗生素在细菌中作用靶位的结构与组成改变，阻止抗生素的结合与作用，从而细菌表现为对抗生素的耐药性。该方式可以由染色体突变或者耐药质粒传递，也可能两种情况同时并存。本讲稿第十一页，共二十三页（4 4）接合蛋白接合

11、量变化 肺炎球菌6 6型和型和57型对青霉型对青霉素素GG耐药性，主要是由于青霉素G对对3种青霉素结合蛋白（PBPsPBPs：PBP1、PBP2PBP2和和 PBP3PBP3）结合量减低，而）结合量减低，而青霉素酶增加幅度较小。青霉素酶增加幅度较小。（5）代谢桔抗物增加）代谢桔抗物增加 细菌可以通过代谢拮抗剂产量的增细菌可以通过代谢拮抗剂产量的增加来抑制抗生素，从而获得耐约性。加来抑制抗生素，从而获得耐约性。本讲稿第十二页，共二十三页（6）主动外排机制 外排系统是细菌细胞膜上的一类蛋白质，在能量的支持下，可以将抗生素选择性或非选择性地排出细胞外。该系统根据能量的依赖形式可将其分为两种类型：l

12、l）由质子偶联交换产生的质子驱动力所介导的次级药物转运系统，表现出对不同药物与金属离子的耐受性；2 2）膜转运释能系统，利用）膜转运释能系统，利用ATP水解释放的自由能，排出细胞内的抗生素，此类型最典型的系统转运代表物是P一糖蛋白。一糖蛋白。（7）代谢状态与外界环境阻碍抗生素的作用）代谢状态与外界环境阻碍抗生素的作用 除多粘菌素除多粘菌素外，绝大多数抗生素只有在细菌旺盛进行蛋白质合成时才外，绝大多数抗生素只有在细菌旺盛进行蛋白质合成时才能发挥抗菌抑菌作用，所以细菌在休眠状态或者缺少营养能发挥抗菌抑菌作用，所以细菌在休眠状态或者缺少营养的外界环境中通常对抗生素耐药。外界环境的外界环境中通常对抗生

13、素耐药。外界环境pHpH值、氧含量、离子浓度及营养成分皆可以影响抗生素的作用，如氨基糖着类抗生素在无氧状态下无活性。本讲稿第十三页，共二十三页3 微生物耐药性产生的内在原因 微生物的抗药性是先天获得的微生物的抗药性是先天获得的微生物的抗药性是先天获得的微生物的抗药性是先天获得的 现代分子生物学家研究发现，微生物对抗生素产生抗现代分子生物学家研究发现，微生物对抗生素产生抗性的内在原因是由于微生物细胞内存在着性的内在原因是由于微生物细胞内存在着R质粒，它们是质粒，它们是一类环型的一类环型的DNA分子，编码着一种或数种抗生素的抗分子，编码着一种或数种抗生素的抗性基因。这些性基因。这些R R质粒可以借

14、助微生物细胞内嘌呤，嘧啶和氨基酸等生物小分子进行转录和翻译，合成出能够降解抗生素或者对抗生素的结构进行修饰从而使其失去作用的酶蛋白。具有抗药性的微生物正是依靠这些具有抗药性的微生物正是依靠这些R质粒才得以在含质粒才得以在含有抗生素的环境中生存繁殖。有抗生素的环境中生存繁殖。本讲稿第十四页，共二十三页4 微生物耐药性产生的外在原因（1）临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染）临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染）临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染）临床上的抗生素滥用，以及环境中的抗生素污染（2 2）畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素）畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、

15、红霉素等抗生素）畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素）畜牧业、渔业中广泛使用阿莫新林、红霉素等抗生素用于动物的疾病预防用于动物的疾病预防用于动物的疾病预防用于动物的疾病预防（3）新型抗生素研发的滞后）新型抗生素研发的滞后 本讲稿第十五页，共二十三页5 病原微生物耐药性变异的危害 现状：现状：病原微生物耐药性问题突出表现为发生耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的后果越来越严重，耐药造成的负担越来越不堪承受。超级细菌超级细菌 对所有抗生素都不敏感，以耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）为例，它可以引起皮肤感染、败血症甚至心脏和骨

16、骼感染，最终无药可治而亡。本讲稿第十六页，共二十三页 有人甚至悲观地认为，抗生素时代终究会被耐药菌的出现所终结。地球上微生物的种类大于其他所有的物种数目之和，而人类自身携带的细菌数目，又远超过其所有的细胞。生物学家不禁感叹：人类可能只是生物学家不禁感叹：人类可能只是外来生物，而微生物才是地球的主人。外来生物，而微生物才是地球的主人。本讲稿第十七页，共二十三页三三 防止病原微生物耐药性变异的措施防止病原微生物耐药性变异的措施 1 明确诊断、合理使用抗菌药物 2 药物敏感试验应该列为抗感染治疗前的常规检查项目 3 严格掌握联合应用抗菌药物的指征 4 体表局部感染应该强调早期局部用药 5 严格控制预

17、防使用和非医疗的农、林、牧、副、渔以及饲料中使用抗生素6 6 加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况,及时反馈临床及时反馈临床 本讲稿第十八页，共二十三页四 相关拓展1 中药是如何避免耐药性问题 我们都知道中药用了几千年还是这些药，可是西药的抗生素一出来用几年就不能用了，基本就耐药了，这是值得深思的。（1 1）联合用药联合用药 西药之所以容易产生耐药性，就是因为他们在找到了敏感药后就只选一个，单一用药最容易产生耐药。中医治疗很少单用一种中药，往往是数种药物同时使用就不容易产生耐药性。本讲稿第十九页，共二十三页（2）稳定内环境稳定内环境稳定内环境稳定内环境 研究

18、证明，在体外消灭一种病原微生物所需要的药物浓度是在体内消灭这种病原微生物所需浓度的数倍，表明机体存在很强的消灭侵入体内病原微生物的天然能力，如果发挥和加强这种能力，就能在很短时间内消灭病原微生物，不给病原微生物产生适应的时间，从而能有效的避免病原微生物耐药性的产生。中医采取了补气或者补阳、或者补阴、或者养血、或者理气、或者活血等方法，把内在的环境恢复到一个正常的状态本讲稿第二十页，共二十三页（3 3）足够药量足够药量足够药量足够药量 药量不足的时候会给病原微生物创造一个接触这个药物和适应这个药物的条件，使它很快就对这个药产生耐药现象，所以足够药量可有效避免病原微生物耐药性的产生。以上就是中药用了几千年品种不变，细菌还不容易产生耐药的原理。本讲稿第二十一页，共二十三页2 多药耐药性 多药耐药性（MDR）是指肿瘤细胞一旦对一种抗癌药物产生耐受后，对其他结构、功能相异的抗癌药也产生的交叉耐受性。MDR的产生与癌细胞表面过剩表达的一种P糖蛋白（Pgp）有关。Pgp具有将抗癌药泵出细胞，使细胞内药物浓度降低的功能。本讲稿第二十二页，共二十三页 谢 谢本讲稿第二十三页，共二十三页