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1、肺癌内科治疗本讲稿第一页，共三十八页Globle Incidence of Lung Cancer(2001)本讲稿第二页，共三十八页本讲稿第三页，共三十八页初诊肺癌分期初诊肺癌分期本讲稿第四页，共三十八页Global Mortality OF Lung Cancer(2001)本讲稿第五页，共三十八页 概概 述述 肺癌的流行病学现状肺癌的流行病学现状 二高二低二高二低 异质性明显，组织发生复杂异质性明显，组织发生复杂 二个研究热点二个研究热点本讲稿第六页，共三十八页研究热点研究热点 早期发现，早期诊断，早期治疗早期发现，早期诊断，早期治疗 -二级预防二级预防 晚期肺癌非手术化疗为主综合治疗晚

2、期肺癌非手术化疗为主综合治疗本讲稿第七页，共三十八页肺癌临床特点、分期肺癌临床特点、分期 SCLCSCLC和和和和NSCLCNSCLC在生物学行为、肿瘤在生物学行为、肿瘤在生物学行为、肿瘤在生物学行为、肿瘤标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对标志、临床特征、癌细胞抗原性、以及对放、化疗的敏感性等方面截然不同放、化疗的敏感性等方面截然不同放、化疗的敏感性等方面截然不同放、化疗的敏感性等方面截然不同本讲稿第八页，共三十八页 SCLC和NSCLC特征区别 SCLC NSCLC 发病情况 占肺癌20-25%75-80%分化程度 极

3、差 低高 类型 燕麦细胞型 鳞癌(30-40%)中间细胞型 腺癌(20-40%)支气管肺泡细胞癌 大细胞癌 混合癌 倍增时间 75.9天 Sq 92天 Ad 168天 转移 早 较晚 手术切除率 低 较高 放化疗敏感性 高 低 本讲稿第九页，共三十八页肺癌分期肺癌分期分期分期分期分期 P-TNM P-TNM期期 A A B B期期 A A B BT T1 1N N0 0MM0 0T T2 2N N0 0MM0 0T T1 1N N1 1MM0 0T T2 2N N1 1MM0 0T T3 3N N0 0MM0 0T T3 3N N1 1MM0 0T T3 3N N2 2MM0 0T T4 4N

4、 N0 02 2 M M0 0 T T 0 0 4 4N N 2 2MM0 0 T T 0 0 4 4N N0 0 3 3MM1 1 期 A B 期 5 5年生存率年生存率年生存率年生存率%6767575755553939 38 38 25 25 23 23 7 7 3 3 1 1本讲稿第十页，共三十八页肺癌治疗现状肺癌治疗现状本讲稿第十一页，共三十八页化疗在肺癌多学科治疗中地位化疗在肺癌多学科治疗中地位化疗的优点l l 手术和放疗只是局部治疗手术和放疗只是局部治疗手术和放疗只是局部治疗手术和放疗只是局部治疗 能彻底消灭亚临床癌细胞能彻底消灭亚临床癌细胞能彻底消灭亚临床癌细胞能彻底消灭亚临床癌

5、细胞,控制转移和控制转移和控制转移和控制转移和 微转移灶微转移灶微转移灶微转移灶 手术和放疗需要特定的手术条件和设备手术和放疗需要特定的手术条件和设备手术和放疗需要特定的手术条件和设备手术和放疗需要特定的手术条件和设备本讲稿第十二页，共三十八页肺癌化疗的适用范围oSCLC包括局限期和广泛期，前者联合放、化疗，后者主要为化疗oNSCLC（1）新辅助化疗，IIIa期 （2）术后辅助化疗，II-III期 （3）姑息化疗，IIIb-IV期o腔内注射腔内注射:顺铂o支气管动脉插管化疗支气管动脉插管化疗：吉西他滨：吉西他滨 本讲稿第十三页，共三十八页关于非小细胞肺癌术后化疗的问题o目前比较统一的意见 1、

6、1a期不须辅助化疗 2、1b期一般不须化疗，但如果存在高危因 素：细胞分化低，恶性程度高的肿瘤；术后肿瘤标志物不下降；3、II-III期术后须进行化疗，其中III期患者还应注意化疗与放疗的结合 本讲稿第十四页，共三十八页肺癌常用化疗药物的发展 时间时间 化疗药物化疗药物 缓解率缓解率 70年代年代 CTX，MTX为主为主 5 10%80年代年代 蒽环类，长春碱类蒽环类，长春碱类，35 65%铂类铂类 90年代年代 铂类铂类，Gemzar,70 90%taxole CPT-11 2004年年 培美曲塞培美曲塞（pemetrexetalimta）本讲稿第十五页，共三十八页肺癌化学治疗观点肺癌化学治

7、疗观点 铂类铂类方案仍为首选方案仍为首选 含铂两药方案含铂两药方案优于单药优于单药,也优于三药也优于三药 老年人和老年人和PSPS差差的病人可用的病人可用GPGP三周方案或单药三周方案或单药 非铂方案非铂方案不推荐一线使用不推荐一线使用 晚期病人晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适周期数多不一定合适 铂类加三代药的联合化疗铂类加三代药的联合化疗延长生存延长生存,改善生存质量改善生存质量本讲稿第十六页，共三十八页非小细胞肺癌治疗经验非小细胞肺癌治疗经验铂类成为首选，延长生存2月；提高10%1年生存率DDP方案不影响晚期NSCLC的QOL,

8、可减少呼吸短促和疼痛.铂类方案联合化疗 vs.支持治疗本讲稿第十七页，共三十八页非小细胞肺癌治疗经验非小细胞肺癌治疗经验充分的水化（液体量2000-3000ml）利尿剂（甘油果糖、甘露醇、呋塞米）足量的止吐药物（五羟色胺受体抑制剂、盐酸异丙嗪、盐酸甲氧氯普胺）.顺铂的疗效优于卡铂本讲稿第十八页，共三十八页NSCLC化疗方案的选择化疗方案的选择目前目前NSCLC治疗方案以三代药加铂类治疗方案以三代药加铂类 为主要方案，疗效较好，副反应少些为主要方案，疗效较好，副反应少些o一线用药：长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇o二线用药：多西紫杉醇o三线或维持治疗：培美曲塞本讲稿第十九页，共三十八页SCLC化疗方案

9、的选择化疗方案的选择目前目前SCLC治疗方案以治疗方案以VP-16加铂类加铂类 为主要方案，疗效较好，副反应少些为主要方案，疗效较好，副反应少些o一线用药：足叶乙甙o二线用药：伊立替康、拓扑替康o三线治疗：吉西他滨、诺维本、紫杉醇等等本讲稿第二十页，共三十八页SCLC有效联合方案有效联合方案CAOCAO（CAVCAV）CTX 600 1000mg/m2/d1 IV CTX 600 1000mg/m2/d1 IV ADM 4050mg/m2/d1 IV ADM 4050mg/m2/d1 IV VCR 11.2mg/m2/d IV VCR 11.2mg/m2/d IV CAPCAP CTX 600

10、mg/m2/d1 IVCTX 600mg/m2/d1 IV ADM 4050mg/m2/d1 IV ADM 4050mg/m2/d1 IV DDP 4060mg/m2/d1 IV DDP 4060mg/m2/d1 IV 30 61%有效率有效率50 60%EAP EAP（VAPVAP）DDP 80mg/m2/d1 VDDDP 80mg/m2/d1 VD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD ADM 40mg/m2/d1 IV ADM 40mg/m2/d1 IV 每每3 43 4周重复周重复 60 80%本讲稿第二十一页，共三十八页SCL

11、C有效联合方案有效联合方案 EP EP DDP 80100mg/m2/d1DDP 80100mg/m2/d1（水化）（水化）VDVD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD 每每3 43 4周重复周重复 CE CE CBP 350450mg/m2/d1 VDCBP 350450mg/m2/d1 VD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD Vp16 100mg/m2/d1 3(5)VD 每每3 43 4周重复周重复 有效率有效率47 92%本讲稿第二十二页，共三十八页SCLC有效联合方案有效联合方案二线治疗二线治疗 铂类+CPT-

12、11 (或Topotecan)有效率有效率33 50%本讲稿第二十三页，共三十八页化疗时应注意的问题化疗时应注意的问题 充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史充分考虑各药物的特性，结合既往化疗史 注意保肝治疗注意保肝治疗注意保肝治疗注意保肝治疗 化疗前后、期间定期查血象化疗前后、期间定期查血象化疗前后、期间定期查血象化疗前后、期间定期查血象 化疗药物充分水化化疗药物充分水化化疗药物充分水化化疗药物充分水化 减少毒副反应药物的应用减少毒副反应药物的应用减少毒副反应药物的应用减少毒副反应药物的应用 联合生物调节剂（联合生物调节剂

13、（联合生物调节剂（联合生物调节剂（BRMBRM）治疗）治疗）治疗）治疗本讲稿第二十四页，共三十八页化疗停药指征化疗停药指征 用药时间已超过通常显效时间或累计剂用药时间已超过通常显效时间或累计剂用药时间已超过通常显效时间或累计剂用药时间已超过通常显效时间或累计剂 量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发量已过可能显效剂量及显效后肿瘤复发 血象下降，血象下降，血象下降，血象下降，WBCWBC2310923109，PLPL580580 109 109 不能控制频繁呕吐及腹泻者不能控制频繁呕吐及腹泻者不能控制频繁呕吐及腹泻者不能控制频繁呕吐

14、及腹泻者 严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生严重的肝、肾及神经系统疾患或其他毒副反应发生本讲稿第二十五页，共三十八页化疗禁忌症化疗禁忌症 营养状态差，恶液质或生存时间营养状态差，恶液质或生存时间营养状态差，恶液质或生存时间营养状态差，恶液质或生存时间22个月者个月者个月者个月者 WBC WBC4 109/L4 109/L，PLPL100109/L 100109/L 或既或既或既或既 往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小板数低下者往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小板数低下者往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小

15、板数低下者往多疗程化疗或放疗使白细胞、血小板数低下者 有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者有骨髓转移或曾广泛对骨髓照射而进行的放疗者 严重肝肾功能障碍严重肝肾功能障碍严重肝肾功能障碍严重肝肾功能障碍 大咯血大咯血大咯血大咯血 年老体弱、心功能不良、严重感染、体温年老体弱、心功能不良、严重感染、体温年老体弱、心功能不良、严重感染、体温年老体弱、心功能不良、严重感染、体温 38 38者者者者 要慎用某些化疗药物要慎用某些化疗药物要慎用某些化疗药物要慎用某些化疗药物本讲稿第二十六页，共三十八页结论结论 晚期肺癌

16、原发灶大，局部及远处转移多，且患晚期肺癌原发灶大，局部及远处转移多，且患 者体质弱者体质弱,化疗是唯一兼顾局部和全身的方法化疗是唯一兼顾局部和全身的方法 重视支持治疗和化疗毒副反应的防治措施重视支持治疗和化疗毒副反应的防治措施l l 局部和全身治疗有机地配合局部和全身治疗有机地配合 本讲稿第二十七页，共三十八页肺癌的分子靶向治疗o针对的是非小细胞肺癌o主要针对腺癌o主要应用的药物：EGFR-TKI VEGF本讲稿第二十八页，共三十八页肺腺癌驱动基因研究肺腺癌驱动基因研究o由美国肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consortium，LCMC)进行，共有来自美国各地的14家

17、医疗中心参与。o这是一项前瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变(driver mutation)的多重检测方法对肺癌组织进行评估。除EGFR外，还包括ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和和MET。其中大多都有相应的靶向治疗药物正在研发中。本讲稿第二十九页，共三十八页肺腺癌驱动基因研究肺腺癌驱动基因研究 目前肺腺癌驱动基因研究来自516位位患者样本分析，现有数据显示，54%的肿瘤样本只存在一种驱动突变本讲稿第三十页，共三十八页本讲稿第三十一页，共三十八页肺腺癌驱动基因抑制剂肺腺癌驱动基因抑制剂oEGFR突变：EGFR抑制剂在EGFR依赖的肺

18、癌中显示出应用前景，该类药物有吉非替尼、厄洛替尼等。oKRAS突变：KRAS率在肺腺癌中约为2%25%，在肺鳞癌中约为7%；吸烟状况可影响KRAS突变率；KRAS突变是一个弱的预后因素。目前，KRAS突变状况尚不能用于任何治疗方案的患者选择。oALK融合：与肺腺癌患者诊断时低年龄、不吸烟状况和肝转移相关，与性别、分期和脑转移无关。ALK融合率在肺腺癌中约9.6%。针对ALK的抑制剂为crizotinib（克里唑替尼）。本讲稿第三十二页，共三十八页EGFR-TKI应用的一点体会应用的一点体会o亚裔、女性、非吸烟、肺腺癌突变率高oE G FR 细胞内的受体结合区主要是酪氨酸激酶(T K)系统,T

19、K 结构域的第19 个外显子的框架缺失和第21 个外显子内的氨基酸取代o第20外显子基因突变与耐药有关本讲稿第三十三页，共三十八页EGFR-TKI应用的一点体会应用的一点体会oEGFR不与化疗同时应用o如果一线应用，需行基因突变的监测，19、21外显子是否有突变，只要有一个外显子的突变就可以一线应用o二线使用时，可以不做基因监测，直接应用，观察疗效。oEGFR基因突变的监测以组织学或脱落细胞学为准，外周血参考价值不大本讲稿第三十四页，共三十八页EGFR-TKI应用的一点体会应用的一点体会o突变型一线使用TKI可以更好的延长患者的无进展生存期o当TKI出现耐药后给予常规化疗，恢复基因突变，再继续

20、应用可仍然有效oTKI的疗效分离现象：对骨、脑转移疗效稍差o皮疹与与疗效的关系本讲稿第三十五页，共三十八页EGFR-TKI耐药的机制耐药的机制EGFR依赖的突变：当肿瘤长期暴露在吉非替尼中可产生耐药，1、药物转运蛋白的活化,将细胞内药物排出胞外2、降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用3、药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强4、细胞凋亡抑制和细胞周期停滞!本讲稿第三十六页，共三十八页EGFR-TKI耐药的机制耐药的机制 EGFR非依赖的突变：2 0 号外显子7 9 0 位T突变为M(T790M)是肿瘤对吉非替尼 和厄洛替尼 获得性耐药的重要原因本讲稿第三十七页，共三十八页本讲稿第三十八页，共三十八页