手足口病研究进展.pdf

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1、常见儿童肠道病毒感染临床研究进展目 录干扰素干扰素11b b雾化治疗手足口病（雾化治疗手足口病（IIII期）多中心临床研究期）多中心临床研究常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状一一二重组人干扰素重组人干扰素1b1b在儿科临床应用专家共识在儿科临床应用专家共识解读解读三脑炎脊髓炎无菌性脑膜炎心肌炎/心包炎流行性肌痛肝炎胰腺炎I型糖尿病结膜炎呼吸道疾病手足口病（HFMD)疱疹性咽峡炎急性非特异性皮疹肠道病毒感染，可导致临床多种儿科疾病，包括脑炎等严重危及生命的疾病疱疹性咽峡炎神经系统：脑炎、脊髓膜炎呼吸系统：肺水肿、出血手足口病重症持续病毒血症脑脊液屏障通透性增加侵犯外

2、周神经末梢中枢神经系统感染如EV71的VP1基因编码的衣壳蛋白有强嗜神经性神经系统症状体征直接感染和免疫损伤逆向轴突转运肠道病毒感染，造成中枢神经系统（CNS）损害的机制如：EV71、CV-A16、CV-A7、CV-A9; CV-B2、B3、B4、B5；ECHO病毒很多血清型，均可导致中枢神经系统感染手足口病流行病学及临床特点手足口病重症及死亡病例，大部分为EV71感染，但其他肠道病毒，亦可造成重症并发症The Lancet Infectious Diseases, Volume 14, Issue 4, 2014, 308 3181. 轻症病例，平均46%为EV71感染，54%为其他肠道病毒

3、感染2. 重症病例，平均76%为EV71感染，24%为其他肠道病毒感染3. 死亡病例，平均93% 为EV71感染，7%为其他肠道病毒感染手足口病重症危险因素7农村城市EV715岁，尤其180/min)2.41.5461.4花纹2.92435.1四肢末端凉1.91468.4手足口病危重症状出现时间，距离发病仅约2天PICU病例主要临床症状出现时间和构成疱疹性咽峡炎流行病学及临床特点疱疹性咽峡炎手足口病病毒性脑炎病毒性皮疹我国浙江大样本流行病学结果显示：CA16CA16和和EV71EV71，亦是疱疹性咽峡炎的常见病原体亦是疱疹性咽峡炎的常见病原体浙江大学医学院附属儿童医院，2010-2012年住院

4、或门诊13026例初诊为手足口病、疱疹性咽峡炎、病毒性脑炎、病毒性皮疹患儿样本；咽拭子检测肠道病毒感染情况。结果：疱疹性咽峡炎患者CA16和EV71检出率也达到20%，与手足口病有明显的病原体重叠交叉。国内近期研究表明：某些区域疱疹性咽峡炎的病原也多为EV71和CA16，与手足口病高度相似。其他不同区域的手足口病流行期，其他不同区域的手足口病流行期，疱疹性咽峡炎疱疹性咽峡炎EV71EV71、CA16CA16检出率甚至更高检出率甚至更高CA1633%EV7137%其他30%江苏宿迁（2010-2011）病原检出率CA1632%EV7138%其他30%海南安定（2011-2012）病原检出率CA1

5、633%EV7136%其他31%浙江武义（2012-2014）病原检出率陈向前,等. 临床儿科杂志.2013;31(5):429.梁俊昌.海南医学. 2014;25(17):2609.王竞芳.中国医师进修杂志. 2014;37(33):27.从病原谱来看：手足口病与疱疹性咽峡炎，高度相似诸福棠实用儿科学（最新第8版）表明： “疱疹性咽峡炎”与“手足口病”病原谱高度相似；EV-71、CV-A16亦可引起疱疹性咽峡炎；其他类型的肠道病毒也高度交叉。WHO指南：疱疹性咽峡炎应纳入手足口病临床管理路径 HFMD和疱疹性咽峡炎，是儿童发热伴皮疹综合征中以黏膜皮肤损害为主要临床谱的两个代表性疾病。 HFM

6、D和疱疹性咽峡炎，均可由A组肠道病毒感染所引起，它包括柯萨奇病毒感染所引起，它包括血清型28,10,12,14,16）及EV71。 HFMD和疱疹性咽峡炎，暴发时往往有多种肠道病毒共同流行，导致临床上难以区分皮疹是由哪种肠道病毒引起。在WHO手足口病临床管理与公共卫生应对指南中，明确指出应将疱疹性咽峡炎纳入手足口病临床管理路径中。WHO手足口病临床管理与公共卫生应对指南.疾病监测.2013，第28卷第9期：784-788.WHOWHO手足口病临床管理与公手足口病临床管理与公共卫生应对指南共卫生应对指南手足口病与疱疹性咽峡炎的临床早期处置手足口病、疱疹性咽峡炎患儿早期处置的思考 危重型病例，疾病

7、进展更快 重症并发症的发生率虽不高，但是致命性的 重症病例，多数会留下长期影响患儿生存质量的后遗症 非典型手足口病与疱疹性咽峡炎，经验性鉴别诊断存在困难要重视早期抗病毒治疗干预的价值初诊患儿早期抗病毒治疗的初诊患儿早期抗病毒治疗的临床获益临床获益抗病毒治疗对于手足口病 I、II期及疱疹性咽峡炎患者，及时给予抗病毒治疗： 快速缓解症状、缩短病程、改善患儿生活质量； 控制病情进展，预防重症化； 降低医患纠纷风险。一般病例：休息，清淡饮食；做好口腔和皮肤护理退烧(泰诺、美林）、止痛（利多卡因）、补液等重症手足口病例：控制颅内压，使用糖皮质激素等对症支持治疗目 录干扰素干扰素11b b雾化治疗手足口病

8、（雾化治疗手足口病（IIII期）多中心临床研究期）多中心临床研究常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状一一二重组人干扰素重组人干扰素1b1b在儿科临床应用专家共识在儿科临床应用专家共识解读解读三运德素抗EV71感染的基础研究研究题目：重组人干扰素1b（商品名：运德素）对EV71病毒致病性和组织嗜性的影响及保护机制国家重大科技专攻艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治专项（2008ZX10004-014）； 国家重点基础研究973 计划（2011CB504903）中国手足口防治基础研究研究单位：中国医学科学院医学生物学研究所昆明医学院研究目的1运德素对EV71的抗病毒作用及

9、组织嗜性的影响；2依据国外已发表干扰素治疗EV71研究文献，探讨了中国人基因来源的IFN 1b对细胞感染EV71的保护作用；3为临床治疗药物的选择提供依据。分组EV71(ul)运德素(ul）只数A组:PBS对照组0010B组:EV71对照组15011C组:先注射EV71,12h后再注射运德素15513D组:EV71和运德素同时注射组15510E组:先注射运德素,12h后再注射EV7115511 实验动物：乳鼠，1日龄，体重1.82.0g； 分组见下表：研究方法结果（一）存活率比较结果（一）存活率比较乳鼠的临床表现：A. (PBS对照组)全部健康存活；B.(EV71对照组)乳鼠在第4 天开始死亡

10、，第8 天全部死亡；C. (先EV71,12h后再运德素)4 只死亡，6只存活； D. (EV71和运德素同时)1 只死亡，9只存活；E. (先运德素,12h后再EV71)全部存活。运德素对乳鼠感染EV71具有保护作用，越早给药预防作用越明显EV71对照组先EV71,12h后再运德素EV71和运德素同时先运德素,12h后再EV71PBS对照组结果结果(二二)乳鼠乳鼠CNS中的病毒载量中的病毒载量第4 天的脑组织和后腿肌肉病毒含量：C、D、E组乳鼠脑组织和后腿肌肉中的病毒含量均显著低于B 组，且差异均有统计学意义（P 0.05）C、D、E 组之间病毒含量差异均无统计学意义（0. 152 P 0.

11、 530）运德素能显著抑制乳鼠脑组织中病毒的增殖对EV71的神经组织嗜性有很好的保护作用早/中/晚期给药均有效，抗CNS损伤效果显著结果结果(三三)脑组织病理观察结果脑组织病理观察结果注释：A1：A 组软脑膜；A2：A 组海马；B1：B 组丘脑；B2：B 组延脑；C1：C 组软脑；C2：C 组延脑；D1：D 组脑皮层；D2：D 组侧脑室；E1，E2：E 组海马回旁A组：PBS对照组B组：EV71注射组C组：先给EV71,12h后再给运德素D组：EV71和运德素同时注射E组：先注射运德素,12h后再给EV71脑组织病理观察：先注射运德素，再注射EV71的E组疗效最好；无论接种顺序先后，凡给予运德

12、素（C,D,E组），乳鼠脑组织均得到很好的保护，仅见出血、水肿及轻微炎症；未接种运德素的B组，脑组织受损严重，丘脑见针迹灶，且周围神经细胞死亡。1. 运德素能显著抑制EV71病毒的复制，且越早给药效果越好；2. 对病毒致病性和组织嗜性有较强影响，在抗EV71 感染中具有保护及防止CNS损伤的作用；3. 可以为临床运德素治疗手足口病提供理论依据。实验小结：运德素抗EV71研究抗柯萨奇病毒感染的基础研究干扰素对干扰素对CoxA16CoxA16的抗病毒作用的抗病毒作用CoxA16CoxA16感染后感染后给予给予IFNIFN显著显著提高小鼠存活率，早期给药，效果更佳提高小鼠存活率，早期给药，效果更佳0

13、%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%1天后给药 2天后给药 3天后给药 4天后给药存活率(%)A、病毒滴度1 LD50IFN剂量1105IU干扰素组CoxA16组0%20%40%60%80%100%存活率(%)B、病毒滴度10 LD50IFN剂量1105IU病毒感染后干扰素给药时间干扰素对干扰素对CoxA16CoxA16的抗病毒作用的抗病毒作用干扰素剂量越大，对干扰素剂量越大，对CoxA16CoxA16的抗病毒作用越强的抗病毒作用越强0%20%40%60%80%100%存活率(%)病毒滴度10 LD50B B0%20%40%60%80%100%存活率(%)病毒滴度1

14、0 LD50IFN浓度1105 IUC C干扰干扰对照组对照组病毒感染后干扰素给药时间 研究目的：观察IFN能否降低柯萨奇B3在胰岛细胞中复制，起到显著的保护作用 分组：空白对照组、观察组（INF组)； 试验方法：观察组，胰岛细胞经IFN处理24h，感染CVB3,并维持或不维持IFN干预；测定感染后第2、4、6天的病毒滴度。 结果：1. IFN显著抑制柯萨奇B3在胰岛细胞中的复制，病毒滴度降低3个log10，即1000倍（P0.001)2.持续IFN干预，病毒抑制疗效更佳。干扰素干扰素可显著抑制柯萨奇病毒（可显著抑制柯萨奇病毒（C CV V- -B3B3）的复制）的复制感染后的天数对照组IFN

15、组检测限本研究提示：干扰素，对于易于引起疱疹性咽峡炎、手足口病和病毒性心肌炎等疾病的柯萨奇B组病毒具有显著的抑制作用，为临床提供用药依据。小结柯萨奇病毒，亲嗜人体多个靶器官，在临床中可引起多个系统的疾病，最常见的为病毒性心肌炎、手足口病、疱疹性咽峡炎等。干扰素对柯萨奇 A组和B组病毒均有显著的抑制作用，且随着干扰素剂量的增加，病毒受抑制程度呈现几何位数下降趋势，证实柯萨奇病毒对干扰素非常敏感。手足口病（II期-神经受累期）前瞻性、多中心临床研究试验设计多中心研究病例选择2期手足口病患者（1-6岁）试验分组对照组（n=29)，基础对症治疗（未使用丙球）。治疗组（n=32)，基础对症治疗+ 雾化干

16、扰素1b注射液30g/次，次/。观察指标主要疗效指标：热程、神经系统表现消失时间次要疗效指标：心率/呼吸频率恢复时间、皮疹消退时间、恢复进食时间干扰素干扰素11b b注射液注射液雾化治疗雾化治疗手足口病手足口病IIII期期多中心临床多中心临床研究研究运德素雾化治疗，热程及进食时间明显缩短例数热程口腔粘膜疹基础治疗组292.71.24.91.6运德素雾化组321.91.13.91.4P值0.0430.012易惊肢体抖动基础治疗组3.20.92.91.2运德素雾化组2.41.0*2.01.1*P值0.0010.003易惊、肢体抖动等神经系统症状消失时间明显缩短3.22.92.4200.511.52

17、2.533.5易惊肢体抖动肢体抖动、易惊持续天数基础治疗组运德素组11项神经受累期症状总体改善有显著差异11项神经受累期症状：精神萎靡，嗜睡，易惊，肢体抖动、惊厥、抽搐、头痛，呕吐、烦躁、急性肌无力、颈项强直00.511.522.533.544.5基础治疗组运德素组II期：全部神经受累症状综合对比（天）（P0.05)安全性及病原学检测 治疗期间，治疗组和对照组实验室检测均无显著性差异； 未出现干扰素相关的临床不良反应。【不良反应】所有患者均留取咽拭子和肛拭子标本，并于中心实验室行病原学检测，其中EV71 52例， CoxA16 1例， CoxA6 1例，未分出亚型7例；提示EV71仍为引起重症

18、手足口病的主要病原；【病原学检测】运德素雾化治疗手足口病运德素雾化治疗手足口病IIII期，临床研究小结：期，临床研究小结：雾化吸入运德素，显著缓解手足口病主要症状发热、拒食、易惊和肢体抖动等症状（P0.05)。雾化吸入运德素，可以显著改善手足口病 II期神经受累期的全部症状，推荐雾化吸入IFN1b作为手足口II期患儿的抗病毒首选用药。在治疗期间，考察各项生命体征均未发现异常，表明雾化吸入运德素是安全的，患儿依从性高，是手足口病值得推广的一种给药方案。雾化干扰素雾化干扰素11b b注射液，注射液，缓解口咽疼痛，尽早恢复进食缓解口咽疼痛，尽早恢复进食IFN阿片阿片受体中 枢镇 痛 与内啡肽存在结构

19、同源性和功能交叉 镇痛作用由阿片受体所介导干扰素局部止痛作用机制目 录干扰素干扰素11b b雾化治疗手足口病（雾化治疗手足口病（IIII期）多中心临床研究期）多中心临床研究常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状常见儿童肠道病毒感染临床诊治现状一一二重组人干扰素重组人干扰素1b1b在儿科临床应用专家共识在儿科临床应用专家共识解读解读三功能干干 扰扰 素（素（Interferon, IFNInterferon, IFN）抗病毒（广谱性）免疫调节抗肿瘤定义机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。-体内天然存在的免疫细胞因子急性病毒感染的适应性反应急性病

20、毒感染的适应性反应干扰素，人体最重要的先天性病毒防御系统1.婴幼儿非特异和T和B淋巴细胞的功能不成熟，适应性免疫反应尚未建立，清除病毒能力差，易导致疾病进展和全身性感染；2.内源性干扰素作为第一道防线，其产生量不足时，导致机体适应性免疫反应水平低下。3.干扰素作为第一道防线数量的多少，直接决定后续免疫反应中细胞因子的效力。NK细胞/干扰素干扰素T细胞抗体病毒071421感染后的天数EV71感染，抑制内源性干扰素的产生；及时补充外源性干扰素，发挥抗病毒作用 EV71病毒感染后，不仅不能诱导I型干扰素产生，反而通过3C蛋白下调I型干扰素合成信号通路中的干扰素调节因子7（IRF7），抑制内源干扰素的

21、表达1,2。stimulatingnuclear3C proteinEV71IFN InhibitingIRF7EV71感染儿童时，干扰素水平低给予外源性IFN：脑组织IFN浓度显著增高保护CNS防损伤腹腔注射鼠源性干扰素后，检测小鼠血清、脑组织中的干扰素滴度：1. 外源性干扰素可以进入小鼠脑组织；2. 神经组织中干扰素水平的升高，可以更好的治疗及保护CNS；00.71.52.02.53.00124816干扰素滴度TIME (h)血清01.52.02.50124816干扰素滴度TIME (h)脑组织（lg U/ml）（lg U/g）干扰素1b，天然抗病毒免疫作用机制干扰素受体干扰素受体干扰素干

22、扰素2-5A合成酶合成酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶蛋白激酶蛋白激酶CTLCTL细胞细胞免疫应答免疫应答NKNK细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞病毒病毒mRNAmRNA降解降解病毒蛋白病毒蛋白翻译抑制翻译抑制病毒蛋白病毒蛋白合成起始抑制合成起始抑制促进增殖促进增殖激活杀伤激活杀伤增强吞噬增强吞噬清除病毒清除病毒组织组织细胞细胞抗病毒蛋白抗病毒蛋白免疫免疫细胞细胞抑制病毒复制抑制病毒复制增强免疫清除增强免疫清除已批准上市的重组干扰素亚型 干扰素1b、2a、2b侯云德 院士工程院副院长1982年自中国健康人脐血白细胞中克隆获得干扰素1b基因；1985年全球最早用于乙肝临床试验；1987年全球最早用于宫颈炎试验；1

23、b亚型，CFDA唯一批准可用于儿科抗病毒治疗的亚型1b亚型，是中国人天然状态干扰素中丰度最高的亚型1b亚型，中国人自然状态下母婴传递中最主要的亚型干扰素1b（运德素）：我国第一个基因工程一类新药常见干扰素亚型常见干扰素亚型1b1b2a2a2b2b克隆来源克隆来源健康中国人中国人白细胞西方人骨髓瘤细胞西方人骨髓瘤细胞西方人白细胞西方人白细胞最适合中国儿童使用的干扰素产品干扰素1b1b（亚型的优势：无种属差异性）（亚型的优势：无种属差异性）1b亚型，也中国人自然状态下母婴传递中最主要的亚型 维系空间结构的二硫键不同干扰素1b：“两对半”“两对半”1-99位29-139位86位游离干扰素2a、2b：

24、“两对”“两对”1-99位29-139位 氨基酸序列： 与干扰素2b的差异16% 干扰素2b与2a间差异仅0.6%最适合中国儿童使用的干扰素产品干扰素1b1b（与其他亚型结构差异明显）（与其他亚型结构差异明显）亚型文献数病例数不良反应发生率（%）肌肉注射全部IFN 1b410293781.731.21IFN 2a5424836.103.71IFN 2b337190087.204.90800篇文献、5万余病例的临床文献数据表明：干扰素1b，儿科应用不良反应发生率远低于2a、2b，且其安全剂量有系统性、高质量循证医学证据支持13.54.2IFN 1b（运德素）IFN 2bIFN 2a不良反应发生率

25、比较安全用药：有依据、有保障最适合中国儿童使用的干扰素产品干扰素1b1b（亚型的优势：儿科应用最安全）（亚型的优势：儿科应用最安全）家 兔 雾 化 吸 入 药 代 动 力 学 （ 2 0 0 3 ）肺炎/腹泻/毛支/手足口多中心临床研究（ 2 0 0 7 - 2 0 1 4 ）重组人干扰素1b在儿科的临床应用专家共识(2015)小儿I期安全性（2 0 0 6 ）体 外 模 拟 联 合 雾 化 （ 2 0 0 3 ）动 物 雾 化 药 效 学 （ 2 0 0 5 - 2 0 0 6 ）儿 童 呼 吸 道 病 毒 敏 感 性 （ 2 0 0 2 ）抗 病 毒 机 制 （ 1 9 8 2 - 2 0

26、 0 0 ）临床标准临床研究动物实验基础研究干扰素1b注射液在儿科的临床应用的丰富的、系统性的、扎实的循证医学证据（安全用药数据）2015年8月重组人干扰素1b在儿科的临床应用专家共识发布我国第一个儿科抗病毒规范化治疗“指导性文件”撰稿撰稿专家专家审定专家（41位）(按姓氏笔划排序）王莹(武汉市妇女儿童医疗保健中心呼吸内科)；王大斌(湖北省十堰市太和医院儿童医疗中心)；王纪文(山东大学齐鲁医院儿科)；王明月(山东中医药大学第二附属医院儿科)；王家勤（新乡医学院附属医院儿科）；邓继岿(深圳市儿童医院感染科)；邓慧玲(西安市儿童医院感染科)；付四毛(中山市博爱医院儿科)；付红敏（昆明医科大学附属儿

27、童医院综合内科）；包军（上海交通大学医学院附属新华医院小儿内科）；叶乐平（温州医科大学附属第二医院小儿呼吸内科）；刘钢（首都医科大学附属北京儿童医院感染内科）；刘小红（西安交通大学第一附属医院儿科）；安淑华（河北省儿童医院呼吸心内科）；成焕吉（吉林大学第一医院儿内一科）；朱晓萍（贵阳医学院附属医院儿科）；李利（云南省第一人民医院昆华医院儿科）；李岚（江西省儿童医院呼吸内科）；李宇宁（兰州大学第一附属医院儿科）；李兵飞（赣州市妇女儿童医院儿科）；余静（绵阳中心医院小儿内科）；张融（扬州市第一人民医院儿科）；何少茹（广东省人民医院儿科）；何念海（第三军医大学西南医院儿科）；吴谨准（厦门大学附属第一

28、医院儿内科）；吴澄清（昆明医科大学附属儿童医院呼吸内科）；陈必全（安徽省儿童医院感染科）；周薇（北京大学第三医院儿科）；武怡（徐州医学院附属医院儿科）；范联（佛山市中医院儿科）；郑铠军（中山市人民医院儿科）；赵琳（昆明医科大学第二附属医院儿科）；钟礼立（湖南省人民医院小儿呼吸科）；唐建新（江西省萍乡第二人民医院儿科）；徐保平（首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科）；殷勇（上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心呼吸科）；曹玲（首都儿科研究所附属儿童医院呼吸内科）；黄英（重庆医科大学附属儿童医院呼吸科）；傅大干（成都军区昆明总医院儿科）；葛秋生（北京大学深圳医院儿科）；董湘玉（兰州大学第二医院儿童医院小儿心血管科）。重组人干扰素重组人干扰素1b1b在儿科的临床应用专家共识在儿科的临床应用专家共识手足口病手足口病/ /疱咽疱咽推荐给药方案推荐给药方案雾化吸入：2-4ug/kg，2次/日，疗程3-7天肌肉注射：1-2ug/kg，1次/日，疗程3-5天“手足口病(I/II期）”及“疱疹性咽峡炎”：2016版儿童雾化中心规范化管理指南唯一推荐雾化治疗CA16、EV71感染的抗病毒药物谢 谢 ！