药物分析章节重点.docx

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1、第一章药物分析与药品质量标准一、基本要求1 .掌握：药物分析的性质和任务，药品的定义和特殊性，药品质量和稳定性研究的目 的与内容，药品标准制定的方法和原那么。2 .熟悉：药品标准，中国药典的内容和进展，主要国外药典的内容。3 . 了解：药品质量管理规范，药品检验的基本程序。二、基本内容本章内容涵盖药物分析第7版的结论和第一章药品质量研究内容与药典概况。(一)基本概念药物(drugs)是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功 能主治、用法和用量的物质。药品(medicinal producis)通常是指由药物经定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用

2、的 商品。药物通常比药品表达更广的内涵。药品是用于治病救人、保护健康的特殊商品，具有以下特殊性：治病与致病的双重性；严格的质量要求性：药物分析(pharmaceutical analysis)是研究药物质量规律、开展药物质量控制方法的科学。药物分析是药学科学的重要分支学科，是药学研究的重要技术手段，任务就是对药物进行全面的分析 研窕，确立药物的质量规律，建立合理有效的药物质量控制方法和标准，保证药品的质量稳定与呵控，保 障药品使用的平安、有效和合理。(二)药品标准药品标准(也俗称为药品质量标准)系根据药物自身的理化与生物学特性，按照批准的来源、处方、生 产工艺、贮藏运输条件等所制定的、用以检测

3、药品质量是否到达用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技 术规定。国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局( CFDA)颁相的中华人民共和国药典、药品注册标准 和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。国家药品监督管理部门组织 药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订，国家药品标准是药品生产、供应、使用、检验和药政管理 部门共同遵循的法定依据。药品标准的内涵包括：真伪鉴别、纯度检查和品质要求三个方面，药品在这三方面的综合表现决定r 药品的平安性、有效性和质量可控性。中华人民共和国药典简称中国药典瓦收载国家药品标准。现行中国药典2010年版由一部、 二部、三部及其增补本组成

4、，内容分别包括凡例、正文和附录。除特别注明版次外，中国药典均指现行 版。国家药品标准由凡例与正文及其引用的附录共同构成。凡例(general notices)是为正确使用中国药典进行药品质量检定的基本原那么，是对中国药典正 文、附录及与质量检定有关的共性问题的统一规定。正文(monograph。)就是药品标准。附录(appendices) 主要收载制剂通那么、通用检测方法和指导原那么。指导原那么系为执行药典、考察药品质量、起草与复核药品 标准等所制定的指导性规定。主要国外药典有：美国药典(USP-NF)、英国药典(BP)、欧洲药典(EP)、H本药局方(JP)和国际药典(Ph. Int.)o(三

5、)药品标准制定与稳定性试验药品标准一经制定和批帮，即具有法律效力。所以，药品标准的制定必须坚持“科学性、先进性、规范 性和权威性”的原那么。其建壶的分析方法须采用科学的方法和指标进行验证，验证的内容包括专属性、准确 度与精密度、线性与范围、检测限与定量限、耐用性等。药品稳定性试验的目的是考察药物在温度、湿度、光线等因素的影响下随时间变化的规律，为药品的 生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，以保障用药的平安有效。汞盐（与硝酸汞或氯化汞反响，生成白色沉淀，沉淀能在氨试液中溶解）d.香草醛反响：在浓硫酸存在下与香草醛发生缩合反响，生成棕红色产物。e.显微结晶：在显微

6、镜下观察，巴比妥为长方形结晶，苯巴比妥开始结晶时球形，后为花箫状。2、鉴别实验1）丙二酰腺反响a.银盐反响：与碳酸钠、硝酸银反响，生成白色沉淀，沉淀振摇即溶解，硝酸银过量时沉淀不溶解。b.铜盐反响：在毗嚏溶液中溶解后，与铜毗咤试液反响，显紫色。（或生成紫色沉淀）2）特征基团反响a.硫元素：在NaOH溶液中与Pb离f反响，生成白色沉淀。b.不饱和取代基：分子结构含有丙烯基，可与12、Bn或KMnO作用，发生加成反响，使其褪色。（注：可用于司可巴比妥的专属鉴别）c.芳环取代基：硝化反响（与KNOa及HzSCh共热，生成黄色硝基化物）亚硝酸钠反响（苯巴比妥与硫酸-亚硝酸钠反响，生成橙黄色产物，ChP

7、用于鉴别苯巴比妥和苯巴比妥 片）甲醛-硫酸反响（苯巴比妥叮甲醛-硫酸反响，生成玫瑰红色产物，用于鉴别巴比妥和无芳环取代的巴 比妥类药物）3、特殊杂质的检查工程：酸度（甲基橙指示剂）、乙醇溶液的澄清度、中性或碱性物质（提取重量法）、有关物质。4、含量测定方法：银量法、澳量法、紫外分光法、酸碱滴定法、提取重量法、HPLC法、GC法及电泳法。a.银量法：ChP采用甲醇和3%无水Na2c03溶剂系统，以银玻璃电极电位法指示终点。b.溪量法：用于司可巴比妥原料药及其胶囊的测定。（滴定比例1： I）c.酸碱滴定法：包括水-乙醇混合溶剂滴定、胶束水溶液滴定、非水溶液滴定（指示剂为麝香草酚蓝）。 第二节苯并二

8、氮杂卓类药物的分析1、性质用途：用于抗焦虑、抗惊厥。结构：苯环、七元含氮杂环。典型药物：地西泮、氟硝西泮、氯氮卓、三喋仑、奥沙西泮、劳拉西泮等。理化性质：弱碱性（N杂环）、水解性（在强酸溶液中水解生成：苯甲酮衍牛.物）、紫外特性。（注：地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸，可用于专属鉴别。）2、鉴别试验a.生物碱沉淀反响：遇碘化钿钾试液显橙红色沉淀。b.硫酸-荧光反响：地西泮+浓HzSOjt黄绿色（或）+稀FhSCh-黄色。氮氮卓+浓H2so4 T黄色（或）+稀H2so4 T紫色。c.氯化物的鉴别：略。d.芳伯胺的反响：重氮化-偶合反响。（或亚硝酸钠反响）3、特殊杂质与检查方法：GC法或HPLC法。

9、（注：三唾仑采用HPLC法1%溶液主成份自身对照法检查。）4、含量测定1）非水溶液滴定法（原料药的测定）a.非水碱量法：pKa为810时，冰醋酸溶剂：pKa为1012时,冰醋酸与醋酎混合溶剂;pKa 12时,醋 肝溶剂。b.非水酸量法：采用氢氧化四丁基铁为滴定液，以电位法指示终点。2）紫外分光法a.对照品比拟法b.吸收系数法（注：木类药物中，原料药仅奥沙西泮采用此法测定。）第十一章吩唾嗪累抗精神病药物的分析一、基本要求1 .掌握：吩嗥喋类药物的结构一性质一分析方法的关系和含量测定方法。2 .熟悉：吩喋嗪类药物的鉴别试验与有关物质检查方法。3 . 了解：吩曝嗪类药物的性状。二、基本内容吩睡嗪类（

10、硫氮杂葱类，phenoihiazines）药物是一类多巴胺受体阻断剂，主要用于治疗I型精神分裂症， 属于抗精神病药（antipsychotics）。本类药物具有硫氮杂蕙母核，母核上2位和10位被不同的基团取代，构 成一系列吩哩嗪类抗精神病药物。ChP2（M0收载的本类药物及其制剂有：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸 三版拉嗪、盐酸琉利达嗪、奋乃静、癸寂奋乃静和盐酸械奋乃静。本类药物所具有的硫氮杂懑:母核具有还原性，易于被硫酸、硝酸、过氧化氢、三氯化铁试液等氧化剂 氧化，可以与把离子配合显色，在205nm、254nm和300nm处有最大吸收，是本类药物鉴别和含量测定的 基础：1（）位取代的脂燃氨基、

11、哌嗪及哌咤的衍生物所含的氮原碱性较强，其碱性特征也可作为本类药物 的鉴别和原料药的含量测定基础，即与生物碱沉淀剂反响用于鉴别，采用非水溶液滴定法测定原料药的含 量，采用乙醇一水溶液中的氢氧化钠滴定法测定本类药物盐酸盐的含量。硫氮杂翦:毋核的紫外光吸收特性 常被用于本类药物的鉴别、定量检查及局部制剂的含量测定。吩噬嗪类药物的有关物质主要包括：残留的 原料及中间产物、副产物、药物的氧化产物。由于药物与有关物质在结构和性质上的相似性，检查一般采 用高效液相色谱法（HPLC）和薄层色谱法（TLC）。基于药物结构中取代基的碱性和硫氮杂憨母核的紫外吸收特性，本类药物原料药的含量测定主要采用 酸碱滴定法，制

12、剂的含量测定那么主要采用紫外-可见分光光度法和高效液相色谱法。其中可以用于吩唾嗪类 药物制剂含量测定的分光光度法包括直接分光光度法、提取后分光光度法、提取后双波长分光光度法、二 阶导数分光光度法和把离子比色法。1、性质用途：阻断多巴胺受体，治疗I型精神分裂症（控制幻觉和妄想）。结构：硫氮杂葱（母核）、2位和10位取代基。典型药物：盐酸氯丙喋、盐酸异丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、盐酸粼奋乃静等。理化性质：弱碱性（含N）、还原性（用于鉴别）、氧化性（避光）、金属离r配位（S?+）、紫外特性。2、鉴别试验a.生物碱沉淀反响：与三硝基苯酚反响，生成沉淀。b.氧化显色反响：盐酸异丙嗪与硝酸反响生成红色沉淀，加

13、热即溶解，溶液变为橙黄色。盐酸氯丙嗪加硝酸显红一黄，加FeCb显红色。c.与钿离子配位反响：葵筑奋乃静与氯化杷反响，生成红色沉淀。d.卤素取代基的焰色反响：奋乃静在铜网上加热，火焰显绿色。e.红外分光法：吩啡嗪类原料药均用红外分光法鉴别。色谱法：GC法、HPLC法。（略）（注：鉴别a盐酸氯丙嗪、b氟奋乃静与c奋乃静：a含Cl, b含E加入氢氧化钠后a溶c不溶。） （鉴别盐酸氯丙嗪和盐酸异丙嗪：加硫酸，显樱桃红色的为异丙嗪：加硝酸有红色沉淀的是异丙嗪。） 3、有关物质检查氯丙嗪：HPLC法。（辛基硅烷键合硅胶为填充剂，乙脩-三翅乙酸为流动相。）奋乃静：HPLC法。（C18键合硅胶为填充剂，甲醉为

14、流动相。）4、含量测定方法：酸碱滴定法、分光法、HPLC法、LC-MS联用法。（奋乃静：原料药用非水法，片剂用紫外法。）a.非水溶液滴定法：冰醋酸-醋肝为溶剂，高氯酸溶液滴定。（加入醋酸求可使反响进行完全。）b.提取后分光法：用分光法测定时，通过提取以排除辅料的干扰。c.杷离子比色法：略。d.HPLC法：采用反向RP-HPLC法和离子对色谱法别离，紫外检测器检测。第十二章建咻与青蒿素类抗疟药物的分析第一节喽咻类药物的分析1、性质用途：抗疟药。结构：喳咻。典型药物：硫酸奎宁、磷酸哌奎、磷酸氯噪、磷酸伯氨噪等。理化性质：碱性（生物碱）、旋光性、荧光特性（蓝色）、紫外特性。（注：磷酸哌奎和磷酸略奈噬

15、无手性碳，故无旋光性。）根据用药目的将抗疟药分为3类：用于控制病症磷酸氯哇，硫酸奎宁、青蒿素等：用于控制复发和传播磷酸伯氨瞳；用于病因学预防乙胺嗜咤、磺胺类2、鉴别试验a.绿奎宁反响：奎宁经氯水氧化，氨水处理缩合，生成绿色的被盐。b硫酸盐的鉴别反响：BaCI2生成白色沉淀：加醋酸铅生成白色沉淀，沉淀在氨试液中溶解。c.氯化物的鉴别反响：AgNO3生成白色沉淀：加MnO2加热产生CI2,使淀粉试纸变蓝。d.磷酸盐的鉴别反响：加AgNO3生成黄色沉淀：加氯化筱镁生成白色沉淀：加铝酸筱与硝酸生成黄色沉淀。 e.荧光反响：硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。3、纯度检查a.硫酸奎宁的纯度检

16、查：酸度、三氯甲烷-乙醇中不溶物质、其他金鸡纳碱。b.磷酸咯奈嚏的纯度检查:酸度、水中不溶物、氯化物、甲醛、四氢酸咯。4、含量测定1）硫酸聿宁的含量测定硫酸奎宇：非水溶液滴定法。Imol硫酸奎宁消耗3moi高氯酸滴定液。（加入冰醋酸，发生一级电离）硫酸奎宁片：非水溶液滴定法。1 mol硫酸奎宁消耗4moi高氟酸滴定液。（未加冰的酸，发生二级电离） 第二节青蒿素类药物的分析1、性质用途：I类抗疟药。结构：倍半菇内酯、过氧桥。典型药物：青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醛等。理化性质：氧化性、旋光性（右旋）、水解性（内酯）、紫外特性。2、鉴别试验a.过氧桥的氧化反响：酸性条件下与KI试液反响，淀粉指示液显蓝紫

17、色。b.羟后酸铁反响：在碱性条件下与羟胺作用生成羟肪酸，在烯酸中与高铁离子呈紫红色。c.香草醛-硫酸反响：加入香草醛-硫酸试剂，显红色。3、纯度检查工程：有关物质（衍生物、结构类似物）。4、含量测定方法：青蒿素类原料药采用HPLC法测定，双氧青蒿素采用水解后UV法。第十三章葭假设烷类抗胆碱药物的分析一、基本要求1 .掌握：苴假设烷类抗胆碱药物的结构特征、理化性质与分析方法之间的关系；蔗假设烷类药物含量测定的酸 性染料比色法、非水酸碱滴定法和HPLC法。2 .熟悉：食假设烷类药物的鉴别和特殊杂质检查方法原理与应用。3 . 了解：其他分析方法在葭管烧类药物分析中的应用。二、基本内容苴假设烷类抗胆碱

18、药物是由苴假设烷衍生的氨基醇与不同有机酸缩合成的酯类生物碱，具有水解性和旋光 性，分子结构中具五元脂环氮原子，碱性较强，易与酸成盐。本章围绕葭管烷类抗胆碱药物化学结构、理 化性质和分析方法的关系，结合中国药典（2010年版）重点讲解本类药物的鉴别、检查和含量测定的原理 和方法1、性质用途：生物碱类抗胆碱药。结构：含氧桥环、苯环取代基。典型药物：硫酸阿托品、氢澳酸后阿托品、硫酸苴假设碱、山苴假设碱、东葭假设碱等理化性质：水解性（酯键）、碱性（叔胺氮）、旋光性。（注：阿托品类药无旋光性，而东苴假设碱有旋光性，可用于鉴别。）2、鉴别试验a.托烷生物碱Vitali反响：酯键水解后，经发烟硝酸加热，再与

19、KOH醇溶液和固体KOH作用，显深紫色。 b.硫酸-重珞酸钾反响：本类药物水解后，与硫酸-重铭酸钾加热反响，产生苦杏仁臭味。c.生物碱显色除淀反响：常用沉淀剂如碘化物钾、三硝基苯酚、磷铝酸等。d.硫酸盐和澳化物的反响：苴假设烷类药物制品水溶液大多为硫酸盐和氢溪酸盐，因此鉴别。3、特殊杂质与检查工程：酸度（pH4.05.5）、易氧化物、其他生物碱。4、含量测定1）酸性染料比色法基本原理：在适当pH水溶液中，碱性药物与H+结合成阳离子，而一些酸性染料可解离成阴离子：两种 离子定量地结合，生成具有吸收光谱明显红移的有色离子对。反响式原理：略。酸性染料：滨甲酚绿、嗅麝香草酚蓝、溪甲酚紫、滨酚蓝等。膨响

20、因素：水相的pH、酸性染料的种类及浓度、有机溶剂的选择、有机相的水分、酸性染料中有色杂质。 2）非水溶液滴定法注：硫酸阿托品与高氯酸反响的化学计量比为1： 1。（硫酸在冰醋酸中发生一级解离）注：醋酸汞作用：消除氢氯酸盐的干扰。3）高效液相色谱法分析碱性物质阴离子对试剂戊烷/庚烷/十二烷磺酸钠。别离酸性物质阳离子对试剂四丁基澳化镂、四基氢氧化筏。常用扫尾剂：醋酸铁、三乙胺、二乙胺等。第十四章维生素类药物的分析一、基本要求1 .掌握：维生素类药物的化学结构与理化性质的关系：掌握维生素A的三氯化睇鉴别反响，紫外分光光 度法（三点校正法的原理与方法：维生素B1的硫色素鉴别反响，非水滴定法和紫外分光光度

21、法测定含 量的原理与方法；维生素C的硝酸银、二氯龄酚钠的鉴别反响，碘量法和二氯靛酚滴定法测定含量的原理 与方法。2 .熟悉：维生素A的高效液相色谱法；维生素E的显色反响和气相色谱法测定含量的方法。3 . 了解：维生素类药物的其他鉴别反响和含量测定方法：维生素C的杂质检查方法：维生素D的显色反 应和含量测定方法，麦角给醇和有关物质的检查：牛.育酚及其有关物质的检查。二、基本内容从结构上看，维生素类药物并不属于同一类化合物，它们的化学性质和分析方法彼此均无联系。因此, 只能逐个加以学习和记忆。木章介绍了维生素A、维生素BI、维生素C、维生素D、维生素E五种药物的 结构、性质、鉴别试验、杂质检查（维

22、生素C、维生素D、维生素E）和含量测定的原理与方法。第一节维生素A的分析1、性质结构：环己烯、共加多烯醇侧链。自然来源：海鱼肝脏提取的脂肪油，通称鱼肝油。理化性质：溶解性（脂溶性）、不稳定性（易氧化）、紫外特性（共枕烯置）。（注：维生素Ai又称视黄醇；鱼肝油中维生素A主要为醋酸酯和棕桐酸酯。）（维生素按溶解度分为脂溶性A、D、E、K等；和水溶性B、C、烟酸、叶酸等。）2、鉴别试验a.三氯化锌反响：维生素A在无水三氯化睇的无醇三氯甲烷溶液中显蓝色，渐变为紫红色。（注：反响必须在无水、无醇条件下进行。）3、含量测定I）紫外分光法（三点校正法）方法：三点校正法。（目的：消除无关吸收的干扰）原理：a.

23、杂质的无关吸收在310340nm处几乎呈一条直线。b.物质对光的吸收具有加和性。测定法：直接滴定法（测定维A醋酸酯）、皂化法（测定维A醇）。校正吸光度：A328,跖D=3.52 （2A328-A316-A340）维生素A醋酸酯的计算A为A328或A削；D为稀释倍数；1900为换算因子：W为内容物称量；B为标示量。（注：假设吸光度差值超过0.02时，计算A”：，假设A”与A的差值在-15%3%时，用A馆：计算。）2）高效液相色谱法条件：硅胶为填充剂，正己烷-异丙醇为流动相，检测波长为325nme3）三氯化锚比色法（略）第二节维生素%的分析1、性质结构：氨基喘口定环、曝噗环。（含S含N）自然来源：

24、广泛存在于米糠、麦熬、酵母中。理化性质：溶解性（水溶性）、紫外特性。2、鉴别试验a.硫色素荧光反响：在碱性溶液中，被铁削化钾氧化，与正醇中显蓝色荧光。b.沉淀反响：唏嚏环和氨基具有牛物碱的特征，可与牛.物碱沉淀剂反响。碘红汞钾黄鸨白c.氯化物鉴别反响：略。d.硫元素反响：与NaOH共热，再ij硝酸铅反响生成黑色沉淀。3、含量测定a.非水滴定法：Imol维生素由消耗2moi高氯酸滴定液。（维生素8具有2个碱性基团）b.紫外分光法。（略）c.硫色素荧光法。（略）第三节 维生素C的分析1、性质用途：抗坏血酸。结构：烯二醇、内酯环。理化性质：溶解性（水溶性、酸性（一元酸）、旋光性、还原性、水解性、糖类

25、性质、紫外特性。2、鉴别试验工与硝酸银反响：烯二醇具有强还原性，可被硝酸银氧化，产生黑色金属银沉淀。b.与二氯靛粉钠反响：2, 6-二氯淀粉钠在酸性介质中为玫瑰红色，碱性介质中为蓝色。与维生素C作用后 生成还原型无色的酚亚胺。c.与其他氧化剂反响：氧化剂如亚甲蓝、高镭酸钾、碱性酒石酸铜、磷铝酸等。d.薄层色谱法：略。e.糖类的反响：维C可在三氯醋酸存在下转化为糠腔，加入吐咯，加热至50c呈现蓝色。3、杂质检查工程：溶液的澄清度与颜色检杳、铁/铜离子的检存（原子吸收光度法）、草酸的检杳（比浊法）。4、含量测定a.碘量法：略。（丙酮的目的：消除抗氧剂/掩蔽剂的干扰。）b.二氯就粉滴定法：略。c.高

26、效液相色谱法：固定相为C18键合硅胶，流动相为甲醇-偏磷酸溶液。第四节维生素D的分析1、性质用途：抗佝偻病。结构：开环麦角俗醇。理化性质：溶解性（脂溶性）、不稳定性、旋光性（6-6碳：D34碳）、紫外特性。2、鉴别试验a.酷酊-浓硫酸反响（红-紫-蓝-绿）b.三氯化睇反响（粉红色）c.三氯化铁反响（橙黄色）b.薄层色谱法、HPLC法：鉴别维生素D2和D3。3、杂质检查注：ChP规定，维生素D2检杏麦角苗醇，而维生素D3未要求。4、含量测定方法：正相高效液相色谱。第五节 维生素E的分析1、性质用途：生育酚。结构：苯并二氢瞰喃醇衍生物、苯环、酚羟基。理化性质：溶解性（脂溶性）、水解性、还原性、紫外

27、特性。（注：维生素E的天然品为右旋体，合成品为消旋体。）2、鉴别试验a.硝酸反响：在硝酸酸性条件下水解成生育酚，继续被硝酸氧化，显橙红色。b.三氯化铁反响：在碱性条件下水解成生育酚，被Fc3+氧化后，与联毗吃反响，显红色。c.紫外分光法、薄层色谱法：略。3、杂质检查工程：酸度、生育酚（硫酸锦滴定法，二苯胺试剂，亮黄色）、有关物质、残留溶剂（气相色谱法）。（注：维生素E中生育酚的检查是唯用滴定法检查杂质的有机物。）4、含量测定方法：GC法（采用正三十二烷内标法，固定液为硅酮）HPIC法(固定相为C18,流动相为甲醇-水。)第十五章幽体激素类药物的分析一、基本要求1 .掌握：跄体激素类药物的分类、

28、结构特征与分析方法之间的关系及斛体激素类药物的化学鉴别法、有关 物质的色谱检查法、含量测定的HPLC法和UV法。2 .熟悉：雷体激素类药物的光谱鉴别法、比色法溯定含量的原理。3 .了解：常体激素类药物的其他分析方法。二、基本内容舐体激素类(steroid hormones)药物是一类具有环戊烷并多氢菲母核的激素类药物，有着十分重要的 生理功能，包括天然激素类和人工合成品及其衍生物，目前临床使用的主要是后者。给体激素类药物按药 理作用可分为肾上腺皮质激素(adrenocortical honnones)和性激素(sex hormones)两大类。性激素乂可分 为雄激素及蛋白同化激素(androg

29、en andanabolic agent)孕激素(progestin)和雌激素(estrogen)等。肾上腺皮质 激素(简称皮质激素)，代表性药物主要有氢化可的松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸去氧皮质酮 和醋酸曲安奈德等；雄激素及蛋白同化激素代表性药物主要有睾酎和苯丙酸诺龙；孕激素代表性药物主要 有黄体胴、醋酸甲地孕阳、伙诺酮(norclhislerone)相左炊诺孕酮；雌激素代表性药物主要有雌二醉、狼雌醉。 以上药物为本章重点介绍的脩体激素类药物。韵体激素类药物均为具有苗烷母核的弱极性有机化合物，所以，均具有旋光性、脂溶性和紫外特征吸 收的共同特征。不同的用体激素药物具有不同的官能团，

30、利用官能团的反响可以区别不同的药物。皮质激 素类药物分子结构中C17位上的d 一醉酮基具有还原性，能与四氮陛试液反响呈色广泛应用于皮质激素药 物的鉴别、杂质检查和含量测定。皮质激素、孕激素、雄激素和蛋白同化激素药物结构中含有C3-阳基和 C20-酮基，可以和异烟明等镯基试剂反响，形成黄色的腺而用于鉴别。该反响也可用于定量分析，异烟腓 可选择性地作用于C3-酮基，用于比色含量测定。黄体丽的分子结构中含有C17-甲酮基，具有活泼氢，可与亚硝 基铁阻化钠反响，生成蓝紫色产物，该反响作为黄体酮的专屈、灵敏的鉴别方法。雌激素C3位上的酚羟 基，可与重氮苯磺酸反响生成红色偶氮染料，JP利用此反响对苯甲酸雌

31、二醉进行鉴别。一些具有焕基的物 体激素药物，如块雌醇、快诺酮等，遇硝酸银试液，即生成白色的焕银沉淀加以鉴别。除此之外，生体激 素类药物还可采用紫外分光光度法、薄层色谱法、红外分先光度法进行鉴别。密体激素类药物的有关物质 检查常采用薄层色谱法或高效液相色谱法。高效液相色谱法专属性强，目前已广泛应用于雷体激素类药物原料和制剂的含量测定，各国药典多采 用反相高效液相色谱法测定。紫外分光光度法虽然准确、简便，但专属性不强，不能区别药物和有关物质 的紫外吸收，制剂中的一些辅料也有干扰。中国药典目前有少局部本类药物及制剂采用紫外分光光度法测 量含量，如焕雌酸、快孕酮、醋酸泼尼松龙片和氢化可的松片等。Kob

32、er反响是指雌激素与硫酸一乙醉的 呈色反响，在515nm附近有最大吸收。此反响可用于雌性激素类药物的含量测定，但目前已被HPLC法取 代。1、性质结构：环戊烷并多氢菲。药理分类：肾上腺皮质激素、性激素(雄激素、雌激素、孕激素)。骨架分类：雄备烷、雌的烷、孕密烷。(根据CIO、CI3、C17位取代基的不同分类)理化性质：溶解性(脂溶性)、旋光性、紫外吸收特性、结构特征：肾上腺皮质激素A环有A4-3-铜基，有紫外吸收：C17位有a-醇酮基，具有还原性。雄激素一A环有A4-3-铜基；C17位有羟基。孕激素A环有A4-3-铜基；CI7位有甲酮基、羟基。雌激素A环为苯环，C3位有酚羟基；C17位偶羟基、

33、乙炊基。2、鉴别试验 a.硫酸显色反响：氧化nJ的松在硫酸作用卜，显棕黄色并有绿色荧光，加水稀释后显黄色，有絮状沉淀。 b.C17-甲酮基反响：黄体酮与亚硝基铁氨化钠反响，生成蓝紫色产物。c.C174-醇酮基反响：加碱性酒石酸显砖红色沉淀；加氯化三苯四氮嗖显红色；加氨制硝酸银显黑色沉淀。 d.快基的沉淀反响：与硝酸银反响，生成白色的沉淀。e.紫外分光法：含A4-3-铜基的药物在240nm处有最大紫外吸收。A环具有酚羟基的雌激素在280nm处有最大吸收。f.红外分光法、色谱法：略。3、特殊杂质与检查工程：有关物质（俗体类似物，色谱法、硒的检查（氧瓶燃烧法）、残留溶剂（GC法）、游离磷酸盐（磷 钳

34、酸比色法14、含量测定a.HPLC法：C18为填充剂，三乙胺-甲醇-乙胞为流动相，检测波长为242nm.b.四氮1晚比色法：皮质激素（CI7位酵阳基）在强碱溶液中将四氮哩盐还原成有色甲铸。c.异烟脱比色法：给体激素（C3酮基）在酸性条件下与默基试剂（异烟胧）反响，生成货色产物。 d.Kober反响：雌激素与硫酸-乙醇反响，显红色，并在520nm附近有最大吸收。第十六章抗生素药物的分析一、基本要求I.掌握：抗牛.素类药物的化学结构特点与分析方法间的关系：B-内酰胺类抗牛素的鉴别和含量测定方法; 氨基糖昔类抗生素的鉴别和含量测定方法。2 .熟悉：四环类抗生素有关物质的来源、检查方法（包括降解产物及

35、异构体）。3 . 了解：抗生素类药物的主要杂质及检查法。二、基本内容（- p内酰胺类抗生素青霉素和头胞菌素分子中都有一个游离粉基和酰胺侧倦。氢化哩理环或氢化睡嗪环与“内酰胺并合的 杂环，分别构成二者的母核。青霉素类分子中的母核称为6 汉基青霉烷松（6-aminopeniciUanic acid,简 称6-APA）：头胞菌素类分子中的母核称为7 一氨基头胞菌烷酸（7-aminocephak）sporanic acid,简称7-ACA）o 由此也可以说，青霉素类的分子结构由侧链RCO与母核6-APA两局部结合而成:头抱菌素类是由侧链RCO- 与母核7-ACA组成。本类药物的分子结构中有一个游离按基

36、，因此具有一定的酸性，能与氢氧化碱或有机碱成盐：B 一内 酰胺环是该类抗生素分子结构中最不稳定局部，在不同条件下局部水解生成青得雌理酸（碱性或青稼素前）、 青霉烯酸（pH 4）和青霉酸（pH 2）,在强酸、如热或金屈离子催化下完全水解生成青霉醛、青霉胺和二氧化碳 等降解产物而失活：青霉素类分子中含有三个手性碳原子，头抱菌素类含有两个手性碳原子，故都具有旋 光性：头胞菌素类母核局部具有O=C-N-C=C结构，R取代基具有苯环等共轨系统，有紫外吸收：青霉素 及头抱菌素可发生羟肠酸铁反响、前三酮反响和钾盐或钠盐的火焰反响。本类药物的鉴别试验，ChP、USP、BP采用的方法主要为HPLC、IR和TLC

37、法。本类抗生素的杂质主要有高分子聚合物、有关物质、异构体等，一般采用HPLC法控制其限量，也有 采用测定杂质的吸光度来控制杂质量的。此外，有的还进行结晶性、抽针与悬浮时间等有效性试验，局部 抗生素还要检查有机溶剂残留量。各国药典收载的青卷素类和头抱菌素类的含量测定除少数几个样品采用抗生素微牛 .物检定法测定外， 大多采用HPLC测定方法。（二）氨基糖甘类抗生素本类抗生素的化学结构都是以碱性环己多元醇为甘元，与氨基糖缩合而成的昔，故称为氨基糖甘类抗 生素（aminoglycoside antibiotics）1.链霉素（streptomycin, SM,即徒客素A）的结构为一分链霸M和一分;链得

38、双糖胺结合而成的碱性 背。其中链霉双糖胺是由链霉糖与N-甲基葡萄糖胺所组成。链霉胭与链霉双糖胺间的首键结合较弱，链 德糖与N-甲基-L-葡萄糖胺间的昔键结合较牢。庆大霉素（gentamycin）是山绛红糖胺、脱氧链霉胺和加洛糖胺缩合而成的背。它是庆大霉素C复合物， 其主要组分是Ci、C2、Cuo及C%。尚有少量次要成分（如庆大霉素Ai、A2、A3、As、B、Bi. X）。庆 大霉素G、C2、Ciao三者结构相似，仅在绛红糖胺C石位及氨基卜.甲基化程度不同。C2a是C2的异构体。巴龙霉素（paromomyc i n）由巴龙胺和巴龙二糖胺结合而成的背。本类药物的分子结构具有一些共同或相似处，具有相

39、似的性质，如旋光性、水解反响 及颜色反响。其中，与玮三酮反响、糠醛反响（Molisch反响）、葡萄糖胺反响（Elson- Morgan 反响） 等属于共有反响：而坂口反响（Sakaguchi反响）、麦芽酚反响（Mallol反响）是硫酸链霉素 的特征反响。本类药物多为硫酸盐，因此，各国药典都将硫酸根的鉴定作为鉴别这类抗生素的一个方法。各国药典对本类抗生素的有关物质检查主要采用TLC和HPLC法。本类抗生素多为同系物组成的混合 物，同系物的效价、毒性各不相同，为保证药品的质量，必须控制各组分的相对含量，如ChP2010对硫酸 庆大霉素、硫酸小诺米星等规定了组分分析。本类抗生素的效价测定主要有微生物

40、检定法和HPLC法。目前各国药典仍主要采用抗生素微生物检定 法。各国药典对本类的局部药物采用HPLC法测定，如CHP20I0采用HPLC-蒸发光散射法测定硫酸卜那霉 素、硫酸依替米星等药物的含量。（三）四环索类抗生索本类抗生素在化学结构上，都具有四并苯或蔡并蔡环构成，故统称为四环素类（tetracyclines）抗生素。 四环素类抗生素在酸性和碱性条件下均不稳定，四环素类药物中含有许多羟基、烯醉羟基及班基，在中性 条件下能与多种金属离子形成不溶性接合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色 络合物，与铝离形成黄色络合物。本类药物分子中具有不对称碳原子，因此有旋光性：同时本类药物

41、内含有共筑双键系统，在紫外光区 有吸收；遇硫酸立即变色，不同的四环素类具有不同的颜色，加水稀释后变为黄色，可予以鉴别。木类药物在弱酸性（pH 2.06.0）溶液中会发生差向异构化反响，形成差向四环素类（ETC）：在酸性条件 下（pH2）,特别是在加热情况下，生成脱水四环素（ATC）：在碱性溶液中，C环破裂，生成无活性的具有内 酯结构的异构体。脱水四环素亦可进一步形成差向异构体，称差向脱水四环素（EATC）。本类药物中的有关物质主要是指在生产和贮存过程中易形成的异构杂质、降解杂质（ETC、ATUEATC） 等。ChP2（）IO, USP34-NF29和BP20I0均采周HPLC法控制四环素类抗生

42、素中的有关物质。本类药物分子结构中含有共观系统，在紫外光区有吸收，目前各国药典多采用高效液 相色谱法进行含量测定。第一节概述1）检查工程包括：结晶性、溶液澄清度、酸碱度、毒性、热源、内毒素等。2）含量测定测定方法：微生物检定法（管碟法、浊度法）、HPLC法。第二节小内酰胺类抗生素1、性质结构：伊内酰胺环、6-氨基青霉烷酸。（母核，简称6-APA）典型药物：青稼素类阿莫西林、青有素钠、氨卡西林、普普卡因青得素等。头胞菌素类头抱他呢、头抱克洛、头胞拉定、头抱氨羊等。理化性质：不稳定性（内酰环）、旋光性（青霉C3头抱C2）、酸性与溶解度、紫外特性（含苯环侧链）。（注：青霉素的碱金属盐水溶液遇酸析出白

43、色沉淀。）（注：头抱菌素类有紫外特性，而青霉素类只有侧链含苯环时才有紫外特性。）2、鉴别试验a.色谱、HPLC法：略。b.异羟布酸铁反响：在碱性中与羟胺反响生成羟后酸，在烯酸中与Fe3+反响，呈紫红色。c.双缩服/黄三酮反响：本类药物含Q-级基酸结构，反响显蓝紫色，可用于鉴别。d.重氮苯磺酸反响：本类药物含酚羟基，可用此鉴别。e.硫酸呈色反响：头抱氨羊/黄色、头泡喙后钠/亮黄色、头胞喋吩钠/红棕色。3、特殊杂质检查工程：高分子聚合物（分子排阻法）、有关物质（TLC法）、异构体、吸光度、有机溶剂、结晶性。4、含量测定方法：微生物检定法、HPLC法（注：除氨羊西林钠采用微生物检定法，其余均采用HP

44、LC法。）第三节氨基糖昔类抗生素1、性质结构：链嚼胭、链两双糖胺（跳霉素）、环己多元醇（昔元）。典型药物：链寄素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星等。理化性质：溶解性（水）、碱性、旋光性、水解性与稳定性（背键）、紫外特性。（注：链卷素在230nm处有最大吸收，庆大寄素、奈替米星等无紫外吸收，可用于鉴别庆大得素。）2、鉴别试验a.苗三酮反响：氨基糖件类含a-宓基酸，反响显蓝紫色，可用于鉴别。b.Molisch反响：具有五碳糖或六碳糖，在盐酸作用下，与a-蔡酚（紫红色）或葱酮（蓝紫色）显色反响。c.N甲基葡萄糖胺反响：经水解后，在碱性条件下与乙酰丙酮、对二甲氨基苯甲醛反响，呈樱桃红色。d.麦芽酚反响：

45、链有素分特征反响。麦芽酚与作用，显紫红色。c.坂口反响：链酶胭的特有反响。反响产物显橙红色。f.TLC 法、HPLC 法：略。3、特殊杂质与检查工程：有关物质（链霉素含链霉素B）、组分测定（庆大霉素）、硫酸盐检查（络合法或HPLC法）。4、含量测定方法：HPLC-蒸发光散射法。（固定相为C18,流动相为三氟醋酸-甲醉。）第四节四环素类抗生素1、性质结构：四并米或蔡并采。典型药物：土霉素、四环素、金霉素、米诺环素、多西环素等。理化性质：酸碱性（两性）、旋光性、紫外特性、荧光特性（土霉素/绿色、金霉素/蓝色）、稳定性。（注：四环素类抗生素的溶解度与pH有关，强酸或强碱时易溶于水。）*扩展四环素的稳

46、定性a.差向异构化（A环）：pH2.06.0时，四环素/金霉素差向异构化产生差向四环素/金霉素。b.降解（C环脱水）：pHV2时，四环素/金霉素脱水产生脱水四环素/金霉素。c.碱性降解：四环素在碱性条件时，产生异四环素，并具有荧光。2、鉴别试验方法：HPLC法、显色法（四环素/硫酸反响、三氟化铁反响）。3、杂质检查工程：有关物质（异构体、降解产物）、杂质吸光度、残留有机溶剂。（注：抗生素类高分子杂质的检查方法：凝胶色谱法。4、含量测定方法：HPLC.（填充剂为C18,流动相为醋酸铁-乙睛溶液。）稳定性试验分为影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验是将药品置于剧烈的条件下进行 的稳定性考

47、察，方法为高温试验、高湿度试脸和强光照射试验。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影 响其稔定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析 方法提供科学依据：加速试验是将药物置于模拟极端气候条件下进行的稳定性考察。方法是在温度 40C2,相对湿度75%5%的条件下进行考察。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的 稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供必要的资料：长期试验是将药物置于接近实际贮存的条件（市 售包装，温度25C+2aC,相对湿度600加10%）下进行的稳定性考察。其目的为制订药物的有效期提供依 据。（四）药品检验药品检验工作的基本程序般为取样（检品收检）、检验、留样、报告。取样必须具有科学性、真实性 和代表性，取样的基本原那么应该是均匀、合理；常规检验以国家药品