最新：阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识（完整版）.docx

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1、最新：阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识（完整版）中国是世界上痴呆患者最多的国家。痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经 济和社会负担。阿尔茨海默病（Alzheimers disease , AD ）是最常见的 痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神行为问题和 社会及生活功能丧失。而轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆转归的高 可能性。流行病学调查指出中国60岁以上人口中痴呆患者约1 507万， 其中AD约983万人，MCI约3 877万人。AD的开展分为三个阶段：临 床前 AD （

2、preclinical AD AD 源性 MCI （ MCI due to AD ）和 AD 源 性痴呆（dementia due to AD1由此可知，MCI是干预防控AD的重要 关口，针对MQ阶段的干预可能是延缓AD发生最为有效的策略。MCI通常分为两大亚型：遗忘型MCI（ amnestic MCI r aMCI）和非遗忘 型MCI（ non-amnestic MCI, naMCI aMCI主要表现为明显的记忆功 能损伤；而naMCI主要表现为其他认知功能损伤，如注意力、语言、视 觉空间功能或执行功能损伤。aMCI很可能会进展为AD，但并不完全等 同于AD源性MQ ,naMCI可能会进展为

3、其他类型痴呆，如血管型痴呆、 额题叶痴呆等。根据ATN 淀粉样蛋白（A ） /病理性tau蛋白（T ） /神经变性或神经元损 伤（N ）诊断框架，PET或脑脊液检测提示脑内0淀粉样蛋白（A0 ）阳性, 床医师发现认知损害；（2 ）存在1个或多个认知领域损害的客观证据（神 经心理测试），其中情景记忆损害最为常见；（3）复杂的工具性日常能力 可以有轻微的损害，但保持独立的日常生活能力；（4）尚未到达痴呆的诊 断标准。2011年NIA-AA工作组发布的AD诊断指南中首次提出了 AD 源性MCI的诊断，即在MCI临床诊断标准的基础上增加AD相关标志物 的检测（详见体液检查和影像学检查局部 MCI的诊断

4、遵循以下流程（1） 依据患者的认知功能和日常生活能力（经神经心理学测试证实），根据MCI 诊断标准做出是否罹患MCI的诊断。（2 ）如果是MCI,结合认知评估结 果，根据损害的认知领域对患者进行初步分类；如果尚不满足MQ诊断， 建议随访，6个月后或认知功能出现明显改变时再行认知功能检查。（3 ） 结合MCI的起病和开展情况、认知损害特征、有无神经系统原发病（或应 激事件）或系统性疾病的病史和体征以及必要的辅助检查，做出MCI的病 因学诊断。对于首诊MCI的患者建议需至少随访1年，以进一步明确诊 断。AD源性MCI的诊断与鉴别诊断分病史采集、体格检查、神经心理评估、 体液检查和影像学检查5个局部

5、。一、病史采集在询问患者的同时，还应向其家属或知情者获取必要的信息。采集内容： 起病时间、起病形式、具体表现、进展方式、诊治经过及转归；认知障碍 是否对日常能力和社会功能产生影响；是否伴有NPS.NPS的具体表现， 以及与认知障碍发生的先后顺序；认知障碍可能的诱发因素或事件；伴随 的肢体功能异常或其他系统疾病的病症体征。神经变性病所致的MQ起病隐袭，持续进展，病程中一般没有导致认知障 碍的疾病，常无神经系统局灶体征或选择性累及某一系统。需详细询 问家族史、有无肿瘤病史（排查副肿瘤综合征输血及冶游史（梅毒或 HIV感染），采集既往病史，尤其注意询问是否有导致认知障碍的疾病或 诱发因素，如脑血管病

6、、帕金森病及帕金森叠加综合征、正常压力性脑积 水、脑外伤、脑炎、癫痫、长期腹泻或营养不良（维生素B1或B12等缺 乏甲状腺功能障碍、肝肾功能不全、酗酒、一氧化碳中毒、药物滥用、 血管风险因素（如高血压和糖尿病抑郁、睡眠呼吸障碍等。二、体格检查包括一般体格检查和神经系统检查。神经系统检查包括意识、高级皮质功 能检查（理解力、定向力、远近记忆力、计算力和判断力等）、脑神经、 运动系统（肌容积、肌张力、肌力、不自主运动、共济、步态X感觉系 统（浅感觉、深感觉、复合感觉）、反射（浅反射、深反射、病理反射） 和脑膜刺激征等。不同病因的MQ伴随的神经系统体征不同，体格检查需 要因人制宜。三、神经心理学评估

7、神经心理学评估通过对患者的认知功能、日常和社会活动能力、NPS三部 分的评估，有助于MCI诊断确实立；可以明确患者认知障碍的特征，以进 行进一步的分类和病因学诊断；可以监测认知能力的变化。(-)认知功能评估.总体认知功能筛查：蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA ),涵盖的认知领域较广,包括注意力与集中、执行 功能、记忆、语言、视空间结构能力、抽象思维、计算和定向力，是专门 为筛查MCI而设计的，在识别MCI时有较高的敏感度(80%100% )和 特异度(50%76% X目前MoCA的划界分在不同研究中有所差异。国 内温洪波等在北京地区人

8、群中发现划界分为26分时，MoCA的敏感度为 92.4% ,特异度为83.72%。改良版Addenbrooke认知功能检查量表 (Addenbrooke Cognitive Examination-IH , ACE-HI )由 26 个独立 局部组成5个子工程，每个子工程分别代表1个特定的认知功能：注意力 和定向力(18分)、记忆力(26分、词语流畅性(14分语言(26分) 和视空间能力(16分)；ACE-m总分值为100分。研究结果显示，ACE-ffl 诊断MCI的准确性优于MMSE和MoCA如ACE-ID以85分为划界值， 诊断MCI的敏感度为97.3%、特异度为90.7%.曲线下面积(a

9、rea under curve , AUC )为 0.978o1 .记忆力评估：情景记忆障碍是AD源性MCI诊断和鉴别诊断的重要依 据。对情景记忆的检查主要通过学习和延迟回忆测验，包括各种版本的听 觉词语学习测验等、韦氏记忆量表逻辑记忆分测验等。词语学习测验鉴别 aMCI和正常老年人的敏感度和特异度分别为73%和71%。其中 California 词语学习测验（California Verbal Learning Test）在鉴别由 MCI向痴呆转化的检测效能方面优于其他词语学习测验；汉化版的 Hopkins 词语学习测验（Hopkins Verbal Learning Test）在鉴另（J

10、MCI 与正常人时也具有较好的敏感度（69.1% ）和特异度（70.7% 1延迟自由 线索回忆（Free and Cued Selective Reminding Test）被认为在鉴别 MCI时有更好的敏感度（76% ）和特异度（81% ）,对MCI转化为AD也 有较好的预测价值。需要注意的是，在MCI的诊断过程中，对于高文化程 度的个体，纵向随访比照非常重要；如果受试者评估结果较之前有明显下 降，即使检查结果在正常范围之内，也应视为异常。2 .执行功能评估：执行功能指有效地启动并完成有目的活动的能力，是一 项复杂的认知过程，涉及计划、启动、顺序、运行、反响、决策和判断, 其核心成分包括抽象

11、思维、工作记忆、定势转移和反响抑制等。连线测试B、A识别脑小血管病变所致MCI的敏感度和特异度分别为88% 和76% ;改良后的连线测试在鉴别MCI与正常人时具有良好的敏感度 （78% ）和特异度（90% 数字符号转换测验区分正常老人和血管源性 MCI的敏感度是72.5% ,特异度是90%。国内郭起浩和洪震研究发现， 中学教育程度者，5059、6069、7079岁年龄组连线测试A的划界 分分别为85、90、120分，大学教育程度者那么分别为70、80、85分； 连线测试B的划界分在中学教育程度者中，5059、6069、7079岁 年龄组分别为200、230、290分，大学教育程度者那么分别为2

12、00、210、 240分。Stroop色词测验(Stroops Color Word Test)是经典的检测注 意力和反响抑制的测试，在识别早期轻度AD具有良好的敏感度,MQ患 者常通过延长阅读时间来保证阅读准确性，而轻度AD患者那么常通过牺牲 阅读准确性来换取阅读速度。3 .语言能力评估：语言是利用符号进行交流的能力，包括对符号的理解和 运用，因脑部病变引起的语言能力受损或丧失称为失语。由于病变部 位不同，失语可分为多种类型，表现多样，患者的表达、理解、复述、命 名、阅读和书写能力都可能受损。常用的包括Boston命名测验、词语流 畅性测验、汉语失语成套测验等。其中词语流畅性测验因其简单易行

13、，在 临床实际使用较多，具体操作时可选择语义流畅性(尽可能列举动物等) 或音位流畅性测验，由于语义流畅性更多反映记忆功能，而音位流畅性更 多反映执行功能，因此针对AD源性MCI更推荐语义流畅性测验的使用。 此类评估可以用于区分额题叶变性，因为额题叶变性源性MCI早期会出现 语言障碍，患者的表达命名和理解能力减退。4 .视空间和结构能力评估:视空间结构能力包含两个方面，一是视感知觉, 二是空间结构能力。视感知觉障碍可以导致空间结构能力异常。评价视空 间结构能力的测验包括两大类，一类为图形的临摹或自画，另一类为三维 图案的拼接。常用的视空间能力评估测验包括气球划销测验、钟划销测验、 Benton面

14、孔再认测验、Rey-Osterricth复杂图形测验、画钟测验、积木 测验等。其中画钟测验是一种操作非常简便的神经心理测验,该任务的完 成除需要空间结构技巧外，尚需多种认知功能参与，可检测视空间结构能 力、语言记忆和执行功能等。画钟测验对早期认知功能障碍筛查的敏感度 更高，也是一个可预测MCI转化为痴呆的有用指标。(二)日常和社会能力评估日常生活能力的评估包括基本日常生活能力(basic activities of daily living )和工具性日常生活能力(instrumental activites of daily living ) 评估。前者指独立生活所必须的基本功能，如穿衣、吃

15、饭、如厕等，后者 包括复杂的日常或者社会活动能力，如出访、工作、家务等，需要更多的 认知功能的参与。MQ患者复杂社会功能也存在一定程度的损害，而且患者完成相同日常活 动所消耗的时间明显长于正常老年人。MQ患者对自己日常生活能力的评 价和照料者也可能存在不一致，应当根据本人和知情者的报告综合评价患 者的日常生活能力。常用的评价日常能力应用标准的量表包括阿尔茨海默病协作研究组MCI 日常;舌动量表(Alzheimer Disease Cooperative Study Scale forActivites of Daily Living in MCI z ADCS-MCI-ADL Lawton 工

16、具性日 常活动能力量表(Instrumental Activites of Daily Living Scale of Lawton 社会功能问卷(Functional Activities Questionnaire , FAQ ) 等。ADCS-MCI-ADL对诊断MCI的敏感度和特异度分别达89%和97% , 提示复杂日常能力评估能够帮助识别和诊断MQ患者。日常活动能力评估 还有助于预测MQ的转归。FAQ和工具性日常活动能力量表涉及复杂的 社会能力和日常活动。研究结果说明FAQ分数升高及理财能力下降预示 着MCI向AD转化，尤其当知情者报告患者能力减退，而患者本人否认时 这种预测作用更强

17、。(三)NPS评估MQ患者NPS患病率介于老年人和痴呆者之间，社区和门诊MCI患者存 在一种NPS的比例为36.7%70.3%,最常见的病症是冷淡、抑郁、焦虑 和夜间睡眠行为异常。情绪障碍可以造成认知障碍的假象，也可以加重认知障碍，还可以是MCI 的共患病症。情绪障碍这一认知障碍的早期病症在临床诊断中经常被忽视 或误诊。对于情绪障碍的患者要同时动态评价认知功能，动态观察二者以 及时识别MQ或是单纯的情绪障碍。通常精神行为的评估包括情绪情感、 脱抑制行为、活动过度类行为异常以及精神病样病症的评估。汉密尔顿焦 虑量表(Hamilton Anxiety Scale ) /汉密尔顿抑郁量表(Hamil

18、tonDepression Scale I 神经精神问卷(Neuropsychiatric Inventory ,NPI) 可以作为参考用的评估量表。以上测试可以通过计算机电子评估手段来实现计算机管理的MCI筛查系 统(Computer- Administered Neuropsychological Screen for MCI) 是为初级保健医师设计的MCI筛查系统在中学及以下文化程度受试者群 体中的敏感度和特异度均为100% ；在受教育程度13年以上的群体中敏 感度为100% ,特异度为84.8%。目前国内研究者开发的计算机辅助测试 软件也逐步趋于成熟，具有潜在的应用价值。推荐意见：(1

19、)AD源性MCI神经心理学评估需要包括：认知功能、日常 和社会能力、NPS的全面评估(专家共识工(2 ) AD源性MCI神经认知 功能评估，推荐MoCA和(或)改良版ACE-m作为筛查量表；主要认知 功能领域的评估包括：记忆力、执行功能、语言、视空间和结构能力方面(专家共识 ( 3 )情景记忆障碍是AD源性MCI诊断和鉴别诊断的重要 依据,可以选择California词语学习测验、汉化版Hopkins词语学习测 验、延迟自由线索回忆。执行功能评估建议选择连线测试、数字符号转换 测验；语言能力评估可以选择Boston命名测验、语义流畅性测验、汉语 失语成套测验。视空间和结构能力评估可以选择Rey

20、-Osterricth复杂图形 测验、画钟测试等。计算机认知功能评估可以作为AD源性MCI评估的一 种选择(专家共识1 (4)对高文化程度的个体进行MCI的诊断,建议通 过定期神经心理量表测试、纵向随访匕蹄交以发现其认知能力的下降以及向AD的转化过程(专家共识四、体液检查(-)血液检查1.一般血液指标的检测：认知障碍可能是由代谢、感染、中毒等因素导致， 血液检查可以为病因诊断提供重要参考价值。建议对所有首诊患者进行以 下血液学检测：红细胞沉降率、全血细胞计数、电解质、血钙、血糖、肝 肾功能和甲状腺素水平(血清游离三碘甲腺原氨酸、血清游离甲状腺素、 敏感性促甲状腺激素以及抗甲状腺过氧化物酶抗体、

21、抗甲状腺球蛋白抗体 等甲状腺相关抗体维生素B12、叶酸、梅毒血清学检测、艾滋病相关 检测等。2.AD相关生物学标志物的检测：随着AD新型疾病修饰疗法的开展，无 创性、本钱更低的基于血液学的生物学标志物的检测是热门研究方向。基 于单分子免疫阵列技术(single-molecule array )检测的田淀粉样蛋白 42 ( amyloid p-protein 42 , Ap42 )、0-淀粉样蛋白 40 ( amyloid 0 -protein 40 , AR40 磷酸化 tau 蛋白(phosphorylated tau , P-tau ) 181和神经丝轻链(neurofilament li

22、ght chain , NfL )被证实与脑脊液 及PET结果具有很好的相关性,有可能替代脑脊液和PET检查。目前这 些指标都已被纳入AD研究标准ATN框架中。AB是AD病理过程中的特征性标志物力卜周血浆中Ap42/Ap40比值相较 于Ap42或A04O ,在预测正常人向MCI或者AD转化时更有价值（AUC =0.77 tau蛋白的过度磷酸化是AD的另一典型病理表现。据最近阿尔茨海默病 神经成像计划（ADNI）中大型前瞻性老年人队列的纵向数据估计，血浆 P-taul81分别在脑脊液和PET发现A0异常前6.5年和5.7年到达异常水 平，提示血浆P-taul81可作为AD痴呆前阶段的新型诊断和筛

23、查工具。 血浆P-taul81还是一种可用于监测神经变性和认知功能减退的标志物， 且对于AD具有特异性。NfL是神经轴突损伤的标志。在认知功能减退等 临床病症出现前10年，血浆NfL就已经发生改变。MQ患者的血浆NfL 水平快速增加，与海马萎缩更快、葡萄糖代谢率更低以及整体认知恶化更 快有关。血浆P-tau217是近年基于电化学发光平台开发的新指标。研究结果说明 其可区分AD与其他神经变性疾病,准确率明显高于其他血浆和基于MRI 的影像生物学标志物。P-tau217的升高与认知功能的恶化和脑萎缩相关。 因此，血浆P-tau217水平有望作为早期AD病理学的生物学标志物。上述血液标志物的异常均提

24、示AD病理进展，但目前尚无用于诊断AD源 性MCI的统一临界（cut-off ）值，在临床应用这些指标时要注意对异常 值的定义。无论认知功能正常、轻度损害还是痴呆，都可纳入AD疾病谱系 （Alzheimer continuum 处于MC邛介段的，可确定为AD源性MQ。共识专家讨论认为,对于不能通过病理和生物学标志物确认的MQ患者, 符合神经心理认知损害临床特征（海马型遗忘障碍综合征）和头颅MRI 结构影像特征者，并排除其他类型的MCI（如帕金森病、血管性、路易体 病、自身免疫性脑病等所致的MCI）,那么可临床诊断为很可能的AD源 性 MQ。本共识分为AD源性MQ的流行病学、病因及病理机制、临床

25、表现、诊断 与鉴别诊断、非药物和药物治疗、给医护人员和照护者的建议、预后与转 归、预防8个局部。共识对目前国内AD源性MCI现状做出概述，根据 现有国内外证据做出工作框架和推荐旨在为AD的早期诊断、早期干预、 精准治疗提供专家共识和指导方案。本共识根据改编版的推荐分级评估、制定与评价标准（Grades of Recommendation , Assessment , Development and Evaluation , GRADE ）制定循证医学的证据级别和推荐等级标准。AD源性MCI的流行病学不同地区MQ患病率和发病率差异较大，全球60岁以上老年人MQ患 病率为5.0%36.7%。荟萃分

26、析结果显示我国60岁以上老年人的MCI(二)脑脊液检查.一般检查：对于MQ患者进行腰椎穿刺检查有助于鉴别MCI的病因。 对血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者须进行脑脊液细胞计数、蛋白质、葡 萄糖和蛋白电泳分析检测。对疑似自身免疫性脑炎、副肿瘤综合征的患者 应完善脑脊液自身免疫性脑炎抗体、副肿瘤抗体的检测。1 .AD病理相关生物学标志物的检测：研究结果显示，脑脊液生物学标志 物中A042、P-tau、总tau蛋白(total tau , T-tau )三项核心标志物与 AD源性MCI高度相关。使用免疫分析仪电化学发光检测区分AD患者和认知正常人时A042临界 值为1100 pg/ml ,其敏感度和特

27、异度分别为91%和72%O在MQ患者 中出现这些指标的异常,高度指向该患者为AD源性MCIO研究证实，脑 脊液P-taul81和P-tau217区分AD和其他类型的痴呆均有较高的准确 性与A0-PET均具有很强的相关性。研究结果显示Ap42/Ap40.T-tau/A 042、P-tau/Ap42具有较好的诊断效能，与Ap-PET也具有很强的相关 性；当MQ患者脑脊液中AP42降低和tau蛋白升高同时出现,进展为 AD的可能性极大。脑脊液中的NfL是神经轴突损伤的一种敏感的生物学标志物。NfL是一个 被证明可以直接从脑脊液转移到血浆的标志物。脑脊液NfL可作为预测MCI向AD转化的生物学标志物。

28、（三）基因检测遗传因素在AD中扮演重要角色。目前已确认位于14、1、21号染色体上 的PS1基因、PS2基因、APP基因为AD致病基因；其中PS1基因突变 占75%80% , APP基因突变占15%20% , PS2基因突变缺乏5% ;位 于19号染色体上载脂蛋白E （ apolipoprotein E , ApoE ） e4等位基因作 为易患基因与晚发性散发型AD相关。APoEe4也是AD源性MCI的危险 因素。对MQ人群中不加选择地进行突变基因的筛查，其阳性率低、花费较高。 而对具有明确家族史的病例、早发型病例及特殊临床表型的病例，根据临 床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。靶向捕获

29、二代测序具有高 通量、准确性好、阳性率高等特点，已在临床逐渐应用。候选基因检测阴 性者可以根据情况考虑全基因或全外显子测序。推荐意见：（1 ）血浆 A042/AB4O、P-tau217, P-taul81 和 NfL 可用于 AD源性MCI的早期诊断和疾病进展的评估（Ha级推荐A级证据1（2 ） 脑脊液 A042、Ap42/Ap40. P-taul81x P-tau217s T-tau. NfL 可用于 AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的评估（I级推荐，A级证据工（3） 以下情况推荐脑脊液检测：存在主观认知能力下降的患者（根据客观测试 认知能力未受损）；持续、进展性和无法解释的MCI;病症提

30、示可能存在 AD的患者；MCI发病年龄较早（65岁）者；以行为改变为主要病症（如 偏执妄想、不明原因的澹妄和抑郁症）且诊断考虑为AD的患者（I级推 荐，A级证据 （4）有明确痴呆家族史的MCI患者应进行基因检测以帮 助诊断（I级推荐，A级证据X （5）基因检测适用于有明确家族史，且 有明显的常染色体显性遗传危险的个体（nb级推荐，B级证据1（6） ApoE基因型检测可用于MQ患者危险分层，预测其向AD转化的风险, 并可应用于临床研究中的疗效分析（Da级推荐,B级证据H7）基因诊 断应该在专业的、有资质的检测机构进行，以确保检测的准确性（专家共 识力五、影像学检查MRI结构影像可以显示大脑梗死、

31、脑白质病变、脑肿瘤、脑积水、脑萎缩 等不同病变,有助于MQ病因诊断和监测病情进展。AD源性MCI最常见的脑局部变化是海马和内嗅皮质的萎缩。应用自动 MRI测量分析方法,内嗅皮质厚度、海马体积识别MCI的敏感度和特异 度分别为74%90%和91%94%。AD源性MQ患者的18F-FDG-PET和SPECT主要表现为海马、颗顶叶 和后扣带回的葡萄糖代谢和灌注降低。18F-FDG-PET对早期诊断有用，可以作为AD源性MCI进展的有效影像学标志物。C11标记的匹兹堡B复合物可附着于脑内Ap ,通过PET成像，显示脑内 A0沉淀的水平和部位，可以检测体内纤维状A0斑块，具有很高的敏感度 和特异度。一项

32、评估Ap-PET预测MCI转化为AD的研究的荟萃分析结果 显示，其敏感度为93% 95%CI :71.3%99.9% ），特异度为56%（ 95%CI : 47.2%64.8% 欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局已批准3种 含氟Ap-PET示踪剂（18F-氟苯达彼、18F-氟苯达本和18F-氟苯达莫） 用于临床。使用tau蛋白示踪剂能显示脑内tau蛋白异常沉积情况。新一代的tau-PET 示踪剂为18F标记THK系列啕琳衍生物K 18F-THK-523.18F-THK-5105 和18F-THK-5117 ）,对AD中tau蛋白的选择性结合明显高于Apo 18F-THK5105、18F-T

33、HK5117与tau蛋白的亲和力约是A0的25倍。THK523不能与皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和额题叶变性病等 tau病理中的tau蛋白结合，可作为AD的特异性生物学标志物。THK-5117 是三者中最好的显示剂，可用于轻、中、重度AD的显像。因此，tau-PET 阳性也提示AD相关病理过程，对于MQ患者的病因筛查具有提示意义。18F-FDG-PET成像虽然可以作为神经元损伤的标志物，但特异性低，不 能帮助揭示MCI的病因。通常A0斑块和tau蛋白异常磷酸化形成的NFTs 发生于脑结构和代谢变化之前几年。依据2011年NIA-AA. 2014年IWG2 ,基于以上的标志物检出的组合, 结

34、果判别如下：（1）如果A0生物学标志物阳性,神经元损伤的生物学标 志物也是阳性,那么受试者的MCI很可能是AD源性MCI;（2）如果神 经元损伤的生物学标志物没检测或无法检测但A0生物学标志物为阳性， 或者A0生物学标志物没检测或无法检测，但神经元损伤的生物学标志物 阳性，那么受试者是AD源性MCI可能性处于中等水平；（3 ）如果A0和 神经元损伤的生物学标志物均为阴性那么不太可能是AD源性MQ （ 4 ） 如果AR和神经元损伤的生物学标志物都没检测，或者检测结果不明确， 那么就不能根据生物学标志物做出判断。推荐意见（1 HD源性MCI的诊断标准推荐采用NIA-AA诊断标准:2011 年、20

35、18年）和IWG-2 （2014年），重视AD相关生物学标志物在诊断 AD源性MCI的应用（I级推荐，A级证据X （2）在无法开展病理、体 液或分子影像（PET ）标志物检测时，通过临床神经心理特征和影像资料 等识别，排除其他类型来源的MQ （帕金森病、血管性、路易体病、自身 免疫性脑病等相关的MCI）符合AD源性MCI神经心理认知损害特彳正如 海马型遗忘障碍综合征）和头颅MRI影像特征的MCI患者,可以从临床 工作层面诊断AD源性MCr （专家共识AD源性MCI的非药物治疗和药物治疗一、非药物治疗.生活方式干预：相关临床试验结果显示，饮食(如地中海饮食、控制烟 酒摄入1改善睡眠质量等生活方式

36、干预对MCI患者有益。地中海饮食可 改善整体认知能力。世界卫生组织建议以地中海饮食降低认知功能下降或 痴呆的风险。保证睡眠质量也可降低发生认知障碍的风险。MCI患者可表 现为入睡后易醒、总睡眠时间少、睡眠效率低、入睡潜伏期长、快速眼球 运动睡眠潜伏期延长、第一期非快速眼球运动睡眠N1时间延长。保证睡 眠质量有望成为减缓认知功能下降和预防痴呆的靶点。1 .认知干预及多模式干预：荟萃分析结果提示，每周进行56次持续1 h 的认知训练有助于改善MCI患者整体认知功能。认知训练还能在一定程度 上改善MCI患者的注意力、词汇学习、工作记忆等。多个随机对照试验(RCT )结果显示计算机辅助认知训练有助于改

37、善认知功能。总体来看， 将认知训练结合的多模式干预收益最大。(1)记忆训练：观看老照片并回忆过去的事件有助于帮助患者保持长期 记忆。通过让患者回忆数字和日期、重复 号码等可以改善短期记忆。(2)定向训练：定向训练可以与日常生活结合。选择患者感兴趣或者有 情感依赖的记忆材料来进行训练，并强化事件的时间、地点和人物。(3 ) 语言交流能力训练：让患者尝试训练图片卡上的事物命名和描述，先从简 单的开始，再逐渐提高难度。在此过程中应给予患者积极的鼓励和赞赏。 可以通过记录、听写、基于图片的写作或者写日记来增强写作技巧。阅读 和唱歌也可尝试。(4 )计算训练：简单的算术计算有利于患者计算能力的 改善。计

38、算训练的难度可以根据患者的情况渐进式提高。2 .运动训练：荟萃分析发现，有氧运动可使MCI患者的整体认知功能得到 改善。HUNT研究针对28 916名30-60岁参与者进行25年随访，发现 至少每周1次进行中至高强度的体力活动可降低痴呆的发病风险。定期有 氧运动能显著提升MQ患者的认知功能,延缓脑萎缩速度。RCT证实， 太极可以改善MQ患者的认知功能。3 .其他疗法:重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation z rTMS )以节律性和重复性形式提供系列脉冲，调节神经活 动和皮质兴奋性。荟萃分析结果显示JTMS显著改善患者整体认知功

39、能， 有效改善MQ患者的MoCA评分、情景记忆能力及词语流畅性。经颅直 流电刺激(transcranial direct current stimulation , tDCS )是一种非侵 入、无创性的脑刺激方法，通过阳极和阴极在头皮上施加弱电流来改变皮 质兴奋性，增加或减少神经元电活动。对于MQ患者，连续5周，每周2 次30 min 2 mA的tDCS显著改善记忆、语言流畅性和执行功能。而高 频rTMS在改善整体认知方面比tDCS更有效。此外，音乐也可不同程度 地改善MQ患者认知功能。基于芬兰FINGER研究模式建立的全球FINGERS网络工程 (WW-FINGERS )，纳入了全球各大洲3

40、0多个国家、1 260名受试者, 旨在评估一种多模式干预预防普通人群中高危老年人认知功能减退的效 果。结果显示，饮食、运动、认知训练和血管风险监测等多种干预2年后， 干预组较对照组综合神经心理学测试评分高25%，认知功能如执行能力高 83%、处理速度高150%。对于接受认知训练的老年MCI患者，联合tDCS 治疗也能进一步改善患者工作记忆和注意力。推荐意见：（1）推荐对AD源性MCI患者进行非药物干预,包括认知训 练、中等强度的体育锻炼和合理饮食（如地中海饮食）（na级推荐，B级 证据1 （ 2 ） rTMS治疗有助于改善患者整体认知功能、情景记忆和语言功 能（nb级推荐,B级证据工（3 ）计

41、算机辅助认知训练可以作为AD源性 MCI干预的有益补充（I级推荐，A级证据 （4）以饮食、运动、认知 训练等多种手段组成的多模式干预，可改善或维持人群中AD高危老年人 的认知功能，有助于延缓MCI向AD转化（Ua级推荐，A级证据二、药物治疗目前，尚无用于AD源性MQ治疗的药物获批。临床尝试使用AD治疗药 物及以A0抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑制剂等方法干预AD源性MCIe针对胆碱酯酶抑制剂的研究结果说明，多奈哌齐治疗6个月显著改善AD 源性MQ患者的步态并降低跌倒的发生率。对于前驱期AD （包括AD源 性MCI的患者，多奈哌齐10 mg/d治疗1年降低患者海马萎缩率45% , 也降低皮质厚度变

42、化率和基底前脑萎缩的进展。在AD源性MCI的治疗中， 在前2.5年左右具有延缓效果，但其之后的认知障碍进展速度加快。另一 项RCT结果提示多奈哌齐在用药第1年有延缓AD源性MCI向AD进展 的作用，但第3年其效果与抚慰剂无差异。在一项纳入1 018例MQ患者、48个月的临床试验结果显示，利凡斯的 明治疗未能表现出对MCI向AD进展的延缓;利凡斯的明组中17.3%进 展为AD ,抚慰剂组为21.4% ,两组间认知测试评分未见差异。观察加兰他敏的两项临床研究分别纳入990例和1 058例MQ患者，在 24个月的治疗中，第一项研究结果表现出对临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Ra

43、ting scale , CDR )评分下降的改善，但第二项研究结果未 见差异。值得注意的是加兰他敏治疗组病死率略有增力( 1.4%比0.3% 美金刚主要被批准用于中、重度AD治疗，其在MQ患者中应用的研究较 少。一项小样本研究纳入75名受试者，发现接受美金刚治疗的患者的语 义记忆得到改善。另有研究结果显示，美金刚+加兰他敏的治疗对前驱性 AD (包括AD源性MCI)患者的认知改善有一定益处，但因加兰他敏的 平安性问题提前终止。美金刚用于AD源性MCI的治疗效果，仍需在更大 的队列研究证实。此外，研究发现一些植物提取物如银杏叶提取物EGb761对AD源性的MCI治疗很可能有效。荟萃分析结果显示

44、EGb761对改善MQ患者的认知功能、日常生活活动和整体临床评估均具有潜在获益。针对阻断或延缓AD源性MCI病理进展的策略,可以被归纳为MCI的疾 病修饰疗法(disease modifying treatment z DMT工在未观察到胆碱 能神经元受损的情况下，能够在疾病早期阶段起效的药物很有可能用于 AD源性MCI的药物干预。满足DMT定义的干预手段应满足以下两个条 件之一 ：(1)在临床结果中表现出明显的药物-抚慰剂差异，对AD病理 学的一种或多种生物学标志物具有一致的影响；(2)设计延迟药物或停药 临床试验表现出阳性结果，与临床过程长期变化趋势一致。AD的DMT集中于对病理蛋白的清除

45、,主要包括A0和tau蛋白。针对A B的全人源IgGl单抗aducanumab ( BIIB037 ) z可以靶向与A0聚集体 结合，促使小胶质细胞吞噬清除Ap ,其两项m期临床研究共纳入AD源 性MQ患者2 661例，结果显示：EMERGE试验在78周后到达主要终 点，高剂量组临床痴呆评定总和量表(Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes )评分恶化较抚慰剂减缓，患者认知能力、精神行为 和工具性日常能力均得到改善；AP-PET和脑脊液tau蛋白结果证实，高 剂量组生物学标志物水平呈剂量依赖性降低。此外，aducanumab的 PRIME研究纳入了

46、 165例临床诊断为AD源性MCI或轻度AD患者，其 中AD源性MQ患者68例，占比41% ;台疗54周结果显示aducanumab 治疗(3、6、10 mg/kg )患者大脑A0斑块显著减少，认知障碍恶化延缓， 且呈剂量依赖性。整体患病率约为14.7% ,呈女性高于男性、农村高于城市的分布特点；在 患有多种慢性疾病的人群中，MQ患者发病率相对更高。从病因学角度，分析评估MCI是否由AD引起的流行病学研究非常有限， 因判断标准和研究手段不同，分析结果差异较大。2016年动脉粥样硬化 的社区风险研究(ARIC )中10 713名受试者使用美国国立老化研究所与 阿尔茨海默病协会(National

47、Institute of Aging-Alzheimerf s Association , NIA-AA )标准和精神障碍诊断与统计手册 第5版(Diagnostic and statistical manual of mental disorders-5 )标准进行 认知功能和神经病理分析结果显示：MCI的患病率分别为9%和21% ,病 因分析显示有47%的患者MCI为单一病因，其中主要病因为AD的MCI 患者占66%。国内首都医科大学宣武医院纳入10 276名65岁以上人群的多中心研究结 果显示，乡村受试者的MQ患病率达23.4%，高于城市受试者的16.8%。MQ的病因分为前驱期AD所致M

48、CI、脑血管病所致MCK mild cognitive impairment due to cerebral vascular disease , MCI-CVD 血管危险 因素所致 MC mild cognitive impairment due to vascular risk factors , MCI-VRF )和其他原因所致MQ , 4种类型占比分别为29.5%、18.3%、 23.7%和28.5% ,即血管危险因素相关MCI ( MCI-CVD+MCI-VRF )占 比相对最高而参照NIA-AA标准诊断的前驱期AD所致MCI位列第二。 此结果与ARIC队列研究病因学分析的结果有差异

49、，可能与中国老年人中 另一个靶向可溶性AB原纤维的人源化IgGl抗体lecanemab( BAN2401 ), 2b期临床试验结果表现出良好的平安性和耐受性,针对AD源性MCI人 群的18个月分析结果显示，高剂量组患者脑内A0显著减少，认知功能下 降得到改善。其他针对A0的抗体如gantenerumab等m期研究也在进行 中。针对tau蛋白的在研新药分为小分子抑制剂、tau蛋白单克隆抗体、疫苗 等。LMTM ( TRX0237 )是一种小分子tau蛋白聚集抑制剂，可防止tau 蛋白聚集。该研究针对全因痴呆和AD的两项临床研究结果均为阳性。其 他进入n期临床阶段的tau蛋白药物,包括单克隆抗体semorinemab. zagotenemab ( LY33035601tau蛋白疫苗AADvacl在II期临床研究 中有效减少了轻度AD患者的P-tau产生。AD源性MCI的治疗还有很多靶点具有开发